INTRODUÇÃO: A principal causa de mortalidade em pacientes com fibrose cística é o declínio da função pulmonar, relacionada à infecção respiratória de repetição. A rinossinusite crônica pode contribuir na deterioração da função pulmonar, porque o nariz e seios paranasais podem representar um reservatório de potenciais patógenos que causam as infecções pulmonares recorrentes ou crônicas. Métodos como o sequenciamento de nova geração, na identificação do microbioma, mostraram a natureza polimicrobiana das infecções respiratórias em fibrose cística, com a caracterização de agentes infecciosos não detectados nos métodos convencionais de cultura. Ainda muito pouco se sabe a respeito da composição e diversidade do microbioma desses pacientes. OBJETIVO: Descrever a composição do microbioma bacteriano do meato médio e do escarro de pacientes adultos com fibrose cística. Comparar riqueza, diversidade e dominância do microbioma dos pacientes com doença pulmonar discreta ou moderada com pacientes com doença pulmonar grave. PACIENTES E MÉTODOS: Foi avaliado o microbioma do meato médio e escarro de 31 adultos com fibrose cística, utilizado a análise do gene 16S rRNA por meio do sequenciamento de nova geração. RESULTADOS: Staphylococcus, Streptococcus e Corynebacterium foram os gêneros mais abundantes no meato médio e Pseudomonas, Haemophilus e Prevotella, no escarro. Nos pacientes com doença grave, observamos um aumento na prevalência de Pseudomonas nos dois sítios estudados isoladamente. Na análise pareada de escarro e meato médio, obtivemos concordância na composição do microbioma apenas em pacientes com doença discreta a moderada, o mesmo não foi observado no grupo com doença grave. CONCLUSÃO: O avanço nos conhecimentos da composição e diversidade do microbioma nas vias aéreas dos pacientes com fibrose cística é fundamental para o entendimento da fisiopatologia da doença, além de seu papel na criação novas perspectivas e possibilidades de tratamentos. Esse é o primeiro trabalho brasileiro a estudar o microbioma de vias aéreas em pacientes com fibrose cística. Nossos achados estão em concordância com a literatura internacional, ao apontar a Pseudomonas como importante elemento na fisiopatologia da doença, presente tanto no escarro como no meato médio dos pacientes com doença pulmonar grave / INTRODUCTION: The main cause of mortality in patients with cystic fibrosis is the decline in lung function, related to recurrent respiratory infection. Chronic rhinosinusitis leads to significant morbidity and contributes to the pathophysiology of lung disease. In cystic fibrosis, the nose and paranasal sinuses may represent a reservoir of potential respiratory pathogens and contribute to recurrent or chronic lung infections. Culture independent molecular detection methods of microbiome have shown the polymicrobial nature of respiratory infections in cystic fibrosis, with the characterization of undetectable pathogenic agents in conventional culture methods. Composition and diversity of the airway microbiome is still poor explored. METHODS: This study evaluated the airway microbiome of 31 adult cystic fibrosis patients, with the analysis of the 16S rRNA by the next generation sequencing. RESULTS: Staphylococcus, Streptococcus e Corynebacterium were the most abundant genera in middle meatus and Pseudomonas, Haemophilus e Prevotella, in sputum. In patients with advanced disease, we noticed an increase in Pseudomonas prevalence in both sample types studied separately. In paired analysis, sputum and middle meatus have shown a similarity in microbiome composition in patients with mild or moderate disease. This was not observed in patients with advanced disease. CONCLUSION: Advances in the knowledge of the composition and diversity of the airway microbiome of cystic fibrosis patients are essential for understanding the pathophysiology of the disease. It has an important role in creating new perspectives and possibilities of treatments. There is a lack in the literature of studies with evaluation of the airway microbiome of these patients in Brazil. This is the first Brazilian study to evaluate the airway microbiome of cystic fibrosis patients. Our finds agreed with international literature, when point at Pseudomonas role in disease pathophysiology, present in sputum and middle meatus of patients with advanced disease

Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-06-11T17:19:47Z No. of bitstreams: 1 Simone Martins da Silva.pdf: 1093772 bytes, checksum: 0ff76b256c4a65875139d2c9c4139af1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-11T17:19:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Simone Martins da Silva.pdf: 1093772 bytes, checksum: 0ff76b256c4a65875139d2c9c4139af1 (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / INEP - Instituto Nacional de Estudos e Pesquisas Educacionais Anísio Teixeira / Este estudo teve por objetivo problematizar a avaliação em larga escala na Rede de Colégios Maristas RS (RCMRS). Instituição católica confessional, alicerçada em princípios humanistas e relacionada à Província Marista do Rio Grande do Sul (PMRS), uma das associadas da União Marista do Brasil (UMBRASIL), pertencente ao Instituto Marista. Rede de Ensino privada com referência no cenário educacional gaúcho, traçou metas no Planejamento Estratégico (PE) 2012-2022 estabelecidas a partir dos apelos do 21º Capítulo Geral do Instituto Marista com vistas ao objetivo de sustentabilidade social e financeira. Como um dos meios para alcançar esse objetivo, implementam-se Documentos Norteadores como o Projeto Educativo Marista (PEM) e as Matrizes Curriculares do Brasil Marista se utilizando de instrumentos de avaliação em larga escala para avaliar a aprendizagem e a gestão da Rede e das Unidades. Este estudo se fundamenta em metodologia de Pesquisa quanti-qualitativa, no campo da Educação. Os dados do estudo empírico foram levantados por meio de documentos da PMRS, dados de relatórios e boletins das avaliações em larga escala Exame Nacional do Ensino Médio (Enem), Sistema Marista de Avaliação (SIMA) 2010 a 2014 e questionários aplicados aos gestores da RCMRS. A partir da análise de dados, demonstramos que a Rede de Colégios, mesmo servindo-se de estratégias de avaliação da aprendizagem e de gestão que apresentem também perspectiva de lógica mercantilista educacional, vem conseguindo trabalhar os resultados das avaliações em larga escala na dimensão diagnóstica, por meio de Planos de Ação Locais com vistas à melhoria da qualidade educacional das Unidades e, em consequência, da Rede. Na lógica das matrizes de referência das avaliações em larga escala, os resultados que estão sendo obtidos pela maioria dos Colégios da Rede Marista RS ainda não expressam melhoria na qualidade da educação que está sendo promovida e que está no horizonte estratégico da instituição. Por outro lado, constata-se que a Instituição vem crescendo nos últimos anos em número de estudantes, principalmente nos níveis iniciais, e que indicadores da identidade da Instituição também estão agregados na construção cultural das famílias, como indicadores de qualidade da educação. As lógicas humanista e neoliberal presentes no atual cenário das instituições católicas confessionais privadas, em especial da Instituição Marista, apontam que há uma problematização, no mínimo, inadiável de ser promovida. / This study had the aim to discuss about the evaluation in large-scale of Rede de Colégios Maristas - RS (RCMRS), a Catholic Confessional Institution that is grounded in human principles and that is related to the Província Marista do Rio Grande do Sul (PMRS), associated to the União Marista do Brasil (UMBRASIL), belonging to the Instituto Marista. This private school system with great reference in Rio Grande do Sul State (RS) educational scenery, traced goals in the Strategic Planning (PE) 2012-2022 established from the appeals of the 21st General Chapter of the Instituto Marista with views to the aim of social and financial sustainability. As a form to reach this goal, Guiding Documents as the Projeto Educativo Marista (PEM) and the Matrizes Curriculares do Brasil Marista are implemented by using the evaluation instrument in large-scale to evaluate the learning and the management of the network and its units.The study is based on the methodology of a quantitative and qualitative research. The data of the empiric study were collected through documents from PMRS, data of reports and bulletins of large-scale assessments like National High School Exam (Exame Nacional do Ensino Médio - Enem) and Marist Evaluation System (Sistema Marista de Avaliação - SIMA) 2010 to 2014 and questionnaires answered by managers of RCMRS. From the data analysis we demonstrate that this school system, even taking advantages from evaluations strategies of learning and management that also presents a logical and mercantilist educational perspective, has been able to work the results of the evaluations in a large-scale of diagnostic dimension, by the action local plans with the aim to improve the educational quality of the units and by this, to improve the network educational quality. In the line of the reference arrays of the assessments in large-scale, the results that are been obtained by the majority of the Rede de Colégios Marista in RS haven’t show the improvement on educational quality that has been promoted and that is the strategic horizon of the institution yet. In the other side, we note that the institution has been growing in recent years in the number of students, especially in the early levels and that the quality indicators of the institution also are aggregated in the family’s cultural construction, as indicators of quality education. The Humanist and Neoliberal logics present in the current scenario of private confessional catholic institutions, especially in Instituição Marista, show that, at least, there is an urgent problematic to be promoted.

INTRODUÇÃO: As osteocondrodisplasias constituem um grupo heterogêneo de doenças que comprometem a formação, crescimento e desenvolvimento do sistema esquelético. O diagnóstico definitivo, principalmente nas formas com acometimento de coluna, epífise e/ou metáfise, é desafiador, devido à heterogeneidade genética, raridade de algumas formas específicas e da sobreposição de fenótipos clínico-radiológicos. OBJETIVOS: avaliar as características clínico-radiológicas e as bases moleculares de um grupo de pacientes com osteocondrodisplasias com envolvimento do esqueleto axial associado a anomalias epifisárias e/ou metafisárias. MÉTODOS: Foram avaliados clínica-radiologicamente 65 pacientes de 58 famílias (com mediana de idade de 9 anos e 2 meses) com osteocondrodisplasias de acometimento espôndilo-epi-metafisários pertencentes a 15 diferentes grupos da Nosologia de anomalias ósseas genéticas. Os pacientes foram classificados em cinco categorias (I,IIA,IIB,III,IV), levando-se em consideração a certeza do diagnóstico de uma determinada displasia esquelética pelos aspectos clínico-radiológicos (I,IIA,IIB,IV), o conhecimento (I,IIA,IIB) ou não (III,IV) da base molecular e o tamanho/número de éxons a serem analisados. De acordo com esta classificação, um fluxograma foi estabelecido para a decisão de qual técnica de sequenciamento seria empregada: Sanger (I) ou sequenciamento de nova geração, sob a forma de um painel de genes customizado (IIA,III) ou do exoma (IIB,III,IV). RESULTADOS: dentre os 64 pacientes analisados por um teste molecular, variantes consideradas causativas do fenótipo foram encontradas em 61 (95%). De acordo com as categorias estabelecidas, a positividade do teste genético inicial e o número de indivíduos analisados foram: categoria I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), IV (6/6). Em sete casos (três na categoria I, dois na categoria IIA e dois na categoria III), nos quais a estratégia molecular inicial não obteve sucesso, testes moleculares adicionais foram realizados como complementação, possibilitando a identificação da base molecular das osteocondrodisplasias em questão. Em um paciente na categoria I e nos dois indivíduos da categoria IIA, nos quais não foi possível identificar uma variante patogênica, nenhum teste genético adicional foi realizado. Dentre os casos com resultados positivos, em um paciente na categoria IIB, o resultado final mudou a hipótese diagnóstica inicial; dois pacientes classificados como IIA e III, o quadro clínico presente era leve, contrastando com o quadro típico descrito nas osteocondrodisplasias causadas por mutações nos genes INPPL1 e HSPG2. No grupo de osteocondrodisplasias sem etiologia conhecida (categoria IV), foram identificadas variantes em três novos genes (PCYT1A, FN1 e LONP1). Uma re-análise nos casos negativos permitiu a identificação de mais um paciente com mutação em FN1. Mutações novas em genes previamente conhecidos foram encontradas nos genes COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR e CANT1. CONCLUSÕES: o presente estudo mostrou que uma caracterização clínico-radiológica bem elaborada permite uma maior concordância com os testes moleculares. Em algumas situações, a sobreposição fenotípica impediu que o diagnóstico definitivo fosse estabelecido apenas por critérios clínico-radiológicos, exigindo o emprego de testes moleculares adicionais para o correto diagnóstico e, consequentemente, um aconselhamento genético mais preciso. Os achados clínico-radiológicos e moleculares contribuíram para ampliar o espectro fenotípico de algumas osteocondrodisplasias, particularmente aquelas decorrentes de variantes nos genes HSPG2 e INPPL1, além de desvendar as bases genéticas de três osteocondrodisplasias / INTRODUCTION: Osteochondrodysplasias comprise a heterogeneous group of bone disorders affecting formation, growth, and development of the skeleton. An accurate diagnosis could be challenging due to the genetic heterogeneity, rarity of specific types, and overlapping of clinical and radiographic phenotypes. OBJECTIVES: to evaluate the clincal and radiographic characteristics, as well as the molecular basis of a group of patients with spondylo-epi and/or metaphyseal osteochondrodyplasias. METHODS: Sixty-five patients from 58 families (with a median age of 9 years 2 months) with spondylo-epi-metaphyseal osteocondrodysplasias, from 15 different groups from the Nosology of Genetic Bone Disorders, were enrolled. Patients were classified into five categories (I,IIA,IIB,III,IV), considering the diagnostic certainty of a specific osteochondrodysplasia, based on clinical and radiographic findings (I,IIA,IIB,IV), the previous knowledge (I,IIA,IIB), or not (III,IV) of the molecular basis, as well as, the size/number of exons to be tested. According to this classification, a flowchart was established to aid on the molecular testing strategy: Sanger sequencing (I), or next generation sequencing, at the form of a custom targeted gene panel (IIA,III), or exome sequencing (IIB,III,IV). RESULTS: Phenotype causing variants were found in 61 out of 64 patients (95%). Based on the category system described above, the initial molecular testing positivity was: category I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), and IV (6/6). In seven cases (three in category I, two in category IIA, and two in category III), additional genetic tests applied were able to find the causative mutation, when the initial testing strategy was not successful. For one patient in category I and two in category IIA, in whose no pathogenic mutation was found, no further molecular studies were performed. Among the positive cases, one patient in category IIB had his former clinical diagnosis changed through the molecular testing; two patients form categories IIA and III showed a milder phenotype, in contrast to the expected clinical findings in INPPL1 and HSPG2 osteochondrodysplasias. The molecular basis of three different osteochondrodysplasias (category IV) was unraveled by this study (genes PCYT1A, FN1 e LONP1). A re-analysis of the negative cases allowed the identification of another patient harboring mutation in FN1. Novel variants were found in previously known genes: COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR, and CANT1. CONCLUSIONS: The present study showed that a well-elaborated clinical-radiological characterization allows greater correspondence with the molecular testing. In some cases, phenotypic overlap prevented the definitive diagnosis from being established only by clinical-radiological criteria, requiring the use of additional molecular tests for the correct diagnosis, and consequently, a more accurate genetic counseling. The clinical-radiographic, as well as the molecular findings, contributed to expand the clinical phenotype in certain groups, especially the variants found in patients with HSPG2 and INPPL1 osteochondrodysplasias, besides unraveling the molecular basis of three osteochondrodysplasias

INTRODUÇÃO: As osteocondrodisplasias constituem um grupo heterogêneo de doenças que comprometem a formação, crescimento e desenvolvimento do sistema esquelético. O diagnóstico definitivo, principalmente nas formas com acometimento de coluna, epífise e/ou metáfise, é desafiador, devido à heterogeneidade genética, raridade de algumas formas específicas e da sobreposição de fenótipos clínico-radiológicos. OBJETIVOS: avaliar as características clínico-radiológicas e as bases moleculares de um grupo de pacientes com osteocondrodisplasias com envolvimento do esqueleto axial associado a anomalias epifisárias e/ou metafisárias. MÉTODOS: Foram avaliados clínica-radiologicamente 65 pacientes de 58 famílias (com mediana de idade de 9 anos e 2 meses) com osteocondrodisplasias de acometimento espôndilo-epi-metafisários pertencentes a 15 diferentes grupos da Nosologia de anomalias ósseas genéticas. Os pacientes foram classificados em cinco categorias (I,IIA,IIB,III,IV), levando-se em consideração a certeza do diagnóstico de uma determinada displasia esquelética pelos aspectos clínico-radiológicos (I,IIA,IIB,IV), o conhecimento (I,IIA,IIB) ou não (III,IV) da base molecular e o tamanho/número de éxons a serem analisados. De acordo com esta classificação, um fluxograma foi estabelecido para a decisão de qual técnica de sequenciamento seria empregada: Sanger (I) ou sequenciamento de nova geração, sob a forma de um painel de genes customizado (IIA,III) ou do exoma (IIB,III,IV). RESULTADOS: dentre os 64 pacientes analisados por um teste molecular, variantes consideradas causativas do fenótipo foram encontradas em 61 (95%). De acordo com as categorias estabelecidas, a positividade do teste genético inicial e o número de indivíduos analisados foram: categoria I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), IV (6/6). Em sete casos (três na categoria I, dois na categoria IIA e dois na categoria III), nos quais a estratégia molecular inicial não obteve sucesso, testes moleculares adicionais foram realizados como complementação, possibilitando a identificação da base molecular das osteocondrodisplasias em questão. Em um paciente na categoria I e nos dois indivíduos da categoria IIA, nos quais não foi possível identificar uma variante patogênica, nenhum teste genético adicional foi realizado. Dentre os casos com resultados positivos, em um paciente na categoria IIB, o resultado final mudou a hipótese diagnóstica inicial; dois pacientes classificados como IIA e III, o quadro clínico presente era leve, contrastando com o quadro típico descrito nas osteocondrodisplasias causadas por mutações nos genes INPPL1 e HSPG2. No grupo de osteocondrodisplasias sem etiologia conhecida (categoria IV), foram identificadas variantes em três novos genes (PCYT1A, FN1 e LONP1). Uma re-análise nos casos negativos permitiu a identificação de mais um paciente com mutação em FN1. Mutações novas em genes previamente conhecidos foram encontradas nos genes COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR e CANT1. CONCLUSÕES: o presente estudo mostrou que uma caracterização clínico-radiológica bem elaborada permite uma maior concordância com os testes moleculares. Em algumas situações, a sobreposição fenotípica impediu que o diagnóstico definitivo fosse estabelecido apenas por critérios clínico-radiológicos, exigindo o emprego de testes moleculares adicionais para o correto diagnóstico e, consequentemente, um aconselhamento genético mais preciso. Os achados clínico-radiológicos e moleculares contribuíram para ampliar o espectro fenotípico de algumas osteocondrodisplasias, particularmente aquelas decorrentes de variantes nos genes HSPG2 e INPPL1, além de desvendar as bases genéticas de três osteocondrodisplasias / INTRODUCTION: Osteochondrodysplasias comprise a heterogeneous group of bone disorders affecting formation, growth, and development of the skeleton. An accurate diagnosis could be challenging due to the genetic heterogeneity, rarity of specific types, and overlapping of clinical and radiographic phenotypes. OBJECTIVES: to evaluate the clincal and radiographic characteristics, as well as the molecular basis of a group of patients with spondylo-epi and/or metaphyseal osteochondrodyplasias. METHODS: Sixty-five patients from 58 families (with a median age of 9 years 2 months) with spondylo-epi-metaphyseal osteocondrodysplasias, from 15 different groups from the Nosology of Genetic Bone Disorders, were enrolled. Patients were classified into five categories (I,IIA,IIB,III,IV), considering the diagnostic certainty of a specific osteochondrodysplasia, based on clinical and radiographic findings (I,IIA,IIB,IV), the previous knowledge (I,IIA,IIB), or not (III,IV) of the molecular basis, as well as, the size/number of exons to be tested. According to this classification, a flowchart was established to aid on the molecular testing strategy: Sanger sequencing (I), or next generation sequencing, at the form of a custom targeted gene panel (IIA,III), or exome sequencing (IIB,III,IV). RESULTS: Phenotype causing variants were found in 61 out of 64 patients (95%). Based on the category system described above, the initial molecular testing positivity was: category I (13/17), IIA (32/36), IIB (2/2), III (1/3), and IV (6/6). In seven cases (three in category I, two in category IIA, and two in category III), additional genetic tests applied were able to find the causative mutation, when the initial testing strategy was not successful. For one patient in category I and two in category IIA, in whose no pathogenic mutation was found, no further molecular studies were performed. Among the positive cases, one patient in category IIB had his former clinical diagnosis changed through the molecular testing; two patients form categories IIA and III showed a milder phenotype, in contrast to the expected clinical findings in INPPL1 and HSPG2 osteochondrodysplasias. The molecular basis of three different osteochondrodysplasias (category IV) was unraveled by this study (genes PCYT1A, FN1 e LONP1). A re-analysis of the negative cases allowed the identification of another patient harboring mutation in FN1. Novel variants were found in previously known genes: COL2A1, COL11A1, CHST3, SLC26A2, HSPG2, ACAN, TRPV4, COMP, SMARCAL1, INPPL1, NPR2, LIFR, and CANT1. CONCLUSIONS: The present study showed that a well-elaborated clinical-radiological characterization allows greater correspondence with the molecular testing. In some cases, phenotypic overlap prevented the definitive diagnosis from being established only by clinical-radiological criteria, requiring the use of additional molecular tests for the correct diagnosis, and consequently, a more accurate genetic counseling. The clinical-radiographic, as well as the molecular findings, contributed to expand the clinical phenotype in certain groups, especially the variants found in patients with HSPG2 and INPPL1 osteochondrodysplasias, besides unraveling the molecular basis of three osteochondrodysplasias

Introdução: A Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (NEM-2) é uma síndrome tumoral de herança autossômica dominante, na qual os tumores associados são carcinoma medular de tireoide (CMT), feocromocitoma (FEO) e hiperparatireoidismo primário (HPT). Esta síndrome ocorre devido a mutações ativadoras no proto-oncogene RET que alteram a via do receptor tirosina quinase RET. Essas mutações levam à ativação constitutiva de vias de sinalização desregulando o ciclo celular. Segundo os Consensos Internacionais de 2001 e 2009 sobre CMT/NEM-2, portadores de mutações no gene RET, inclusive indivíduos assintomáticos, devem ser submetidos a tireoidectomia total (TT) preventiva, aumentando a chance de cura da doença. Não é recomendado rastreamento clínico em portadores que apresentem somente polimorfismos isolados (variante não patogênica). No entanto, existem indivíduos que carregam variantes genéticas de significado clínico desconhecido (VUS), gerando dúvida quanto à conduta clínica. Atualmente, não se tem conhecimento se essas variantes podem ou não estar envolvidas no aumento do risco ao desenvolvimento de CMT. Dessa forma, o presente projeto analisou diversos aspectos como frequência alélica, estudo in silico, dados na literatura e nos bancos genéticos com o intuito de abranger o entendimento dessas variantes e auxiliar na indicação de conduta clínica adequada aos portadores de RET VUS. Objetivo: Expandir o conhecimento do potencial patogênico das VUS do gene RET, focando na classificação controversa da variante p.Y791F. Métodos: Foi realizado o rastreamento dos exons hotspots do gene RET em indivíduos adultos/idosos-controle e em pacientes com CMT através da técnica de Sequenciamento de Nova Geração (NGS) e Sequenciamento de Sanger. Foi também analisada a predição computacional da patogenicidade dessas variantes em seis diferentes programas preditivos. Foi feito o levantamento de dados em diversos bancos genéticos. Resultados: As variantes p.Y791N, p.Y791F e p.E511K foram encontradas no rastreamento genético das amostras-controle sequenciadas. Além dessas variantes, foram identificadas e estudadas famílias de pacientes com CMT portadoras das variantes p.V648I e p.K666N. A variante p.Y791F foi identificada em um novo caso somente com FEO. A análise in silico demonstrou que 4/6 programas foram mais informativos, e que 25/48 VUS demonstram alterar a estrutura físico-química da proteína RET. A frequência alélica encontrada nos bancos de dados de indivíduos-controle e indivíduos com tumores foram bastante baixas. Apenas 15/48 VUS possuem dados sobre estudos in vitro. Conclusão: Nossos dados sugerem que a variante RET p.Y791F, quando isolada e sem coocorrência com mutações conhecidas RET, se comporta como um polimorfismo benigno raro, sem associação do aumento do risco ao CMT. Já a associação de p.Y791F com mutações conhecidas RET, como a C634Y, pode levar ao desenvolvimento de fenótipos atípicos, como maior risco ao feocromocitoma. A variante p.V648I é provavelmente um polimorfismo benigno raro, evidenciado pelo seguimento clínico de aproximadamente 15 anos de uma família portadora dessa variante, sem evidências de CMT, FEO ou HPT. Há necessidade de mais dados para classificar apropriadamente as demais VUS; no entanto, devido a possibilidade das variantes p.E511K, K666N e Y791N poderem ser patogênicas, portadores devem ser monitorados clinicamente / Introduction: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) is a tumor syndrome with autosomal dominant inheritance, in which tumors are associated with medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma (FEO) and primary hyperparathyroidism (HPT). This syndrome occurs due to activating mutations in the RET proto-oncogene, which lead to constitutive activation of tyrosine kinase signaling pathways that deregulate the cell cycle. According to the International Consensus on MTC/MEN-2 of 2001 and 2009 one should recommend that RET mutation carriers, including asymptomatic individuals, should undergo prophylactic total thyroidectomy (TT), increasing the chance of cure of the disease. It is not recommended clinical screening in patients that show only isolated polymorphisms (non-pathogenic variant). However, there are individuals who carry genetic variants of unknown clinical significance (VUS), generating doubt about the best clinical management. Currently, there is no consistent knowledge whether these variants may or may not be involved with the increased risk to MTC. The present project has approached the several aspects of these VUS, such as the allele frequency, in silico pathogenic prediction, published data and public databases, in order to increase our knowledge about VUS, in an attempt to contribute by offering appropriate clinical management to VUS carriers. Objective: To expand the knowledge of the pathogenic potential of some of the VUS of the RET gene, focusing especially on the controversial genetic variant p.Y791F. Methods: We performed the mutation screening of hotspots exons of the RET gene of DNA samples of 2061 adult/elderly healthy individuals and of patients with CMT by Sanger sequencing and Next Generation Sequencing (NGS) techniques. Pathogenic predictions of the studied variants were generated using six genetic softwares. Allelic frequency of RET VUS was assessed in different public databanks. Results: Genetic screening of control samples identified the presence of p.Y791N, p.Y791F and p.E511K germline variants. Patients with MTC carrying p.V648I and p.K666N germline variants were localized and family members were screened and clinically investigated. In addition, a new case with pheochromocytoma was found to carry the p.Y791F germline variant. The in silico analyses showed that 4 out of 6 packages were more informative, suggesting physico-chemical structure alteration caused by 25 out of 48 RET VUS. Very low allele frequencies were found in the public databases including healthy individuals and tumor samples. In vitro studies have been performed only for 15 out of 48 RET VUS. Conclusion: Our data strongly suggest that the p.Y791F variant, when occurring in an isolated form, is a benign polymorphism not associated with increased risk of MTC. Conversely, its co-occurrence with bona fide RET mutations as C634Y may lead to modulation of the phenotype, as increasing the frequencies of large and bilateral pheochromocytomas in MEN2A families. Family members carrying the p.V648I variant isolate have been followed clinically for approximately 15 years. As no indication of MCT, pheochromocytoma or hyperparathyroidism development has been documented, we conclude that this variant is a rare RET benign polymorphism. More information is needed to a better characterization of other VUS as E511K, K666N and Y791N. Thus, carriers with these variants should be necessarily examined through a periodic clinical follow up

Les grands effondrements de flanc sont des phénomènes récurrents dans l'évolution géologique des îles océaniques. Parfois catastrophiques. les épisodes de déstabilisation sont capables de générer d'importants tsunamis, et représentent donc des événements dangereux. Le îles des Açores à l’est de la Dorsale Médio-Atlantique sont situées sur la frontière de plaques diffuse entre l’Eurasie (Eu) et la Nubie (Nu), et donc sous l'influence d’un contrôle structural et d’une activité sismique importante (événements historiques de magnitude jusqu'à environ 7). Avant le projet MEGAHazards (PTDC/CTE-GIX /108149/2008, financé par FCT, Portugal), les effondrements de flanc à grande échelle étaient considérés inexistants aux Açores, principalement à cause de la petite dimension des édifices volcaniques. Ici, nous concluons sans équivoque que de tels événements se sont bien produits dans les Açores. La thèse de doctorat porte sur l'évolution de la ride volcanique escarpée de Pico-Faial, qui se trouve sur une faille normale majeur associée à la limite diffuse Nu/Eu, et particulièrement sur les grands effondrements de flanc qui ont affecté l'île de Pico. A partir de modèles numériques de terrain à haute-résolution, de nouvelles données structurales, stratigraphiques, et de datations K-Ar, nous avons: (1) calibré la stratigraphie volcanique de Pico; (2) reconstruit les phases majeures de croissance et de destruction des îles de Pico durant les derniers 200 kyr; (3) reconstruit l'évolution du slump actif du SE d'île de Pico, au cours des derniers 125 kyr; (4) fourni de nouvelles interprétations concernant l'escarpement qui coupe le flanc S du stratovolcan de Pico; (5) montré l’existence d’effondrements catastrophiques des flancs N et S de l'île de Pico entre ca. 125 et 70 ka, qui ont généré d'importants débris sous-marins; et (6) proposé que l’accommodation de l' extension associé à la limite des plaques Nu/Eu le long de la ride Pico-Faial, a été consolidée dans les derniers ca. 125 ka. De nombreux facteurs favorisant le développement des instabilités de flanc sur les îles volcaniques ont été proposés dans la littérature, mais leur rôle exact et leur contribution mutuelle restent mal compris. Nous présentons ici une solution analytique pour la théorie du Prisme Critique de Coulomb cohésif, appliquée à des instabilités gravitaires, et des simulations analogiques complémentaires pour tester certaines implications structurales du modèle. Nous étudions l'impact de variables comme: la géométrie et les dimensions du prisme, la cohésion, le coefficient de friction interne et le rapport de surpression de fluide (surpression de fluide divisé par la pression lithostatique).Nous concluons que: (1) l’augmentation de la pente des flancs du volcan et du décollement basal conduit à une diminution du rapport de surpression de fluide nécessaire pour produire la rupture; (2) la diminution de l'effet stabilisateur de la cohésion avec la profondeur du décollement basal favorise l'occurrence de déstabilisation gravitaire profonde à grande échelle pour des décollements plus profonds que 2000-2500 m. Pour des décollements basales plus superficiels, les rapports de surpression de fluide nécessaires pour induire la rupture sont relativement supérieurs. Pour les décollements moins profonds, des flancs très inclinés et des matériaux très résistants, la rupture superficielle parallèle à la surface du flanc est favorisée, par rapport à la rupture profonde; (3) Pour des profondeurs supérieures à 2500 m (cas des grands édifices volcaniques), tandis que l'impact de la cohésion diminue, l'effet de la friction interne le long du décollement basal devient relativement plus importante. L’étude des grands effondrements de flanc dans les îles des Açores, et la modélisation des variables qui contrôlent la stabilité des édifices volcaniques demeurent cependant incomplets, et seront approfondis dans un futur proche. / Large-scale flank collapses are recurrent in the geological evolution of volcanic ocean islands. Such catastrophic episodes of destabilization can be voluminous and generate large tsunamis, which may cause considerable damage and thus represent extremely hazardous events. The Azores islands east of the Mid-Atlantic Ridge are located on the Eurasia(Eu)/Nubia(Nu) plate boundary, and therefore subject to structural control and seismic activity (historical events of magnitude up to ca. 7). However, prior to MEGAHazards Project (PTDC/CTE-GIX/108149/2008, funded by FCT, Portugal), large-scale flank collapses in the Azores were considered to be lacking, mainly due to the small dimension of the volcanic edifices. Here, we conclude unequivocally on the occurrence of such events in the Azores. The present PhD thesis addresses the evolution of the Pico-Faial steep volcanic ridge, which sits on a major normal fault associated with the Eu/Nu diffuse boundary, focusing especially on the large-scale flank failures in Pico Island. Based on high-resolution sub-aerial and submarine Digital Elevation Models, new structural and stratigraphic data, and high-resolution K-Ar dating on separated volcanic groundmass, we: (1) constrain the volcano stratigraphy of Pico; (2) reconstruct the major phases of growth and destruction in Pico and Faial islands in the last 200 kyr; (3) reconstruct the ca. 125 kyr evolution of the currently active large-scale slump in the SE of Pico Island; (4) provide new structural data/interpretations regarding the scarp that sharply cuts the S flank of Pico Stratovolcano; (5) report on the occurrence of large-scale failures in the N and S flanks of the Pico Island between ca. 125 and 70 ka, which generated large submarine debris deposits; and (6) propose that the role of the Pico-Faial ridge as a structure accommodating part of the extension on the diffuse Nu/Eu boundary has been consolidated in the last ca. 125 kyr. Many factors favouring the development of such large-scale flank instabilities have been proposed in the literature, but their exact role and mutual contribution remain poorly understood. We here present an analytical solution for the cohesive Coulomb Critical Wedge theory applied to gravitational instabilities, and associated analogue simulations to test some structural implications of the model. We investigate the impact of several variables on the stability of volcanic flanks, including: wedge slope and dimensions, cohesion, internal friction along the basal detachment, and fluid overpressure. We conclude that: (1) the steepening of the volcanic flanks and basal detachment lead to a decrease in the fluid overpressure ratio (fluid overpressure divided by lithostatic pressure) necessary to produce failure. (2) The decrease of the stabilizing effect of cohesion with increasing depth of the basal detachment favours the occurrence of deep-seated large-scale gravitational destabilization in basal detachments deeper than ca. 2000-2500 m (in volcanic edifices necessarily higher than 2500 m). For shallower basal detachments, the overpressure ratios required to induce failure are comparatively larger. For shallower basal detachments, steeper flanks and stronger edifice materials, shallow failure parallel to the edifice flank surface is favoured, instead of deep-seated deformation. (3) With increasingly deeper basal detachments (possible in larger volcanic edifices), while the impact of cohesion diminishes, the relative importance of basal internal friction for the stability of the edifice increases. The investigation of the occurrence of large-scale mass-wasting in the Azores islands, and the modelling of the variables controlling the stability of the volcanic edifices are only at their first steps and will be further developed in the future.

As doenças que comprometem o crescimento humano apresentam uma forte influência genética. O objetivo geral do projeto atual é desenvolver e aplicar a tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala para compreensão desses distúrbios de crescimento, com foco principal em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG), definida como criança com Escore-Z de comprimento e/ou peso ao nascimento menor ou igual a -2. PIG é uma condição heterogênea, que inclui como causa fatores maternos, placentários e fetal, dentre o qual, destacam-se as alterações genéticas. Crianças nascidas PIG e que não recuperaram seu déficit estatural espontaneamente nos primeiros anos de vida apresentam uma alta probabilidade de serem adultos baixos e costumam evoluir com quadros clínicos complexos, envolvendo retardo de crescimento persistente na vida pós-natal, dismorfismos, anomalias congênitas e distúrbios de desenvolvimento neuropsicomotor. Foi utilizada a tecnologia de sequenciamento Sure Select (Agilent Technologies, CA, USA) para estudar aproximadamente 390 genes escolhidos por pertencerem à via IGFs/IGF1R, principal eixo regulador hormonal do crescimento, genes sabidamente envolvidos em doenças associadas com distúrbio de crescimento, além de genes candidatos identificados em estudos prévios do laboratório, associados à regulação do crescimento, em um grande número de pacientes. Foram sequenciados 80 pacientes, obtendo uma cobertura média de 354 vezes e com mais de 99% da região alvo com cobertura > 10 reads. Nestas amostras foram identificadas 58 variantes, 18 consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas em 19 pacientes, 32 de significado incerto, 7 provavelmente benigna e 1 provavelmente patogênica para condição não associada a distúrbio de crescimento (\"achado acidental\"). Dentre as variantes consideradas patogênicas ou provavelmente patogênicas houve uma grande heterogeneidade entre os genes, sendo identificadas variantes nos genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL e deleção 22q11. Podemos concluir que a técnica de sequenciamento paralelo em larga escala de genes alvo é eficiente em estabelecer o diagnóstico molecular de crianças nascidas PIG. Foi possível identificar a etiologia genética em 23,75% da casuística estudada, em sua maior parte, de pacientes com síndromes reconhecidas clinicamente. Contudo, defeitos no sistema IGFs/IGF1R não foram frequentes nesta condição / Diseases affecting human growth are most likely caused by genetic factors. The main goal of this project is to apply the technology of massive parallel sequencing to comprehend growth disturbs in children born small for gestational age (SGA), known as the children with Z-score of height and/or weight at birth less or equal -2. SGA is a heterogeneous condition, and as its causes we can find maternal, placental and fetal factors, of which, the most important are the genetic alterations. Children born SGA that do not have catch-up growth spontaneously up to the second year of life may remain with short stature when adults and they usually present other clinical features, such as dimorphisms, congenital anomalies and neuropsychomotor developmental delay. We used the Sure Select technology (Agilent Technologies, CA, USA) to study approximately 390 genes chosen by participate of the IGFs/IGF1R system, or genes already associated with growth disorders, or candidate genes found in previous studies of aCGH (Array Comparative Genomic Hybridization) or exome sequencing. We sequenced 80 patients, and had a mean coverage of 354x, with more than 99% of the target region with > 10 reads. We found 58 variants, 18 classified as pathogenic or probably pathogenic in 19 patients, 32 variants of unknown significance and 7 probably benign and 1 probably pathogenic for a condition non associated to short stature (``incidental finding``) Among the probably pathogenic and pathogenic we found a great heterogeneity in genes, with variants identified in 10 different genes PTPN11 (x3), BLM (x3), NPR2 (x2), ANKRD11 (x2), SRCAP (x2), FGFR3 (x2), IGF1R, SHOC2, SHOX, NIPBL and a 22q11 deletion. In conclusion, the technique of targeted gene panel sequencing is a useful tool to establish the molecular diagnose in children SGA. We could identify the molecular cause in 23.75% of the casuistic, mostly patients with clinically recognized syndromes. However, variants at IGFs/IGF1R system are not frequently associated with the studied condition

Estados Nucleares isoméricos são estados que decaem com vidas-médias longas ( T1/2 > 10 ns) e revelam, em geral, uma grande mudança no momento angular no seu decaimento, um pequeno elemento de matriz ou uma baixa energia de transição. Através da medida da vida-média de estados nucleares é possível obter informações sobre a função de onda desse estado, representando um teste rigoroso para modelos nucleares. Neste trabalho foi utilizado um sistema desenvolvido no Laboratório Aberto de Física Nuclear (LAFN) da Universidade de São Paulo chamado SIStema para Medida de Estados Isoméricos (SISMEI), que utiliza coincidência atrasada entre partículas evaporadas numa reação nuclear e raios gama emitidos pelo estado isomérico. O SISMEI consiste de cintiladores plásticos para detecção das partículas, detectores de germânio hiperpuro (HPGe) e iodeto de sódio (NaI(Tl)) para raios gama, associados a uma eletrônica de coincidência, instalado no acelerador Pelletron (8UD) do LAFN. Neste trabalho, realizou-se um experimento para medir o estado isomérico 7(-) (E = 1229,87(4) keV) do 68Ga. A tomada de dados durou cerca de 80 horas com uma taxa de eventos de aproximadamente 80000 contagens por hora. O resultado obtido foi T 1/2 = 60, 8(11) ns, que é compatível com os resultados experimentais de outros trabalhos, porém, mais preciso. A estrutura desse núcleo foi calculada através do Modelo de Camadas em Larga Escala considerando-se duas interações residuais diferentes FPG e JUN45; os resultados foram comparados entre si, juntamente com os valores obtidos em outros trabalhos. Os cálculos realizados com o Modelo de Camadas reproduziram relativamente bem a energia e a ordem dos estados excitados do 68Ga, a interação FPG conseguiu descrever melhor a probabilidade de transição quadrupolar elétrica B(E2) diretamente ligada à vida-média do estado. / Isomeric nuclear states are nuclear states which decay with long lifetimes (T1/2 > 10 ns); their study generally reveals, a large change in angular momentum in its decay, a small matrix element or a small transition energy. By measuring lifetimes of isomeric states it is possible to obtain information about this states wave function, being a robust test for nuclear models. In this work, a system developed at the Laboratório Aberto de Fsica Nuclear (LAFN) of University of São Paulo called System for the Measurement of Isomeric States (SISMEI) was utilized. Delayed coincidence between evaporated particles in a nuclear reaction and the delayed gamma-rays emitted from the isomeric state was used to measure lifetimes. SISMEI is composed of plastic scintillators for particle detection, hiperpure germanium detectors (HPGe) and sodium iodide (NaI(Tl)) for gamma-ray detection, coupled to a coincidence system, located on 30A beam line of the Pelletron (8UD) accelerator - LAFN. In the present work, an experiment to measure the 7 (-) (E = 1229.87(4) keV) isomeric state of 68Ga was performed. The experiment took about 80 hours with an event rate of about 80000 counts per second. The measured value was T 1/2 = 60.8(11) ns, which is compatible, but more accurate, with experimental results of other authors. The nuclear structure of this nucleus was calculated with the Large Scale Shell Model by using two different residual interactions FPG and JUN45; the results were compared with the known values. The structure calculated with LSSM described the energy states and the order of excited states relatively well; the FPG interaction was capable to describe better the quadrupolar electrical transition probability B(E2), which is direct related to predicting the state lifetime.

[pt] Métodos computacionais em engenharia são usados na solução de problemas físicos que não possuem solução analítica ou sua perfeita representação matemática é inviável. Técnicas de métodos numéricos, incluindo o amplamente usado método dos elementos finitos, podem exigir a solução de sistemas lineares com centenas de milhares de equações, demandando altos recursos computacionais (memória e tempo). Nesta tese, nós apresentamos um sistema baseado em plugins para análise numérica em larga escala. O sistema é usado como uma ferramenta original na solução de problemas de otimização topológica usando o método dos elementos finitos com milhões de elementos. Nossa estratégia utiliza uma técnica elemento-por-elemento para implementar um código altamente paralelo para um solver iterativo com baixo consumo de memória. Além disso, a abordagem de plugin proporciona um ambiente completamente flexível e fácil de estender, onde diferentes aplicações, exigindo diferentes tipos de elementos finitos, materiais, solvers lineares e formulações podem ser desenvolvidos e melhorados. O kernel do sistema é mínimo, com apenas um módulo gerenciador de plugin, responsável por carregar os plugins desejados em tempo real usando um arquivo de configuração de entrada. Todas as funcionalidades necessárias para uma determinada aplicação são definidas dentro dos plugins, sem a necessidade de mudar o kernel. Plugins podem disponibilizar ou exigir interfaces adicionais especializadas, onde outros plugins podem ser conectados para compor um sistema mais complexo e completo. Nós apresentamos resultados para uma análise estrutural estática linear elástica e para uma análise estrutural de otimização topológica. As simulações utilizam elementos Q4, hexagonal (Brick8) e prisma hexagonal (Honeycomb), com solvers diretos e iterativos usando computação sequencial, paralela e distribuída. Nós investigamos o desempenho com relação ao uso de memória e escalabilidade da solução para problemas com diferentes tamanhos, de exemplos pequenos a muito grandes em apenas uma máquina e em um cluster. Foi simulado um exemplo de análise estática linear elástica com 500 milhões de elementos em 300 máquinas. / [en] Computational methods in engineering are used to solve physical problems that do not have analytical solution or their perfect mathematical representation is unfeasible. Numerical techniques, including the largely used finite element method, require the solution of linear systems with hundreds of thousands equations, demanding high computational resources (memory and time). In this thesis, we present a plugin-based framework for large-scale numerical analysis. The framework is used as an original tool to solve topology optimization problems using the finite element method with millions of elements. Our strategy uses an element-by-element technique to implement a highly parallel code for an iterative solver with low memory consumption. Besides, the plugin approach provides a fully flexible and easy to extend environment, where different types of applications, requiring different types of finite elements, materials, linear solvers, and formulations, can be developed and improved. The kernel of the framework is minimum with only a plugin manager module, responsible to load the desired plugins during runtime using an input configuration file. All the features required for a specific application are defined inside plugins, with no need to change the kernel. Plugins may provide or require additional specialized interfaces, where other plugins may be connected to compose a more complex and complete system. We present results for a structural linear elastic static analysis and for a structural topology optimization analysis. The simulations use elements Q4, hexahedron (Brick8), and hexagonal prism (Honeycomb), with direct and iterative solvers using sequential, parallel and distributed computing. We investigate the performance regarding the use of memory and the scalability of the solution for problems with different sizes, from small to very large examples on a single machine and on a cluster. We simulated a linear elastic static example with 500 million elements on 300 machines.

Nesta dissertação, o modelo de seleção de carteiras de Markowitz será estendido com uma análise em tempo discreto e hipóteses mais realísticas. Um produto tensorial finito de densidades Erlang será usado para aproximar a densidade de probabilidade multivariada dos retornos discretos uniperiódicos de ativos dependentes. A Erlang é um caso particular da distribuição Gama. Uma mistura finita pode gerar densidades multimodais não-simétricas e o produto tensorial generaliza este conceito para dimensões maiores. Assumindo que a densidade multivariada foi independente e identicamente distribuída (i.i.d.) no passado, a aproximação pode ser calibrada com dados históricos usando o critério da máxima verossimilhança. Este é um problema de otimização em larga escala, mas com uma estrutura especial. Assumindo que esta densidade multivariada será i.i.d. no futuro, então a densidade dos retornos discretos de uma carteira de ativos com pesos não-negativos será uma mistura finita de densidades Erlang. O risco será calculado com a medida Downside Risk, que é convexa para determinados parâmetros, não é baseada em quantis, não causa a subestimação do risco e torna os problemas de otimização uni e multiperiódico convexos. O retorno discreto é uma variável aleatória multiplicativa ao longo do tempo. A distribuição multiperiódica dos retornos discretos de uma seqüência de T carteiras será uma mistura finita de distribuições Meijer G. Após uma mudança na medida de probabilidade para a composta média, é possível calcular o risco e o retorno, que levará à fronteira eficiente multiperiódica, na qual cada ponto representa uma ou mais seqüências ordenadas de T carteiras. As carteiras de cada seqüência devem ser calculadas do futuro para o presente, mantendo o retorno esperado no nível desejado, o qual pode ser função do tempo. Uma estratégia de alocação dinâmica de ativos é refazer os cálculos a cada período, usando as novas informações disponíveis. Se o horizonte de tempo tender a infinito, então a fronteira eficiente, na medida de probabilidade composta média, tenderá a um único ponto, dado pela carteira de Kelly, qualquer que seja a medida de risco. Para selecionar um dentre vários modelos de otimização de carteira, é necessário comparar seus desempenhos relativos. A fronteira eficiente de cada modelo deve ser traçada em seu respectivo gráfico. Como os pesos dos ativos das carteiras sobre estas curvas são conhecidos, é possível traçar todas as curvas em um mesmo gráfico. Para um dado retorno esperado, as carteiras eficientes dos modelos podem ser calculadas, e os retornos realizados e suas diferenças ao longo de um backtest podem ser comparados. / In this thesis, Markowitz’s portfolio selection model will be extended by means of a discrete time analysis and more realistic hypotheses. A finite tensor product of Erlang densities will be used to approximate the multivariate probability density function of the single-period discrete returns of dependent assets. The Erlang is a particular case of the Gamma distribution. A finite mixture can generate multimodal asymmetric densities and the tensor product generalizes this concept to higher dimensions. Assuming that the multivariate density was independent and identically distributed (i.i.d.) in the past, the approximation can be calibrated with historical data using the maximum likelihood criterion. This is a large-scale optimization problem, but with a special structure. Assuming that this multivariate density will be i.i.d. in the future, then the density of the discrete returns of a portfolio of assets with nonnegative weights will be a finite mixture of Erlang densities. The risk will be calculated with the Downside Risk measure, which is convex for certain parameters, is not based on quantiles, does not cause risk underestimation and makes the single and multiperiod optimization problems convex. The discrete return is a multiplicative random variable along the time. The multiperiod distribution of the discrete returns of a sequence of T portfolios will be a finite mixture of Meijer G distributions. After a change of the distribution to the average compound, it is possible to calculate the risk and the return, which will lead to the multiperiod efficient frontier, where each point represents one or more ordered sequences of T portfolios. The portfolios of each sequence must be calculated from the future to the present, keeping the expected return at the desired level, which can be a function of time. A dynamic asset allocation strategy is to redo the calculations at each period, using new available information. If the time horizon tends to infinite, then the efficient frontier, in the average compound probability measure, will tend to only one point, given by the Kelly’s portfolio, whatever the risk measure is. To select one among several portfolio optimization models, it is necessary to compare their relative performances. The efficient frontier of each model must be plotted in its respective graph. As the weights of the assets of the portfolios on these curves are known, it is possible to plot all curves in the same graph. For a given expected return, the efficient portfolios of the models can be calculated, and the realized returns and their differences along a backtest can be compared.