Submitted by MICHEL PISA CARNIO null (michelcarnio@yahoo.com.br) on 2017-10-29T22:14:34Z No. of bitstreams: 1 TESE_MICHEL_29deoutubro_FINAL.pdf: 5659312 bytes, checksum: de499226d157ec09ee21650797fb9f61 (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-11-09T16:04:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 carnio_mp_dr_bauru.pdf: 5659312 bytes, checksum: de499226d157ec09ee21650797fb9f61 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-09T16:04:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 carnio_mp_dr_bauru.pdf: 5659312 bytes, checksum: de499226d157ec09ee21650797fb9f61 (MD5) Previous issue date: 2017-08-29 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Neste trabalho, analisamos aspectos formativos do trabalho com uma questão sociocientífica (QSC) por um Pequeno Grupo de Pesquisa na interface universidade-escola. Trata-se de uma abordagem qualitativa de pesquisa que, assentada na epistemologia da Teoria Crítica da Sociedade, reflete a relação entre sujeito e objeto na construção do conhecimento e a inserção do pesquisador no contexto de pesquisa. A constituição dos dados se centrou nas gravações das reuniões do PGP durante o ano de 2013, período no qual o grupo elaborou uma sequência didática interdisciplinar sobre uma questão sociocientífica (QSC) – sobre “Padrão de Beleza, Consumismo e Saúde” – que foi elegida, discutida e construída a partir de suas demandas locais; iniciativa esta que teve como um de seus aspectos motivadores a expectativa de que o trabalho coletivo interdisciplinar contribuísse com a busca de melhores índices da escola em matemática perante as avaliações em larga escala (ALE). Diários de bordo e materiais elaborados pelos professores foram resgatados e contextualizados a partir do olhar do pesquisador, que era também participante do PGP. A partir de conceitos críticos de Theodor Adorno e Walter Benjamin, propomos uma metodologia de análise composta de três momentos: i) a descrição e contextualização dos episódios vivenciados pelo grupo naquele ano, por meio de uma rememoração do pesquisador; ii) a construção de imagens dialéticas na forma de ensaio; e iii) a elaboração de sínteses que representassem o potencial formativo das questões sociocientíficas para a formação dos professores. Como principais apontamentos, indicamos: uma concepção dialética imanente ao conceito de PGP, que se coloca como um espaço ampliador de autonomia docente ao mesmo tempo em que acaba refletindo – consciente ou inconscientemente – imposições sistêmicas; a importância de se manter presente a história de constituição do grupo em prol da continuidade de um trabalho coletivo e comunicativo; a defesa de que os projetos de formação de professores reconheçam o ciclo fechado da semiformação do sistema educacional, e construam compreensões de formação pela negativa (de resistência); a constante relação com a estrutura de choque da realidade escolar, que, intermitentemente, afeta o trabalho docente com imposições mais ou menos diretas na sua prática educativa; a defesa das QSC como subsídios para uma educação científica crítica, potencializando a compreensão dos fenômenos estudados e da própria natureza da ciência; e a potencialidade que o processo de construção de uma QSC oferece para enriquecer a experiência formativa do professor. Por fim, a partir de uma vivência intensa e direta com as condições e variáveis presentes no cotidiano escolar, elaboramos algumas orientações para a construção de QSC nas condições reais da escola básica atual. / In this work, we analyze formative aspects of the job with a socio-scientific question (QSC) by a Small Research Group at the university-school interface. It is a qualitative research approach that, based on the epistemology of the Critical Theory of Society, reflects the relation between subject and object in the construction of knowledge and the insertion of the researcher in the context of research. The compilation of data focused on the recordings of the PGP meetings during the year 2013, when the group developed an interdisciplinary didactic sequence (QSC) - on the "Standard of Beauty, Consumerism and Health" - that was chosen, discussed and built from their local demands; an initiative that had as one of its motivating aspects the expectation that the interdisciplinary collective work would contribute to the search for better indeces of the school in mathematics in the face of large scale evaluations (ALE). Logbooks and materials prepared by teachers were rescued and contextualized from the researcher's perspective, who was also a participant in PGP. From the critical concepts of Theodor Adorno and Walter Benjamin, we propose a methodology of analysis composed of three moments: i) the description and contextualization of the episodes experienced by the group that year, through a recollection of the researcher; ii) the construction of dialectical images in the test form; and iii) the elaboration of syntheses that represent the formative potential of socio-scientific questions for the formation of teachers. As the main notes, we indicate: a dialectical conception immanent to the concept of PGP, which is seen as an amplifying space for teacher autonomy while at the same time it ends up reflecting - consciously or unconsciously - systemic impositions; the importance of keeping in mind the history of the group's constitution for the continuity of a collective and communicative work; the defense of teacher training projects recognizing the closed cycle of the semiformation of the educational system and constructing understandings of training by the negative (resistance); the constant relation with the shock structure of school reality, which intermittently affects the teaching work with more or less direct impositions in its educational practice; the defense of the QSC as subsidies for a critical scientific education, enhancing the understanding of the studied phenomena and the very nature of science; and the potential that the process of building a QSC offers to enrich the formative experience of the teacher. Finally, from an intense and direct experience with the conditions and variables present in the daily school life, we developed some guidelines for the construction of QSC in the real conditions of the current basic school.

Os distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) 46,XY por anormalidades do desenvolvimento gonadal são doenças genéticas heterogêneas. Os testes genéticos que utilizam o sequenciamento de genes candidatos pelo método de Sanger é efetivo para o diagnóstico etiológico em menos de 40% desses pacientes. O sequenciamento de nova geração é uma ferramenta eficaz no diagnóstico de pacientes com DDSs. No presente estudo, utilizamos o sequenciamento exômico paralelo em larga escala (SEPLE) para identificar variantes alélicas potencialmente causadoras dos DDSs. Pacientes com síndrome de regressão testicular embrionária (SRTE) familial, membros de duas famílias brasileiras não relacionadas (família 1: dois irmãos afetados e pais não afetados e família 2: indivíduo índice, irmã não afetada e sobrinho afetado, filho da irmã do índice) foram selecionados inicialmente. Estes pacientes apresentavam micropenis, testículos ausentes ou disgenéticos e ausência de útero. O DNA genômico foi extraído de leucócitos de sangue periférico e o SEPLE foi realizado usando a plataforma Illumina-HiSeq-2500. Uma nova variante em heterozigose, c.923C > T, (p.Arg308Gln), no DHX37 foi identificada em todos os membros afetados das duas famílias brasileiras. O sequenciamento por Sanger confirmou a presença da variante em todos os afetados, no pai não afetado da F1 e na mãe não afetada do F2. A presença de efeito fundador da variante nestas duas famílias foi excluído, através da análise de 29 marcadores localizados no cromossomo 12q. Trinta e cinco pacientes com 46, XY DDS por anormalidades do desenvolvimento gonadal (6 com SRTE e 29 com disgenesia gonadal) esporádicos foram incluídos na pesquisa de variantes no DHX37 por Sanger ou por painel de genes candidatos (Plataforma Illumina-HiSeq-2500). As variantes c.923C > T, (p.Arg308Gln) em heterozigose e a variante c.451G > A, (p.Arg151Trp) em homozigose foram identificadas no DHX37 em dois pacientes com SRTE esporádicos. As variantes c.142C > T (p.Ala48Thr) e c.2020G > A (p.Arg674Trp) foram identificadas em heterozigose em dois pacientes esporádicos com disgenesia gonadal (DG). De acordo com o American College of Medical Genetics e Genomics guideline (ACMG), as variantes foram classificadas como provavelmente patogênicas (p.Arg308Gln e p.Arg674Trp), variante de significância clínica incerta (p.Arg151Trp) e variante benigna (p.Ala48Thr). Três variantes identificadas no DHX37 eram causadoras de doença em mais de três das ferramentas de previsão in silico utilizadas. Nenhuma das novas variantes no DHX37 foi encontrada nas bases de dados da população disponíveis (EXAC, 1000GENOME, ESP6500, gnomAD e abraOM) com uma frequência maior do que 0,01%. O padrão de metilação da região promotora do DHX37 dos membros afetados e não afetados das famílias 1 e 2 e controles femininos e masculino foi analisado utilizando o ensaio Infinium Methylation EPIC BeadChip (Illumina). Um sítio CpG hipometilado na região promotora do DHX37 foi observado apenas no pai da F1 quando comparado com as amostras dos filhos afetados, membros da F2 e controles. A análise imuno-histoquímica do padrão de expressão da proteína DHX37 foi realizada em amostras de testículos de oito indivíduos com diferentes idades cronológicas. Esta analise revelou que no tecido testicular de recém-nascidos, indivíduos em idade puberal e adultos, o DHX37 estava expresso em células germinativas em diferentes estágios de maturação (presentes nas espermatogonias, espermatócitos e espermátides e ausente nos espermatozoides). Este achado sugere que a proteína DHX37 pode ter um papel no processo de desenvolvimento das células germinativas. O DHX37 (12q24.31) codifica uma proteína DEAH (Asp-Glu-Ala-His) que pertence às famílias RNA helicases cujos membros estão envolvidos em quase todos os processos relacionados ao RNA, bem como ao controle do crescimento, proliferação e processos de diferenciação celular. Pacientes descritos com deleções na região 12q24.31, que contém o DHX37, apresentavam características sindrômicas e anormalidades genitais, como hipospadias ou micropenis. A presença de anormalidades genitais nestes pacientes reforça a hipótese de que o DHX37 está envolvido na etiologia dos DDSs 46,XY. Em conclusão, identificamos fortes evidências de um novo gene, o DHX37, envolvido no processo de desenvolvimento e manutenção das gônadas masculinas. Estudos complementares serão necessários para esclarecer o papel exato do DHX37 nas redes reguladoras de genes que controlam o desenvolvimento sexual humano / 46,XY disorders of sex development (DSD) associated with abnormalities of gonadal development are heterogeneous genetic diseases. Genetics testing using Sanger sequencing of candidate genes is effective for diagnosis in less than 40% of these patients. Next-generation sequencing has been a powerful genetic diagnostic tool in the investigation of DSD patients. In the present study, we used the whole exome sequencing (WES) to identify potentially DSD-causing allelic variants. Patients with familial embryonic testicular regression syndrome (ETRS) of two non-related Brazilian families (Family 1 (F1)- two affected brothers and the unaffected parents; Family 2 (F2)- index patient, his unaffected sister and an affected nephew, the son of the index\'s sister) were initially selected. The patients had micropenis, absent or dysgenetic testes and no uterus. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leucocytes and WES was performed using the Illumina-HiSeq-2500 platform. A novel heterozygous variant, c.923C > T, (p.Arg308Gln), in the DHX37 gene was identified in all affected members of the two Brazilian families and in F1\'s father. Sanger sequencing confirmed the presence of the variant in the all of the affected members and in F1\'s father and in F2\'s mother. The presence of a founder effect in these families was investigated using 29 markers located on chromosome 12q and was ruled out. Thirty-five additional patients with sporadic 46,XY DSD associated with abnormalities of gonadal development (6 with ETRS and 29 with gonadal dysgenesis) were screened for variants in this novel candidate gene using Sanger or NGS-based targeted sequencing panel of DSD candidate genes (Illumina-HiSeq-2500 platform). The heterozygous variant c.923C > T (p.Arg308Gln) and the homozygous variant c.451G>A, (p.Arg151Trp) in the DHX37 were identified in two sporadic SRTE patients. The heterozygous variants c.142C > T (p.Ala48Thr) and c.2020G > A (p.Arg674Trp) were identified in two sporadic 46,XY gonadal dysgenesis (GD) patients. According to the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines (ACMG) the variants were classified as likely pathogenic (p.Arg308Gln, p.Arg674Trp), variant of uncertain clinical significance (p.Arg151Trp and) and benign variant (p.Ala48Thr); and all three of them were disease causing in more than three of the in silico prediction tools used. None of the novel DHX37 variants identified were found in the available population databases (EXAC, 1000GENOME, ESP6500, gnomAD and abraOM) in more than 0.01%. Segregation analysis of DHX37 allelic variants was performed in 5 families and resulted in the autosomal dominant with incomplete penetrance and recessive inheritance patterns. DNA methylation pattern of the DHX37 promotor region of F1 and F2\'s affected and unaffected members and gender-matched controls was analyzed using the Infinium Methylation EPIC BeadChip (Illumina). One hypomethylated CpG site in the promoter region of the DHX37 was only observed in F1\'s father compared with the affected siblings, F2\'s members and controls. Immunohistochemical analysis of DHX37 protein expression pattern was performed on testis samples of eight individuals with different chronological ages. This analysis revealed that in the testicular tissue of newborns, pubertal and adults, the DHX37 was expressed in different stages of germ cells maturation (present in spermatogonia, spermatocytes and spermatids and absent in spermatozoa). This finding suggests that DHX37 protein might have a role in the process of germ-cells development. The DHX37 (12q24.31) encodes a DEAH (AspGlu- Ala-His) protein of the RNA helicase families, whose members are involved in almost all RNA-related process such as the control of cell growth, proliferation and differentiation processes. Previously described patients with 12q 24.31 deletions, which contains DHX37, showed syndromic features and genital abnormalities as hypospadias or micropenis. This phenotype reinforces the hypothesis that DHX37 is involved in the etiology of disorders in male sex development. In conclusion, a novel gene, the DHX37, involved in the process of development and maintenance of male gonads was identified. Further studies will be necessary to clarify the exact role of the DHX37 in the gene regulatory networks controlling human sex development

A Tomografia de Impedância Elétrica é uma técnica de obtenção de imagens do interior de um corpo, mediante grandezas elétricas medidas em sua superfície. Matematicamente, a técnica determina as distribuições de condutividades e permissividades elétricas num dado modelo do corpo, as quais reproduzem as medidas de correntes e potenciais elétricos em eletrodos fixados ao corpo. Nesse caso, as distribuições de condutividades e permissividades representam a solução de um problema não-linear e mal-posto, o qual é instável e apresenta mínimos locais, requerendo técnicas de inversão específicas. Um sistema de Tomografia de Impedância Elétrica aplicado à obtenção de imagens de valores absolutos possui, atualmente, limitações. São algumas delas a obtenção de distribuições de propriedades suaves e de valores geralmente subestimados, a sensibilidade elevada ao erro de posicionamento dos eletrodos (com relação ao modelo) e ao erro nos valores de parâmetros de contato, a sensibilidade elevada aos ruídos de medição, os tempos elevados de processamento, dentre outros. Com o intuito de abordar as limitações, melhorando o desempenho do sistema de Tomografia de Impedância Elétrica de imagens absolutas, são então propostas e avaliadas ferramentas baseadas no Método de Otimização Topológica no atual trabalho. Mais especificamente, avaliam-se: 1) um método para obtenção de parâmetros de contato em conjunto com uma imagem e um método de regularização baseado no controle explícito da variação espacial da imagem, 2) uma formulação para acomodação de incertezas, 3) uma formulação para correção do posicionamento de eletrodos, 4) uma formulação para projeto de eletrodos e 5) um novo solucionador de sistemas lineares de larga escala. Os resultados mostram a efetividade da maioria das técnicas propostas, e sugerem os novos tópicos de pesquisa em Tomografia de Impedância Elétrica. / Electrical Impedance Tomography images the interior of a body based on electrical quantities measured on the surface of it. Mathematically, the technique finds the electric admittivity distribution in a given body model which reproduces the boundary measurements of electric currents and potentials on electrodes attached to that body. Therefore, the admittivity distribution is the solution of a non-linear and ill-posed problem, which is unstable and have local minima, requiring specific inversion techniques. Electrical Impedance Tomography systems which obtain images corresponding to absolute values present limitations. For instance, the results are usually smooth and underestimated, the sensitivity to errors in the positioning of electrodes and wrong values of contact parameters and the sensitivity to measurement noise are high, the data processing time is high, etc. In this work, techniques based on the Topology Optimization Method intended for improving the performance of the particular Electrical Impedance Tomography system applied to absolute images are proposed and evaluated. More specifically, the following techniques are evaluated: 1) a method intended to obtain contact parameters together with images, and a regularization method based on the explicit control of the spatial variation regarding the image, 2) a formulation applied to handle uncertainties, 3) a formulation applied to correct the position of electrodes, 4) a formulation applied to design electrodes, 5) and a new solver for large-scale linear systems. Results show the effectiveness of most of the proposed techniques, and suggest new research topics in Electrical Impedance Tomography.

A Lei 10.639/2003 instituiu a obrigatoriedade do ensino de História e Cultura Africana e Afro-brasileira nos currículos da Educação Básica no Brasil. Este estudo busca compreender as razões da dificuldade de sua implementação, por meio de uma retomada dos percursos históricos trilhados para sua promulgação e da análise das Políticas Públicas federais e das produções acadêmicas a ela relacionadas, durante seus primeiros dez anos de vigência. A coesão entre as diversas políticas educacionais é fator, entre outros, que corrobora para a efetivação dessa legislação. Assim, delimitamos nosso objetivo específico - compreender em que intensidade e de que maneira a política de avaliação da Educação Básica - uma das políticas de destaque na atuação do Estado na área de Educação - pode contribuir para o objetivo de implementação da Lei 10.639/2003. Adotamos a técnica de análise de conteúdos para avaliar as provas do Exame Nacional do Ensino Médio (ENEM). Esta avaliação ainda tem característica marcadamente branca, presente em imagens, referências e ideários; ela abordou, entre 2003 e 2012, os conteúdos instituídos pela Lei 10.639/2003, porém com pouca frequência, sem abarcar todas as temáticas pertinentes, colocando apenas cinquenta por cento delas como preocupações centrais das questões ou fundamentais à resolução destas, sem permear todas as áreas do conhecimento, e ainda reproduzindo estereótipos sobre a África e/ou o negro/a. A abordagem teve uma melhora qualitativa a partir do ano de 2009. As avaliações em larga escala da Educação Básica podem contribuir para a implementação da Lei 10.639/2003 porque seus conteúdos têm o potencial de dar visibilidade aos temas que abrangem e de influenciar aquilo que efetivamente se ensina em sala de aula, diversificando e problematizando o currículo no tocante às temáticas instituídas por tal legislação. Essa capacidade é limitada, assim como a da própria escola, por sua inserção no aparato institucional do Estado, cuja estrutura está permeada e mantida como tal pelo racismo; mas pode contribuir para o tensionamento e a desconstrução dessas bases ideológicas a partir de suas próprias contradições internas, produzindo um contradiscurso. / Law 10.639/2003 has instituted the obligatory instruction of African and Afrobrasilian History and Culture in Basic Education curriculum on Brasil. This research tries to understand the reasons of its implementation difficulties, by retaking the historical routes coursed to its promulgation and by analyzing the federal Public Politics and the academic productions related to it, during its first ten years of validity. Cohesion between various educactional politics is a factor, between others, which contributes to that Law effectiveness. Thus, we have delimitated our specific object to perceive in which intensity and way the evaluation politics of Basic Education one of the spotlight politics on State operation in the area of Education can contribute to the object of Law 10.639/2003 implementation. We have adopted the content analysis technique to evaluate the tests of Exame Nacional do Ensino Médio (ENEM). This exam still has a markedly white feature, being in images, mentions and ideas; it has approached, between 2003 and 2012, contents established by Law 10.639/2003, but with little frequency, without covering all relevant topics, putting only fifty per cent of them as central worries of the questions or as fundamental knowledge to the solution of them, without permeating all knowledge areas, and still reproducing stereotypes about neger people and/or about Africa. Approach has had a qualitative improvement since the year 2009. Large scale evaluations of Basic Education can contribute to implementation of Law 10.639/2003 because its contents have the potencial of providing visibility to the topics approached by it and of influencing what actually is been teached in classroom, diversifying and problematizing curriculum regarding to the topics established by such Law. This ability is limited, as the one of school itself, by its insertion on institucional State trappings, whose structure is permeated and maintained as such by racism; but it can contributes to tension and deconstruct such ideological bases from its own internal contradictions, by producing a counterdiscourse.

Estudos de gêmeos e famílias demonstram que os transtornos do espectro do autismo (TEA) apresentam um grande componente genético (~50%), porém sua etiologia ainda é desconhecida, possivelmente devido aos TEA serem caracterizados como doenças complexas, poligênicas e multifatoriais. Recentemente, variações no número de cópias (CNVs, do inglês Copy Number Variations) e mutações pontuais (SNV, do inglês Single Nucleotide Variant) raras, de novo e herdadas foram associadas com TEA, sugerindo novos loci e genes candidatos. No entanto, a grande maioria das alterações descritas são individuais, de forma que analises por agrupamento das mesmas em genes, e busca de funções biológicas ou vias hiper-representadas tem sido uma abordagem para a compreensão dos possíveis mecanismos etiopatológicos dos TEA. Como os TEA são muito heterogêneos clinicamente o uso de endofenótipos específicos para agrupamento das alterações gênicas pode auxiliar a discriminação de vias e processos biológicos relacionados a dimensões fenotípicas. Considerando os estudos realizados em autismo, e a natureza das variações comuns e raras, nesse trabalho foi realizado o sequenciamento do exoma de 1 família de dois irmãos com TEA sindrômico (sequenciamento piloto) e 18 trios de casos esporádicos de TEA, em busca alterações muito raras e/ou de novo com provável impacto funcional nos pacientes; Além disso, foi analisado se existe diferença entre as vias biológicas hiper-representadas de redes gênicas crescidas a partir dos genes que apresentavam variações raras e de novo, comparando pacientes de TEA com: (1) pouca ou nenhuma comunicação, chamados de não verbais e (2) média a boa comunicação, chamados de verbais. No sequenciamento piloto da família dos irmãos com TEA sindrômico, encontramos 1 duplicação em 4p16.3 e 1 deleção em 8p23.3, em ambos os irmãos; alterações estas encontradas em estudos previos em pacientes com características sindrômicas e TEA; na análise de SNVs e Indels foi encontrada 1 variação de novo e 117 variações não-sinônimas raras herdadas de um dos pais na irmã e 150 variações não-sinônimas raras herdadas de um dos pais no irmão; a análise de vias revelou que os genes com as mutações pontuais raras estavam hiper-representados em regiões cromossômicas diferentes em cada irmão (no cromossomo 1 na paciente do sexo feminino e no cromossomo 16 no paciente do sexo masculino), o que pode estar relacionado às diferenças fenotípicas por eles apresentadas. No sequenciamento do exoma dos trios foram encontradas alterações de novo em 9 dos pacientes: 1 CNV de novo (deleção) de 1,5Mb na região 3q29, região previamente associada com síndrome e transtornos do desenvolvimento; e 8 genes alterados por mutações pontuais de novo, dos quais um dele é o GABBR2, que apresenta evidência de associação com TEA. A análise de vias e redes das variantes herdadas raras, mostrou que muitos dos genes relacionados aos dois grupos verbais e não verbais são genes já associados com TEA ou que apresentam interação com aqueles genes associados ao TEA. As analises de vias e redes precisam ser replicadas em amostras maiores, mas com nossos resultados preliminares podemos perceber que nosso estudo contribui com alterações em genes de vias relacionadas a neurogênese e sinaptogênese, independentemente do fenótipo, que possam refletir um conjunto de genes específicos e ou numero de alterações relacionadas a gravidade do TEA / Studies of twins and families have shown that autism spectrum disorders (ASD) are highly heritable (~50%), but its etiology is still unknown, possibly because it is a very heterogeneous phenotype and have multiple genes involved in its development, what characterizes a complex disease such as ASD. Recently, copy number variations (CNVs) and point mutations (SNVs) rare, inherited e de novo, were associated with ASD, suggesting new candidate genes and loci. Because they are very rare, the vast majority of the changes described are individual, so the analysis of different variations grouped by genes and searching for biological functions or hyper represented pathways has been an approach for understanding possible pathogenic mechanisms of ASD. As ASD is clinically very heterogeneous, the use of endophenotypes, specific grouping of genomic changes can help discriminating pathways and biological processes related to phenotypic dimensions. Considering the studies in autism, and the nature of common and rare variants, we sequenced all exons (exome) of 1 family with syndromic ASD (pilot sequencing) and 18 trios of sporadic ASD cases to search for de novo and rare variations with probable functional impact on Brazilian patients; Also, we analyzed whether there is a difference in the enrichment of biological pathways of gene networks from the list of genes affected with de novo and rare deleterious variants in two groups of ASD patients: (1) cases with little or no communication, called nonverbal and (2) cases with average to good communication, called verbal. In the pilot exome sequencing (ASD syndromic family), we found a duplication in 4p16.3 and a deletion in 8p23.3 in both siblings, alterations that were found in patients with syndromes and ASD in previously studies; the analysis of SNVs showed 1 variation de novo and 117 nonsynonymous rare variations inherited from only 1 of the parents in the female sibling, and 150 nonsynonymous rare variations inherited from only 1 of the parents in the male sibling; Pathway analysis revealed enrichment differences of chromosomal regions for each sibling (chromosome 1 for the female patient and chromosome 16 for the male patient), what may be related to their phenotypic differences. In the exome sequencing of trios, as expected, it was found de novo variation in 9 of the patients: 1 de novo CNV (deletion) of 1.5 Mb in the region 29 of the long arm of chromosome 3, a region previously associated with syndrome and developmental disorders; and 8 genes altered by de novo variations, one of those is in the GABBR2, gene with previous evidence of association with ASD. The pathways and networks analysis of rare inherited variants showed that many of the genes related to the two groups verbal and nonverbal are already associated with ASD or interacts with those genes associated with ASD. This pathway and gene network analyses need to be replicated in larger samples, but our preliminary results shows that our study contributes with variations in genes related to neurogenesis and synaptogenesis pathways, regardless of phenotype, with probable impact to specific genes that may be related to severity of clinical presentation

Submitted by Neusa Fagundes (neusa.fagundes@unioeste.br) on 2018-09-11T20:13:38Z No. of bitstreams: 2 Veronice_Baldin2018.pdf: 5526763 bytes, checksum: bd464b992b7e7c2bb91206db869824d1 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-11T20:13:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Veronice_Baldin2018.pdf: 5526763 bytes, checksum: bd464b992b7e7c2bb91206db869824d1 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2018-04-19 / This paper presents the results related to the development of the research developed as a criterion for obtaining a Master’s Degree in Education from the Postgraduate Program in Education – PPGE of the State University of the West of Paraná – Cascavel Campus. It was carried out the analysis of the PAD – Decentralized Actions Plan of the SEED – PR, during the period from 2013 to 2015. The PAD constituted a pedagogical intervention program developed by the Superintendency of Education of Paraná and was implemented by the State Secretariat of Education, in articulation with the Regional Core of Education of Cascavel, in order to give attention to the results presented by the Schools of the Basic Education Network in the Evaluations in Large Scale, more specifically, in the results presented by IDEB – Basic Education Development Index and the evaluation of SAEP – Education Evaluation System of Paraná. The main objective of the analysis was to study the development of this Educational Policy, seeking to understand to what extent the actions of the Decentralized Action Plan of the SEED / PR have responded to the large scale evaluation systems and, at the same time, Integral to the Child and Adolescent in Cascavel – PR, in the period of 2013-2015. As a result of the investigations, the PAD presented two years of effective follow-up in the process of its implementation by NRE of Cascavel-PR. Conceived as a mechanism for the improvement of indices in the large-scale evaluations, it partially achieved its objective, since even as an increase of the IDEB in 2015, in the results of the SAEP test, referring to Portuguese and Mathematics literacy, there was no increase in the standard performance note, which was formulated as a goal to be achieved. Regarding its relationship with the Child and Adolescent Protection Policies, the PAD also partially responded to the objective of articulating with the Networks for the Protection of Children and Adolescents, limiting itself to focused policies, since dropout rates increased in the period investigated evidencing a certain fragility in the process of intervention of the “pedagogical practices” developed during the PAD for the permanence of the students in the school. / Esse trabalho apresenta os resultados relacionados ao desenvolvimento da pesquisa desenvolvida como critério para obtenção do título de Mestre em Educação do Programa de Pós-Graduação em Educação – PPGE da Universidade Estadual do Oeste do Paraná – Campus de Cascavel. Nele foi realizada a análise do PAD – Plano de Ações Descentralizadas da SEED – PR, durante o período de 2013 a 2015. O PAD constituiu um programa de intervenção pedagógica desenvolvido pela Superintendência de Educação do Paraná e foi implementado pela Secretaria de Estado da Educação, em articulação com o Núcleo Regional de Educação de Cascavel, a fim de dar atenção aos resultados apresentados pelas Escolas da Rede de Educação Básica nas avaliações em Larga Escala, mais especificamente, nos resultados apresentados pelo IDEB – Índice de Desenvolvimento da Educação Básica e pela avaliação do SAEP – Sistema de Avaliação da Educação do Paraná. O objetivo central da análise foi estudar o desenvolvimento dessa Política Educacional, buscando compreender em que medida as ações do PAD – Plano de Ações Descentralizadas da SEED/PR tem respondido aos sistemas de avaliação em larga escala e, ao mesmo tempo, as políticas de Proteção Integral à Criança e Adolescente em Cascavel – PR, no período de 2013-2015. Como resultado das investigações, o PAD apresentou dois anos de acompanhamento efetivo no processo de sua implementação pelo NRE de Cascavel –PR. Concebido como um mecanismo para a melhoria dos índices nas avaliações em larga escala alcançou parcialmente o seu objetivo, pois mesmo como aumento do IDEB no ano de 2015, nos resultados da prova do SAEP, referentes ao letramento em Língua Portuguesa e Matemática, não houve aumento na nota “padrão de desempenho”, que foi formulada como meta a ser alcançada. Sobre sua relação com as Políticas de Proteção à Criança e ao Adolescente, o PAD também respondeu parcialmente ao objetivo de articulação com as Redes de Proteção Integral à Criança e Adolescente, limitando-se a políticas focalizadas, uma vez que os índices de abandono escolar aumentaram no período investigado evidenciando certa fragilidade no processo de intervenção das “práticas pedagógicas” desenvolvidas durante o PAD para a permanência dos alunos na escola.

Este trabalho tem por objetivo apresentar a Teoria da Resposta ao Item (TRI), por meio de uma abordagem pedagógica, aos professores da educação básica, que mencionaram esta necessidade por meio de pesquisa realizada pelo autor. Levar parte do conhecimento teórico que embasa esta teoria ao conhecimento do docente, principalmente a construção da curva de probabilidade de acerto do item, favorecerá a compreensão, a análise e o monitoramento do processo avaliativo educacional. Este material apresenta as principais definições e conceitos da avaliação externa em larga escala, além de fornecer insumos para a compreensão das suposições realizadas para aplicação da metodologia. Neste sentido, o texto foi estruturado de forma a apresentar didaticamente as etapas do processo de implementação de uma avaliação, desde a construção do item até a apuração e divulgação dos resultados. Todo enfoque será dado à construção do modelo da TRI com um parâmetro (dificuldade do item), também conhecido como modelo de Rasch, o que simplifica e facilita a compreensão da metodologia. O modelo utilizado nas avaliações externas em larga escala (modelo com três parâmetros) será introduzido a partir das considerações realizadas na abordagem que explicita o pensamento da construção do modelo de um parâmetro. Acredita-se que esta compreensão possa colaborar com o professor na exploração das habilidades/competências dos alunos durante os anos escolares. / This study aims to present the Item Response Theory (IRT), through a pedagogical approach, to teachers of basic education, which mentioned this necessity through research conducted by the author. To take part of the theoretical knowledge that supports this theory to the teacher\'s knowledge, especially the construction of probability curve of item correct response, it will favor for understanding, analysis and monitoring the evaluation educational process. This material presents the main definitions and concepts of the external evaluation in large scale, besides providing inputs for understanding the assumptions made to apply the methodology. In this sense, the text was structured in order to present the implementation process stages of a large scale assessment, from the item construction to the results calculation and dissemination. The focus will be given to the IRT model construction of one-parameter (difficulty of the item), also known as Rasch model, since it simplifies and facilitates the understanding of methodology. The model used in the external assessment on a large scale (three-parameter model) will be introduced from the considerations made in the approach that explicit the thought of one-parameter model construction. It is believed that understanding can collaborate with teacher in exploration of the students\' skills/competences during the school year.

Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA. Duas famílias em cuja histologia foram encontradas fibras com aspecto em \"roda de carroça\" apresentaram mutações no gene DNM2, uma das quais, p.Phe372Cys, nunca havia sido descrita. Em 7 famílias, o gene RYR1 foi o responsável, em todas sob a forma de heterozigose composta, com 14 mutações, das quais 13 novas, encontradas ao longo de todo o gene. Este grupo, apesar de heterogêneo clinicamente, apresentou em comum a presença de falhas focais na atividade oxidativa das fibras musculares na maioria dos indivíduos. O gene TTN está provavelmente implicado em uma família com um único afetado, no qual o sequenciamento de exoma mostrou mutação nula em heterozigose composta. Nesta coorte de pacientes brasileiros, não houve famílias com alterações no gene BIN1, e três famílias seguem sem diagnóstico molecular, com prováveis novos genes implicados. Conclusões: Os achados clínicos e histológicos de pacientes brasileiros com miopatia centronuclear seguem os padrões descritos na literatura, e em conjunto podem direcionar o estudo molecular adequado. Nesta coorte de pacientes, o gene RYR1, estudado por sequenciamento de alto débito de exoma, foi o mais frequentemente acometido, sugerindo que sua implicação na miopatia centronuclear vem sendo subestimada. Novas mutações encontradas nos genes MTM1, DNM2 e RYR1 contribuíram para confirmar regiões de patogenicidade e ampliar o espectro de alterações nestes genes / Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don\'t yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA. Two families whose histology contained fibers with a \"spoke of wheels\" aspect had mutations in the DNM2 gene, one of which, p.Phe372Cys, had never been described. In 7 families, the RYR1 gene was the culprit, in all of them in a compound heterozygous state, with 14 mutations, 13 of which novel, found throughout the length of the gene. This group, despite clinically heterogeneous, had in common the presence of focal disruptions in the oxidative activity of muscle fibers in the majority of individuals. The TTN gene is probably implicated in a family with a single affected, whose exome sequencing showed compound heterozygous null mutations. In this cohort of Brazilian patients, no family was found to have alterations in the BIN1 gene, and three families remain without molecular diagnosis, with probable new implicated genes. Conclusions: Clinical and histological findings of Brazilian patients with centronuclear myopathy follow patterns already described in the literature, and taken as a whole can direct the adequate molecular study. In this patient cohort, the RYR1 gene, sequenced though hight-throughput techniques, was the most frequently involved, suggesting that its implication in centronuclear myopathy is underestimated. Novel mutations found in the MTM1, DNM2 and RYR1 genes contributed to confirm pathogenic regions and expand the spectrum of alterations in these genes

A síndrome de Bloom (SB) é uma síndrome de instabilidade cromossômica rara, transmitida por herança autossômica recessiva. Caracteriza-se por deficiência de crescimento pré e pós-natal, microcefalia, hipoplasia malar, eritema telangiectásico em face e comprometimento do sistema imunológico, entre outras manifestações clínicas. Os pacientes com SB apresentam predisposição aumentada para o desenvolvimento de neoplasias em idade precoce, sendo esta, a principal causa de óbito. Ao estudo citogenético observa-se aumento de quebras cromossômicas espontâneas e trocas entre cromátides irmãs (TCI), que são utilizadas como marcador diagnóstico para a SB. Além disso, a literatura mostra que a maioria dos pacientes também apresenta mutações no gene BLM, que estão relacionadas a defeitos no mecanismo de reparo do DNA. No entanto, os mecanismos fisiopatológicos não são completamente compreendidos. Nesse sentido estudamos o transcriptoma de duas pacientes portadoras da síndrome de Bloom e de três controles utilizando a metodologia RNA-seq (Illumina, Inc., San Diego, CA). A análise de expressão diferencial revelou 216 genes diferencialmente expressos relacionados a vias relacionadas à resposta imune como replicação negativa da regulação da replicação do genoma viral, regulação positiva da proliferação de células B, via de sinalização mediada por interferon gama, ativação de células B, resposta a vírus, resposta imune adaptativa e processo efetor imune, e nenhuma diferença da expressão em genes de reparo de DNA. Concomitantemente, observamos a hiperexpressão do gene BLM para ambas as pacientes, contribuindo para a desestabilização de genes envolvidos em vias imunológicas, fenômeno também observado em alguns tumores. Dessa forma, sugerimos que a combinação de defeitos de proliferação linfocitária e defeitos de sinalização celular somados a outros, como perda celular e expressão alterada do gene BLM, podem contribuir diretamente para as principais características observadas na síndrome de Bloom, como a deficiência de crescimento e o elevado risco de câncer. Futuramente, o estudo do transcriptoma, aplicado a outros portadores da SB e outras síndromes de instabilidade, possibilitará uma análise mais acurada das interações gênicas relevantes para a desestabilização do genoma / Bloom Syndrome (BS) is a rare chromosome instability syndrome, with recessive autosomal inheritance. The main clinical manifestations are pre and postnatal growth deficiency, microcephaly, malar hypoplasia, telangiectasic facial erythema and compromised immune system, among others. Patients with BS present increased risk to the development of neoplasias at an early age, which is the main cause of death. Cytogenetic test is used as a diagnostic marker for BS since the patient\'s cells present increase in spontaneous chromosomal breaks and sister chromatid exchange (SCE). In addition, the literature reveals that most patients also present mutations in the BLM gene, which are related to defects in the DNA repair mechanism; however, it is still not completely understood. In this sense, we studied the transcriptome of two patients with Bloom\'s syndrome and three controls using the RNA-seq methodology (Illumina, Inc., San Diego, CA). Differential expression analysis revealed 216 differentially expressed genes related to immunological pathways such as: negative replication of the regulation of the viral genome replication, positive regulation of B cells proliferation, gama-interferon mediated signalization pathway, B cells activation, virus response, adaptive immune response and immune effector process, and absence of difference of DNA repair genes expression. At the same time, we observed the hyperexpression of the BLM gene for both patients contributing for the destabilization of genes involved in immunological pathways, a phenomenon also observed in some tumors. Thus, we suggest that the combination of lymphoid proliferation defects and cell signaling defects added to others such as cell loss and altered expression of the BLM gene may contribute directly to the main characteristics observed in Bloom\'s syndrome, such as growth failure and high risk of cancer. In the future, the study of the transcriptome applied to other BS carriers and other instability syndromes, will allow a more accurate analysis of the relevant gene interactions to the destabilization of the genome

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