As consequências mais graves da hanseníase resultam do acometimento neurológico. Recentemente a ultrassonografia (US) têm ganhado importância na avaliação da neuropatia hansênica. O objetivo deste trabalho foi avaliar por US nervos periféricos de pacientes com hanseníase antes e após o tratamento. Buscou-se caracterizar alterações ao diagnóstico e evolução da doença, controlando os efeitos de fatores confundidores e investigando fatores de risco para progressão das alterações (classificação, episódios reacionais, sexo, tempo de evolução). Foram sistematicamente examinados por US os nervos ulnares (regiões pré-túnel cubital UPT e túnel UT), medianos e fibulares comuns bilateralmente para mensuração das áreas de secção transversa (CSA) e cálculo das medidas de assimetria delta CSA (diferença absoluta entre CSAs dos lados direito e esquerdo de cada nervo) e delta Utpt (diferença absoluta entre CSAs de UPT e UT ipsilaterais); também foram analisadas alterações qualitativas (ecogenicidade e Doppler). Foram avaliados 100 pacientes antes do tratamento, sendo 14 paucibacilares (3 indeterminados, 11 tuberculoides) e 86 multibacilares (31 dimorfo-tuberculoides, 34 dimorfo-dimorfos, 13 dimorfo-virchowianos, 8 virchowianos); destes, 73 completaram a avaliação pós-tratamento. Considerando que alterações em pelo menos uma das medidas avaliadas refletem neuropatia, observou-se frequências similares de neuropatia pré-tratamento nos paucibacilares (PB) (35,7 a 57,1%) e multibacilares (MB) (50 a 65,1%). O nervo mais frequentemente acometido nos PB foi o fibular comum, enquanto que nos MB foi o ulnar. As médias de CSA foram maiores nos MB do que nos PB em todos os nervos (p<0,05) e observou-se tendência de maior assimetria (deltas CSA e Utpt) nos MB pré-tratamento. A comparação dos pacientes sem e com alguma reação (tipo 1, tipo 2 e/ou neurite) revelou valores significativamente maiores de CSA, delta CSA e delta Utpt nos pacientes com reações. Constatou-se associação entre presença de sinal Doppler e antecedente de reações (p<0,05). Na avaliação pós-tratamento, nenhum dos fatores de risco foi fortemente relacionado à piora dos achados ultrassonográficos, no entanto algumas análises sugeriram maior risco em pacientes multibacilares (maiores frequências de alterações de CSA nos MB, p>0,05) e com reações hansênicas (odds ratio: 4,67; intervalo de confiança 95%: 1,17-18,64; p<0,05 para alterações de CSA no nervo mediano). Pós-tratamento, os MB apresentaram maior frequência de alterações de ecogenicidade que os PB (p<0,05) e os pacientes sem e com reações apresentaram frequências semelhantes de alterações de ecogenicidade e Doppler, sem aumento significante do odds ratio. O tempo de evolução da doença e o sexo não foram fatores de risco significantes para a progressão das alterações ultrassonográficas. A US demonstrou que o acometimento de nervos periféricos é frequente na hanseníase, independente da classificação e presença de reações. Algumas alterações ultrassonográficas podem não regredir completamente ou mesmo se intensificar apesar do tratamento da infecção. Visto que as consequências mais temidas e estigmatizantes da hanseníase são secundárias à neuropatia, é necessário o aprimoramento de medidas diagnósticas e terapêuticas enfocando o acometimento neurológico. / Leprosy most feared consequences are due to neurological involvement. Recently, ultrasonography (US) is being used to assess imaging findings in leprosy neuropathy. The purpose of this study was to evaluate leprosy patients peripheral nerves using US, before and after treatment. We sought to characterize diagnostic abnormalities and their evolution, controlling the effects of confounding factors and investigating risk factors for progression of US abnormalities (classification, reactions, gender, duration of disease). Ulnar (at pre cubital tunnel area -UPT- and at the tunnel -UT), median and common fibular nerves were systematically and bilaterally scanned in order to measure cross sectional areas (CSA) and to calculate the asymmetry indexes delta CSA (absolute difference between right and left CSAs for each nerve) and delta Utpt (absolute difference between UPT and UT CSAs at the same side). Qualitative abnormalities (echogenicity and Doppler) were also analyzed. One hundred patients underwent US exam before starting treatment: 14 paucibacillary (3 indeterminate, 11 tuberculoid) and 86 multibacillary (31 borderline-tuberculoid, 34 borderline-borderline, 13 borderline-lepromatous, and 8 lepromatous). Seventy-three patients underwent US exam after completing treatment. Considering that abnormalities in at least one US measure reflect neuropathy, we observed similar frequencies of neuropathy between paucibacillary (PB) (35.7-57.1%) and multibacillary (MB) (50-65.1%) patients before treatment. The most frequently involved nerve in PB was common fibular, whereas in MB it was ulnar nerve. Before treatment, MB patients had higher CSA means for all examined nerves (p<0.05) and showed a weak tendency toward greater asymmetry (delta CSA, delta Utpt) compared to PB. Comparing patients with or without leprosy reactions (type 1, type 2 and/or neuritis), we observed greater thickening and asymmetry in the former group; moreover, we detected significant association between Doppler signal and reactions before treatment. After treatment, none of the evaluated risk factors was strongly related to worsening of sonographic findings; however, some analyzes suggested increased risk in MB patients (greater frequency of CSA abnormalities in MB, p>0.05) and in patients with previous leprosy reactions (odds ratio 4.67; 95% confidence interval 1.17-18.64; p<0.05 for CSA abnormalities at the median nerve). MB patients had higher frequencies of echogenicity abnormalities (p<0.05) after treatment and the groups with or without reactions had similar frequencies of echogenicity and Doppler abnormalities, without significant increment in odds ratio. Gender and duration of disease were not significant risk factors for progression of US abnormalities. Peripheral neuropathy demontrated by US is common in all types of leprosy, regardless of classification and presence of reactions. Sonographic abnormalities may not fully improve; they may even worsen despite treatment. As the stigma related to leprosy is due to the consequences of neuropathy, it is essential the improvement of diagnostic and therapeutic procedures focusing peripheral nerve involvement.

IntroduÃÃo: Os estados reacionais da hansenÃase, classificados como tipo 1 (reaÃÃo reversa - RR) e tipo 2 (Eritema Nodoso HansÃnico â ENH) e neurite isolada, levam ao risco potencial de desenvolver incapacidades e deformidades antes, durante o tratamento e apÃs a alta. Necessitam diagnÃstico precoce e tratamento adequado. Este estudo justifica-se pela escassez de estudos sobre ocorrÃncia, seguimento e fatores associados aos episÃdios reacionais apÃs a alta do tratamento especÃfico, bem como o desconhecimento dos problemas enfrentados do diagnÃstico, ao manejo terapÃutico, sob a perspectiva das pessoas com reaÃÃes hansÃnicas. MÃtodos: estudo transversal, a partir da populaÃÃo alvo identificada, consistindo de avaliaÃÃo neurolÃgica simplificada, exame dermato-neurolÃgico e entrevista individual (Projeto MAPATOPI). Foram incluÃdos cinco municÃpios em Ãreas do cluster: AraguaÃna (TO), Floriano (PI), Bacabal e Caxias (MA) e Marabà (PA). A populaÃÃo alvo consistiu de todos os indivÃduos que apresentaram reaÃÃes hansÃnicas, em pÃs-alta do tratamento poliquimioterÃpico, residentes e acompanhados nos serviÃos de saÃde no perÃodo de 2007 a 2009, independente da data de inicio de tratamento. Utilizou-se a comparaÃÃo do escore OMP (olho-mÃo-pÃ) ou EHF (Eyes-Hand-Foot) do diagnÃstico com o atual. Outro desfecho binÃrio utilizado foi analisar a presenÃa de incapacidade 0-1 no escore OMP atual. Na anÃlise binÃria utilizou-se o teste chi quadrado de Pearson. Naquelas associaÃÃes onde o valor esperado era menor que cinco utilizou-se o teste exato de Fischer. Resultados: foram incluÃdos 280 pacientes. 190 (67,9%) eram do sexo masculino. A idade mÃnima de 8 a 85 anos, com media de 46,5 anos. Seis eram menores de 15 anos e cinco entre 15 e 17 anos. A renda mÃdia por mÃs foi de R$ 1077,00 com valores entre R$ 60,00 e R$ 6.000,00 reais. Mais de noventa por cento residia na zona urbana. Quanto à escolaridade 53 (18,9%) eram analfabetos e 53,6% tinham o primeiro grau incompleto. No total 45 (16,1%) foram classificados como PB e 232 (83,7%) foram classificados como MB. A forma clÃnica predominante foi a dimorfa com 115(41,1%), seguida da virchowiana 82 (29,6%). A reaÃÃo tipo 1 estava presente em 104 (37,1%), tipo 2 (18,6%), a neurite isolada (13,9%). A neurite associada foi encontrada em 51,9% dos pacientes com tipo 2. A quantidade de episÃdios reacionais variou de um atà seis episÃdios. Um episÃdio foi desenvolvido por 215 (77,3%). O primeiro episÃdio ocorreu durante o tratamento para 121 (43,2%), seguido, em frequÃncia de ocorrÃncia, em pacientes pÃs-alta. O escore OMP (EHF) no diagnÃstico variou de 0 a 11 e na avaliaÃÃo atual, de 0 a 10, com maior distribuiÃÃo no intervalo entre 1 a 4. Quanto à piora do escore OMP 88/198 (44,4%) pioraram. Entre as variÃveis sÃcio-demogrÃficas, o risco de piora foi associado a: ser analfabeto (RP= 1, 64; IC de 95% 1,21 â 2,21; p=0,003), viÃvo (RP= 1,98; IC de 95% 1,20 â 3,96, p=0,013). E como fator de proteÃÃo ter segundo grau de escolaridade (RP= 0,4; IC de 95% 0,23 â 0,71 p=0,000). Quanto à piora do OMP associada a variÃveis clÃnicas, a forma clÃnica dimorfa (RP= 3,71; IC de 95% 1,00 â 13,70; p=0,009), ter reaÃÃo durante a PQT (RP= 1, 70; IC de 95% 1,13 â 2,54 P=0,004), ter algum nervo espessado ((RP= 1, 78; IC de 95% 1,30 â 3,08; p=0,024). Quanto ao percurso atà o diagnÃstico, a autopercepÃÃo foi encontrada em 240 (85,8%), entre os sinais e sintomas 176 (62,9%) buscaram os serviÃos por dermatoses em geral. Na busca do diagnÃstico, a atenÃÃo primÃria foi a primeira entrada para 95 (34%) na rede de assistÃncia. As principais manifestaÃÃes de reaÃÃes citadas foram sinais dermatolÃgicos 115 (42%) e neurolÃgicos 97 (35,4%). No total, 206/280 (73,5%) responderam que a hanseniase trouxe mudanÃas, problemas e transtornos para a sua vida. Dentre as mudanÃas intrapessoais, as alteraÃÃes fÃsicas tiveram papel importante para 129 (62,6%) participantes. Essas alteraÃÃes levaram a limitaÃÃes do seu desempenho no trabalho e renda, seguindo do comprometimento das atividades de vida diÃria. ConclusÃes: EpisÃdios reacionais agravam o comprometimento fÃsico, psico-social de participaÃÃo social e comprometem o trabalho e a realizaÃÃo das atividades de vida diÃria. à necessÃrio foco na qualidade de vida dos indivÃduos no pÃs-alta, principalmente entre aqueles com incapacidades fÃsicas instaladas. O escore OMP à um importante instrumento para detectar a progressÃo das incapacidades fÃsicas e deve ser utilizado no diagnÃstico, alta e durante os episÃdios reacionais em todos os pacientes. Os serviÃos de atenÃÃo primÃria e secundÃria dos municÃpios envolvidos necessitam melhorar o acompanhamento aos indivÃduos no perÃodo pÃs-alta, nÃo apenas para aqueles indivÃduos com incapacidades jà instaladas (grau um e dois), mas tambÃm naqueles que nÃo apresentaram incapacidades no momento da alta. EvidÃncias apontaram a necessidade do empoderamento das pessoas afetadas pela hansenÃase em lidar eficazmente com os sinais e sintomas de reaÃÃes apÃs a PQT. Sugere-se instituir um sistema de monitoramento e vigilÃncia dos estados reacionais por um perÃodo mÃnimo de seis meses atà cinco anos apÃs a alta, considerando a existÃncia de grupos de pacientes onde o comprometimento neurolÃgico ocorre lenta e silenciosamente, com possibilidade de danos nÃo sà fÃsicos, mas psicossociais. / Introduction: Leprosy reactions are classified as type 1 (reversal reaction - RR), type 2 (Erythema Nodosum Leprosum - ENL) and pure neuritis. These lead to a potential risk of developing disabilities and deformities before and during anti-leprosy treatment as well as after release from treatment (RFT). Reactions must be diagnosed early and treated effectively. This research is justified by the scarcity of studies on the occurrence of reactions, monitoring practices of patients and factors associated with reaction episodes after RFT. We know little about existing diagnostic problems, about case management from the perspective of the affected persons with reactions.Methods: Transversal study design, consisting of a simplified neurological examination, a dermato-neurological examination and interviews of the defined target group. Five municipalities were included in the cluster areas: Araguaina (Tocantins), Floriano (PiauÃ), Bacabal and Caxias (MaranhÃo) and Marabà (ParÃ). The target population consisted of all resident individuals with leprosy reactions after being released from multidrug therapy, who presented themselves to the health services in the period 2007 to 2009, regardless of the date of start of treatment. We compared the EHF (eye-hand-foot) scores at diagnosis and during the respondentsâ examinations. In another analysis we compared the presence of disability scores (0-1) to the current EHF scores. In the analysis we used the Chi square test and for those associations where the expected value was less than 5 we used Fischerâs exact test. Results: A total of 280 patients were included in the study. Of those, 190 (67.9%) were male. The ages ranged from 8 to 85 years, with a mean of 46.5 years. Six patients were under 15 years and five aged between 15 and 17 years. The average monthly income of the respondents was R$ 1,077.00 (around â400) with values between R$ 60 (â22) and R$ 6,000 (â2200). More than ninety per cent lived in urban areas. As for education, 53 persons (18.9%) were illiterate and 53.6% had an incomplete primary education. In total 45 patients (16.1%) were classified as PB and 232 (83.7%) were classified as MB. The predominant clinical form (Madrid classification) was dimorphous in 115 (41.1%) cases, followed by 82 lepromatous forms (29.6%). Type 1 reaction was present in 104 patients (37.1%), type 2 reactions in 18.6% of cases and pure neuritis in 13.9%. An associated neuritis was found in 51.9% of patients with type 2 reactions. The frequency of reaction episodes ranged from one to six. One episode only was developed by 215 patients (77.3%). The first episode occurred during anti-leprosy treatment for 121 patients (43.2%), followed in frequency of occurrence by patients after RFT. The EHF score at the time of diagnosis ranged from 0 to 11. At the time of the examination the EHF score range was 0-10, with a predominance of scores between 1 and 4. In 88 out of 198 patients (44.4%) their scores worsened. The risk of worsening was associated with the following socio-demographic variables: being illiterate (PR = 1.64, 95% CI: 1.21 - 2.21, p = 0.003), being widower (PR = 1.98, 95% CI: 1.20 - 3.96, p = 0.013). A protective factor was found: having completed secondary school education (PR = 0.4, 95% CI: 0.23 - 0.71 p = 0.000). Worsening of the EHF scores was associated with borderline leprosy (PR = 3.71, 95% CI: 1.00 - 13.70, p = 0.009), having had a reaction during MDT (PR = 1, 70; 95% CI 1.13 to 2.54 P = 0.004), and the presence of a thickened nerve (PR = 1, 78, 95% CI: 1.30 - 3.08 p = 0.024). In the patientsâ health seeking behaviour towards diagnosis, self-perception of symptoms was reported by 240 respondents (85.8%). Dermatological symptoms were the main complaint, in 176 (62.9%) cases. Primary health care services were the first point of entry for 95 patients (34%). The main reaction symptoms mentioned were of dermatological nature, in 115 (42%) cases Neurological complaints were mentioned by 97 (35.4%) respondents. In total, 206 out of the 280 patients (73, 5%) responded that leprosy brought about changes, problems and troubles in their lives. Among the intrapersonal changes, physical changes played an important role for 129 (62.6%) participants. These changes led to limitations in work performance and income, as well as causing restrictions in activities of daily living. Conclusions: Episodes of reactions worsen physical and psycho-social impairments, reduce social participation, cause problems at work and hamper activities of daily living. It is necessary to focus on the quality of life of individuals after RFT, especially among those with already established physical disabilities. The EHF score is an important tool to detect the progression of physical disability. The tool should be used in the diagnostic procedure, at the time of RFT and during reactions for all patients. Primary health care services and reference centres in the municipalities involved need to improve monitoring persons after RFT. Improved monitoring is needed not just in those patients with existing disabilities (DG1 and DG2), but also for those without disability present at discharge. Evidence indicates the need for empowerment of people affected by leprosy to deal effectively with the signs and symptoms of reaction after MDT. It is suggested to establish a system for monitoring and surveillance of reactions for a period of minimally six months up to five years after RFT. This surveillance is especially important considering that patients may develop neurological impairment gradually and without presenting symptoms, with the subsequent possibility of physical and psycho-social harm.

Submitted by Valquíria Barbieri (kikibarbi@hotmail.com) on 2017-09-06T15:09:54Z No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2017-09-12T13:22:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-12T13:22:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) Previous issue date: 2014-06-10 / CAPES / A hanseníase se constitui atualmente como um problema de Saúde Pública e apesar de significativa redução, o Brasil ocupa o segundo lugar no mundo em número de casos da doença. Neste cenário destaca-se o estado de Mato Grosso, cuja magnitude sinaliza o quanto ela ainda é um desafio a ser enfrentado pelo campo da Saúde Pública. Embora a detecção e o tratamento sejam previstos no primeiro nível de atenção, um percentual de adoecidos pode desenvolver reações hansênicas que se constituem como um agravo à hanseníase, produzindo marcas corporais como manchas, descamações e ulcerações na pele, nódulos subcutâneos, entre outras alterações que remetem ao plano dos significados e afetam a identidade destas pessoas, dando visibilidade a uma condição que pode levá-las a serem estigmatizadas socialmente. Este estudo analisa a experiência de mulheres com reações hansênicas, interpretada pelo conhecimento prático do senso comum na perspectiva das entrevistadas. Trata-se de pesquisa qualitativa, a qual se vale dos estudos da experiência de uma doença tropical negligenciada com potencial estigmatizante, baseado em pressupostos da fenomenologia. Os resultados foram analisados em categorias que abrangem: o processo de descoberta da doença, em que destaca-se o diagnóstico tardio e o despreparo dos profissionais e equipes de unidades básicas de saúde; as noções de causalidade, sendo a hanseníase atribuída a lugares sujos e a microorganismos que invadem o corpo; o conceito de hanseníase e de reações hansênicas, relacionados a uma doença que afeta os nervos e suas sequelas, respectivamente; os impactos e enfrentamentos cotidianos, destacando-se a dor, que assume um aspecto central nesta experiência; o apoio social recebido especialmente dos filhos, instituições religiosas e profissionais de saúde; a relação com o tratamento e as expectativas futuras, centradas em retomar à vida normal. Estas categorias elucidam a complexidade dos aspectos que incidem na experiência de adoecimento por reações hansênicas, mostrando que as marcas afetam diretamente a vida social das adoecidas, fazendo com que elas se isolem socialmente. Ressaltamos que a proposição de intervenções mais sensíveis às especificidades socioculturais pode tornar a atenção aos adoecidos mais humanizada e integral. / Leprosy is currently constitutes as a public health problem and despite significant reduction, Brazil ranks second in the world in number of cases. This scenario highlights the state of Mato Grosso, whose magnitude indicates how much it is still a challenge to be faced by the field of Public Health. Although the detection and treatment are provided in primary care, a percentage of diseased may develop leprosy reactions that constitute as a grievance to leprosy producing body marks such as spots, desquamation and ulceration of the skin, subcutaneous nodules, among other changes refer to the sphere of meanings and affect the identity of these people by giving visibility to a condition that can lead them to be socially stigmatized. This study examines the experience of women with leprosy reactions, interpreted by practical common sense knowledge from the perspective of the interviewees. It is a qualitative research, which draws on the studies of the experience of a neglected tropical disease with potentially stigmatizing, based on assumptions of phenomenology. The results were analyzed in categories covering: the process of discovery of the disease, in which we highlight the late diagnosis and the lack of preparation of professionals and staff at the primary health care; notions of causality, leprosy is attributed to dirty places and the microorganisms that invade the body; the concept of leprosy and leprosy reactions, related to a disease that affects the nerves and their sequelae, respectively; impacts and daily confrontations, especially pain, which assumes a central aspect in this experiment; social support received especially the children, religious institutions and health professionals; the relationship to treatment and future expectations, focusing on getting back to normal life. These categories elucidate the complexity of aspects that influence the illness experience by leprosy reactions, showing that brands directly affect the social life of fallen ill, causing them to isolate themselves socially. We emphasize that the proposition more sensitive to sociocultural specific interventions can make attention to more humane and comprehensive sickened.

As consequências mais graves da hanseníase resultam do acometimento neurológico. Recentemente a ultrassonografia (US) têm ganhado importância na avaliação da neuropatia hansênica. O objetivo deste trabalho foi avaliar por US nervos periféricos de pacientes com hanseníase antes e após o tratamento. Buscou-se caracterizar alterações ao diagnóstico e evolução da doença, controlando os efeitos de fatores confundidores e investigando fatores de risco para progressão das alterações (classificação, episódios reacionais, sexo, tempo de evolução). Foram sistematicamente examinados por US os nervos ulnares (regiões pré-túnel cubital UPT e túnel UT), medianos e fibulares comuns bilateralmente para mensuração das áreas de secção transversa (CSA) e cálculo das medidas de assimetria delta CSA (diferença absoluta entre CSAs dos lados direito e esquerdo de cada nervo) e delta Utpt (diferença absoluta entre CSAs de UPT e UT ipsilaterais); também foram analisadas alterações qualitativas (ecogenicidade e Doppler). Foram avaliados 100 pacientes antes do tratamento, sendo 14 paucibacilares (3 indeterminados, 11 tuberculoides) e 86 multibacilares (31 dimorfo-tuberculoides, 34 dimorfo-dimorfos, 13 dimorfo-virchowianos, 8 virchowianos); destes, 73 completaram a avaliação pós-tratamento. Considerando que alterações em pelo menos uma das medidas avaliadas refletem neuropatia, observou-se frequências similares de neuropatia pré-tratamento nos paucibacilares (PB) (35,7 a 57,1%) e multibacilares (MB) (50 a 65,1%). O nervo mais frequentemente acometido nos PB foi o fibular comum, enquanto que nos MB foi o ulnar. As médias de CSA foram maiores nos MB do que nos PB em todos os nervos (p<0,05) e observou-se tendência de maior assimetria (deltas CSA e Utpt) nos MB pré-tratamento. A comparação dos pacientes sem e com alguma reação (tipo 1, tipo 2 e/ou neurite) revelou valores significativamente maiores de CSA, delta CSA e delta Utpt nos pacientes com reações. Constatou-se associação entre presença de sinal Doppler e antecedente de reações (p<0,05). Na avaliação pós-tratamento, nenhum dos fatores de risco foi fortemente relacionado à piora dos achados ultrassonográficos, no entanto algumas análises sugeriram maior risco em pacientes multibacilares (maiores frequências de alterações de CSA nos MB, p>0,05) e com reações hansênicas (odds ratio: 4,67; intervalo de confiança 95%: 1,17-18,64; p<0,05 para alterações de CSA no nervo mediano). Pós-tratamento, os MB apresentaram maior frequência de alterações de ecogenicidade que os PB (p<0,05) e os pacientes sem e com reações apresentaram frequências semelhantes de alterações de ecogenicidade e Doppler, sem aumento significante do odds ratio. O tempo de evolução da doença e o sexo não foram fatores de risco significantes para a progressão das alterações ultrassonográficas. A US demonstrou que o acometimento de nervos periféricos é frequente na hanseníase, independente da classificação e presença de reações. Algumas alterações ultrassonográficas podem não regredir completamente ou mesmo se intensificar apesar do tratamento da infecção. Visto que as consequências mais temidas e estigmatizantes da hanseníase são secundárias à neuropatia, é necessário o aprimoramento de medidas diagnósticas e terapêuticas enfocando o acometimento neurológico. / Leprosy most feared consequences are due to neurological involvement. Recently, ultrasonography (US) is being used to assess imaging findings in leprosy neuropathy. The purpose of this study was to evaluate leprosy patients peripheral nerves using US, before and after treatment. We sought to characterize diagnostic abnormalities and their evolution, controlling the effects of confounding factors and investigating risk factors for progression of US abnormalities (classification, reactions, gender, duration of disease). Ulnar (at pre cubital tunnel area -UPT- and at the tunnel -UT), median and common fibular nerves were systematically and bilaterally scanned in order to measure cross sectional areas (CSA) and to calculate the asymmetry indexes delta CSA (absolute difference between right and left CSAs for each nerve) and delta Utpt (absolute difference between UPT and UT CSAs at the same side). Qualitative abnormalities (echogenicity and Doppler) were also analyzed. One hundred patients underwent US exam before starting treatment: 14 paucibacillary (3 indeterminate, 11 tuberculoid) and 86 multibacillary (31 borderline-tuberculoid, 34 borderline-borderline, 13 borderline-lepromatous, and 8 lepromatous). Seventy-three patients underwent US exam after completing treatment. Considering that abnormalities in at least one US measure reflect neuropathy, we observed similar frequencies of neuropathy between paucibacillary (PB) (35.7-57.1%) and multibacillary (MB) (50-65.1%) patients before treatment. The most frequently involved nerve in PB was common fibular, whereas in MB it was ulnar nerve. Before treatment, MB patients had higher CSA means for all examined nerves (p<0.05) and showed a weak tendency toward greater asymmetry (delta CSA, delta Utpt) compared to PB. Comparing patients with or without leprosy reactions (type 1, type 2 and/or neuritis), we observed greater thickening and asymmetry in the former group; moreover, we detected significant association between Doppler signal and reactions before treatment. After treatment, none of the evaluated risk factors was strongly related to worsening of sonographic findings; however, some analyzes suggested increased risk in MB patients (greater frequency of CSA abnormalities in MB, p>0.05) and in patients with previous leprosy reactions (odds ratio 4.67; 95% confidence interval 1.17-18.64; p<0.05 for CSA abnormalities at the median nerve). MB patients had higher frequencies of echogenicity abnormalities (p<0.05) after treatment and the groups with or without reactions had similar frequencies of echogenicity and Doppler abnormalities, without significant increment in odds ratio. Gender and duration of disease were not significant risk factors for progression of US abnormalities. Peripheral neuropathy demontrated by US is common in all types of leprosy, regardless of classification and presence of reactions. Sonographic abnormalities may not fully improve; they may even worsen despite treatment. As the stigma related to leprosy is due to the consequences of neuropathy, it is essential the improvement of diagnostic and therapeutic procedures focusing peripheral nerve involvement.

Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2016-07-07T12:38:57Z No. of bitstreams: 1 Jairo Campos de Carvalho Avaliação da produção de óxido nítrico, citocinas e expressão de receptores Toll em leucócitos do sangue periférico de pacientes com reações hansênicas e formas clínicas da hanseníase 2016.pdf: 2181484 bytes, checksum: d0a59c438a72ba1abbf03a31f901d434 (MD5) / Approved for entry into archive by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2016-07-07T12:39:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Jairo Campos de Carvalho Avaliação da produção de óxido nítrico, citocinas e expressão de receptores Toll em leucócitos do sangue periférico de pacientes com reações hansênicas e formas clínicas da hanseníase 2016.pdf: 2181484 bytes, checksum: d0a59c438a72ba1abbf03a31f901d434 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-07T12:39:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jairo Campos de Carvalho Avaliação da produção de óxido nítrico, citocinas e expressão de receptores Toll em leucócitos do sangue periférico de pacientes com reações hansênicas e formas clínicas da hanseníase 2016.pdf: 2181484 bytes, checksum: d0a59c438a72ba1abbf03a31f901d434 (MD5) Previous issue date: 2016 / Made available in DSpace on 2016-07-08T18:46:22Z (GMT). No. of bitstreams: 3 Jairo Campos de Carvalho Avalia??o da produ??o de ?xido n?trico, citocinas e express?o de receptores Toll em leuc?citos do sangue perif?rico de pacientes com rea??es hans?nicas e formas cl?nicas da hansen?ase 2016.pdf.txt: 165886 bytes, checksum: 99c9bf145630a298a5981d91ce0b9e67 (MD5) Jairo Campos de Carvalho Avalia??o da produ??o de ?xido n?trico, citocinas e express?o de receptores Toll em leuc?citos do sangue perif?rico de pacientes com rea??es hans?nicas e formas cl?nicas da hansen?ase 2016.pdf: 2181484 bytes, checksum: d0a59c438a72ba1abbf03a31f901d434 (MD5) license.txt: 2991 bytes, checksum: 5a560609d32a3863062d77ff32785d58 (MD5) Previous issue date: 2016 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / O objetivo deste estudo foi identificar biomarcadores associados com as distintas formas/manifestações da hanseníase. Características fenotípicas (TLR2; TLR4; HLA-DR) e funcionais (NO-DAF-2T; IL-8;TNF-α; IL-4; IL-10;TGF- β) da imunidade inata (Neutrofilos-NEU; Monocitos-MON) e adaptiva (CD4+; CD8+T-cells) foram avaliadas ex vivo e sob estímulo de M. leprae in vitro (*). A população do estudo incluiu indivíduos com as forma Tuberculóide (DD/DT/T); Virchowiano (DV/V); reação hansênica Tipo-1; reação hansênica Tipo-2 e indivíduos saudáveis controle (NI). A análise dos dados demonstrou que independente da forma clínica, pacientes com hanseníase apresentaram baixo NEU TLR4+ e MON TGF-β+, enquanto DV/V apresentou alto MON HLA-DR+. Ambos DD/DT/T e DV/V apresentou aumento de CD4+IL-10+, mas não somente DV/V apresentou aumento de CD8+TLR2+ e IL-10. Pacientes com reação Tipo-1 exibiram, no geral, uma baixa na regulação de TLR na imunidade inata e adaptativa (NEU: MON TLR2+ e NEU: CD4+TLR4+). Foi observada uma alta regulação de CD4+: CD8+IL-10+ nos indivíduos com reação hansênica, mas somente pacientes com reação do Tipo-2 mostrou aumento em MON IL-10+. Assinaturas de biomarcadores específicos para M. leprae (*) revelaram uma expansão das características fenotípicas e funcionais nos pacientes com hanseníase com aumento de *MON NO-DAF-2T+ em DD/DT/T e alta regulação de *NEU TLR2+ e *CD8+IL-10+ em DV/V. Foi evidenciado diminuição na expressão dos principais biomarcadores dos pacientes com reação hansênica particularmente na imunidade adaptativa. Um resumo dos dados trabalhados indicou que MON IL-10+ e *NEU TLR4+ podem ser considerados como biomarcadores universais da hanseníase juntamente com MON TGF-β+; *MON TNF-α+; *CD4+TGF-β+; *CD8+TLR2+; *CD8+TNF-α+; *CD8+IL-4+; *CD8+TGF-β+ como um ensaio clínico relacionado com as características da hanseníase e *CD4+ como biomarcadores de reação hansênica. MON HLA-DR+; *CD8+IL-10+ foram biomarcadores polo seletivo para DV/V, NEU TLR2+; NEU TLR4+; CD4+TLR4+; *NEU NO-DAF-2T+; *MON TLR2+; *MON HLA-DR+; *CD4+TLR2+; *CD4+TLR4+; *CD8+ para reação hansênica Tipo-1 e MONIL-10+; *CD8+IL-8+ para Tipo-2. Em conclusão, este estudo mostrou a existência de diferenças em marcadores imunológicas entre as formas/manifestações da hanseníase que poderão ser futuramente aplicados como biomarcadores para estudos clínicos. / The aim of this study was to identify biomarkers associated with distinct clinical forms/manifestations of leprosy. Phenotypic (TLR2;TLR4;HLA-DR) and fuctional features (NO-DAF-2T;IL-8;TNF-α;IL-4;IL-10;TGF-β) of innate (Neutrophils- NEU;Monocytes-MON) and adaptive (CD4+;CD8+T-cells) immunity were evaluated at ex vivo and upon M. leprae stimuli in vitro (*). Study population included tuberculoid-(BB/BT/T); lepromatous-(BL/L); Type-1; Type-2 and healthy controls-(NI). Data analysis demonstrated that regardless of clinical forms, leprosy patients presented lower NEUTLR4+ and MONTGF-β+, while BL/L displayed higher MONHLA-DR+. Both BB/BT/T and BL/L showed enhanced CD4+IL-10+, but only BL/L presented increased CD8+TLR2+ and IL- 10. Type-1 patients displayed an overall downregulation of TLR in innate/adaptive immunity (NEU:MONTLR2+ and NEU:CD4+TLR4+). An overall upregulation of CD4+:CD8+IL-10+ was observed in leprosy reactions, but only Type-2 patients displayed enhanced MONIL-10+. M. leprae-specific (*) biomarker signatures revealed an expansion of phenotypic and functional features in leprosy patients with enhanced *MONNO-DAF-2T+ in BB/BT/T and upregulation of *NEUTLR2+ and *CD8+IL-10+ in BL/L. Evident was the shrinkage of most biomarkers in leprosy reaction patients particularly in the adaptive immunity. A summary of data mining indicated MONIL-10+ and *NEUTLR4+ as universal leprosy biomarkers along with MONTGF- β+;*MONTNF-α+;*CD4+TGF-β+;*CD8+TLR2+;*CD8+TNF-α+;*CD8+IL- 4+;*CD8+TGF-β+ as clinical-related leprosy features and *CD4+ as leprosy reaction biomarker. MONHLA-DR+;*CD8+IL-10+ were pole-selective biomarkers for BL/L, NEUTLR2+;NEUTLR4+;CD4+TLR4+;*NEUNO-DAF- 2T+;*MONTLR2+;*MONHLA-DR+;*CD4+TLR2+;*CD4+TLR4+; *CD8+ for Type-1 and MONIL-10+;*CD8+IL-8+ for Type-2. In conclusion, this study provided insights into the immunological features of leprosy forms/manifestations applicable as novel biomarkers for clinical studies.

Introdução: As reações hansênicas caracterizam-se por eventos imunológicos agudos que ocorrem antes, durante ou após a Poliquimioterapia da hanseníase, sendo desencadeadas principalmente pela interação entre os antígenos do Mycobaterium leprae, PGL-1 e LAM, com os componentes da imunidade do hospedeiro, TLR1 e TLR2, que consequentemente induzem outras células a sintetizar citocinas que favorecem o controle ou disseminação bacilar. Objetivos: Estabelecer e quantificar as relações causais entre os antígenos de M. leprae (PGL-1 e LAM) e os receptores TLR1, TLR2 e seus efeitos na expressão de citocinas IFN-γ e IL-10 nas reações hansênicas. Material e métodos: Por meio da sorologia ELISA foi possível dosar os níveis de IgM anti-PGL-1 e IgG anti-LAM e com emprego da RT-qPCR procedeu-se a análise da expressão gênica de TLR1, TLR2, IFN-γ e IL-10 utilizando amostras do sangue de 17 pacientes com reação hansênica e 17 sem reação (caso-controle) que posteriormente foram subdivididos em 4 grupos. Na comparação entre as médias das variáveis nos diferentes grupos, utilizou-se a análise de variância (ANOVA) e na avaliação do grau de associação entre as principais variáveis, a matriz de correlação de Pearson. Ao final, elaborou-se a análise de trilha para verificar relações causais envolvendo os antígenos e receptores do tipo Toll tendo como efeitos direto e indireto a expressão de citocinas. Resultados: Do total de 34 pacientes, 76,4% (26/34) eram MB e 23,6% PB, sendo que 100% (17/17) dos casos reacionais eram MB e dos controles 53% (9/17). Analisando o grupo reacional, 41,2% (7/17) apresentaram reação tipo 1, enquanto que 58,8% (10/17) tiveram reação tipo 2, destacando que na reação tipo 1, 57,1% (4/7) dos pacientes tiveram reação antes do tratamento (downgrading), 14,2% (1/7) durante e 28,8% (2/7) após PQT. Na reação tipo 2, todos desenvolveram reação após alta. Os níveis de anti-PGl-1 estiveram elevados na reação tipo 1 e na reação tipo 2, com diferença significativa entre as médias desses grupos quando comparados aos controles PB (F=6,42; p=0,002). Em relação ao anti-LAM, esse esteve associado a reação do tipo 2, grupo cujas médias foram mais elevadas, e apresentaram diferenças significativas quando comparado aos demais grupos (F=15,27; p<0,001). Os grupos reacionais expressaram maiores níveis de mRNA de IL-10 (F=3,99; p=0,023), enquanto que o grupo controle expressou mais IFN-γ, especialmente aqueles PB (F=5,30; p=0,008). Não houve diferenças nos níveis de expressão de TLR1 e TLR2 nos diferentes grupos. No grupo reacional, a análise de trilha quantificou os efeitos diretos de anti-LAM (0,623) e anti-PGL-1 (0,605) sobre TLR2, maiores que o efeito residual desse modelo (0,255), indicando que esses marcadores antigênicos influenciaram somente a expressão de TLR2, que consequentemente associou-se a IL-10 nesse grupo. Um mecanismo oposto ocorreu no grupo controle, visto que, constatou-se uma via imunológica que regulou a expressão de IFN-γ dependente da associação entre TLR1-TLR2. Conclusão: Em conclusão, a análise de trilha permitiu demonstrar a relação causal entre antígenos, TLR2 e IL-10 nas reações hansênicas, que podem sofrer influência de falha no mecanismo de associação entre TLR1 e TLR2, objeto de futuras investigações. / Background: The leprosy reactions are acute immunological events that occur before, during or after MDT of leprosy, being triggered mainly by interaction between the antigens of Mycobacterium leprae, PGL-1 and LAM, with the components of immunity of the host, such as, TLR1 and TLR2, that induce cells to produce cytokines related to control or bacillary dissemination. Objectives: The main goal of this research is establish causal relations between antigens of M. leprae (PGL-1 and LAM) and receptors, TLR1, TLR2 and their effects on cytokines expression, IFN-γ and IL-10, in leprosy reactions. Methods: Through ELISA serology it was possible measure the levels of anti-PGL-1 IgM and anti-LAM IgG, and with the use of the RT-qPCR proceeded the analysis of gene expression of TLR1 TLR2, IFN-γ and IL-10 using blood samples from 17 reactional patients and 17 nonreactional patients (Case-control study) that posteriorly were subdivided into 4 groups. For comparison between means of the variables, it resorted to use of analysis of variance (ANOVA) and about the degree of association between the variables, it has applied the correlation matrix. At the end, it was used the path analysis to verify the causal relation evolving antigens and toll-like receptors, whose the direct and indirect effects were the cytokines expression. Results: Among 34 patients, 76.4% (26/34) were MB and 23.6% PB, being that 100% (17/17) of reactional cases were MB and among the controls 53% (9/17). Analyzing the reactional group, 41.2% (7/17) suffered type 1 reaction, while 58.8% (10/17) presented type 2 reaction, emphasizing that, among patients with type 1 reaction, 57.1% (4/7) had reaction before treatment (downgrading), 14.2% (1/7) during and 28.8% (2/7) after MDT, whereas all patients of the type 2 reaction group, developed this occurrence after treatment. The levels of anti-PGl-1 have been elevated in type 1 and type 2 reactions with significant differences between means of these groups when compared to PB controls (F=6.42; p=0.002). Regarding to anti-LAM, this has been associated to type 2 reaction, group whose the means were higher than others, and this data showed significant differences as well (F=15.27; p<0.001). The reactional groups expressed higher levels of IL-10 (F=3.99; p=0,023), whereas the control group produced high levels of IFN-γ, especially the PB control (F=5.30; p=0.008). There were no differences in the levels of TLR1 and TLR2 expression in the comparison among groups. In the reactional group, the path analysis quantified the direct effects of anti-LAM (0.623) e anti-PGL-1 (0.605) on TLR2, which were higher than the residual effect of this model (0.255), indicating that these antigenic markers influenced only the TLR2 expression, which consequently correlated with the IL-10 expression in this group. An opposing mechanism occurred in the control group, insofar as it was found an immunological pathway that regulated the IFN-γ expression dependent on TLR1 and TLR2 association. Conclusion: In conclusion, path analysis allowed to demonstrate the causal relation between TLR2 and IL-10 in leprosy reactions that may suffer influence of failure in the mechanism of association between TLR1 and TLR2, as such occurs in TLR2 polymorphisms, object of future investigations. / Tese (Doutorado)