Made available in DSpace on 2014-06-12T18:28:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3477_1.pdf: 1865463 bytes, checksum: de324c7ff5c3b583186c6ff1009cb98f (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As reações hansênicas são fenômenos inflamatórios que ocorrem durante a evolução da hanseníase. Avaliar a carga bacilar e as características clínicas e laboratoriais bem como a evolução clínica dos indivíduos com episódios reacionais após o tratamento se faz necessário. Trata-se de um estudo analítico do tipo caso-controle, prospectivo e de caráter observacional. Foram comparados, clinicamente e laboratorialmente, os casos de reação hansênica após o tratamento de hanseníase com a PQT/MB com o grupo controle sem relato de reação após alta, pareados por ano/alta do tratamento com uma margem de ± 6 meses, para analisar a possível associação entre a reação hansênica após alta e a carga bacilar, utilizando o teste sorológico anti PGL-1/ML Flow (Glicolípide Fenólico 1/ Teste do Fluxo Lateral para M. leprae). O estudo foi realizado em dois serviços de referência em atendimento a pacientes portadores de hanseníase na cidade de Recife Pernambuco Brasil, onde participaram 208 pacientes multibacilares tratados com poliquimioterapia multibacilar (PQT/MB) tendo sido correlacionados à reação após alta com a carga bacilar através do teste sorológico anti PGL 1 (ML Flow) além das variáveis: sexo, idade, forma clínica, índice baciloscópico Inicial (IBI), reação durante o tratamento, uso de corticóide, esquema terapêutico, grau de incapacidade e tipo de reação. A associação entre a reação após alta e a carga bacilar e as demais variáveis investigadas foram verificadas utilizandose: cálculo do odds ratios (OR) pareado, intervalos de confiança (IC 95%) e valor de p. Foi observado no presente estudo que os resultados encontrados indicam que a reação após alta está estatisticamente associada à carga bacilar através da positividade da sorologia após alta (anti PGL 1) ( OR: 10,4), e com baciloscopia após alta (OR; 7,21) e o IBI > 2,0 além da associação com o sexo masculino ( OR: 2,07), idade acima de 60 anos ( OR: 0,26 ), com a forma clínica virchowiana (OR: 3,7), com a presença da reação hansênica durante o tratamento (OR: 4,33), a reação tipo 2 durante o tratamento (OR: 12,3) e o uso de corticóide. Foi realizada uma análise multivariada onde se observou que a magnitude dos odds ratio estimados não foi modificada, portanto existe uma associação entre carga bacilar (avaliada através do anti PGL-1) e a reação hansênica, independente da idade, forma clínica e a reação durante o tratamento. Avaliando conjuntamente os resultados, que apontam para a associação entre a reação após alta e a presença da carga bacilar através da positividade do anticorpo anti PGL 1, bem como da baciloscopia, além de evidenciar marcadores clínicos e laboratoriais para a ocorrência da reação após alta, pode-se concluir que é fundamental que as equipes e serviços de saúde estejam preparados adequadamente para conduzir essas complicações, e devem estar alertas às situações após a cura clínica. No entanto, estudos futuros serão necessários para determinar quanto esses indivíduos apresentam risco de desenvolver recidiva

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:29:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4050_1.pdf: 1460993 bytes, checksum: eab1d3eebda2782194ea219e1c3c3b7e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / A hanseníase é uma doença infecciosa que pode vir acompanhada das reações hansênicas que são quadros frequentes e importantes no contexto da doença, pois podem ser responsáveis pelo retratamento e pelas incapacidades. O entendimento dos padrões reacionais é primordial para o seu manejo. Vários são os fatores, dentre eles o genético, que podem influenciar no desenvolvimento das formas clínicas da hanseníase e das reações. Este trabalho consta de dois artigos. O primeiro cujo título é: Características epidemiológicas e clínicas das reações hansênicas em indivíduos paucibacilares e multibacilares atendidos em dois centros de referência para hanseníase na cidade de Recife-PE , teve a finalidade de descrever as características epidemiológicas e clínicas de 201 pacientes com história de quadro reacional. Variáveis epidemiológicas e clínicas como baciloscopia inicial, sexo, idade, fototipo, procedência, forma clínica, retratamento e tipo de tratamento e de reação, índice baciloscópico final e período de surgimento da reação em relação ao tratamento, foram avaliados. Para cálculo dos fatores de risco para as formas multibacilares foram realizadas análises univariada e multivariada. Sexo masculino, pele fototipo V, idade entre 30 - 44 anos e procedência do Recife caracterizaram a maioria da amostra. Em relação às características clínicas, a forma clínica borderline, tratamento regular, reação tipo I, neurite, presença de 10 a 20 nódulos e surgimento da reação hansênica durante o tratamento foram os achados mais frequentes. Pela análise univariada, os pacientes submetidos ao retratamento tiveram chance uma vez maior de serem multibacilares. Ainda em relação à comparação do quadro reacional entre indivíduos paucibacilares e multibacilares, pela análise multivariada, indivíduos do sexo masculino tiveram chance uma vez maior de serem multibacilares. As reações hansênicas se desenvolveram predominantemente durante o tratamento. O segundo artigo, sob o título: Polimorfismos do gene NRAMP1 em indivíduos com reações hansênicas atendidos em dois centros de referência no Recife, Nordeste do Brasil abordou o aspecto genético da amostra estudada no primeiro artigo, avaliando três polimorfismos do gene NRAMP1 por meio de um estudo comparativo e observacional, que através do polimorfismo de fragmento de restrição (RFLP), investigou a frequência de três polimorfismos gênicos da proteína NRAMP1: 274C/T, D543N, 1729+55del4. O genótipo mutante 274 TT foi associado positivamente ao eritema nodoso (p=0,04) e negativamente à reação reversa (p=0,03). Esses resultados sugerem que o polimorfismo 274 C/T do gene NRAMP1 pode auxiliar na determinação da susceptibilidade à reação tipo II em indivíduos com hanseníase

Submitted by Geyciane Santos (geyciane_thamires@hotmail.com) on 2015-07-31T13:54:36Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Maria de Fátima Silveira Abraçado.pdf: 663959 bytes, checksum: 3280f849f6f3876921eaa580d57f19e3 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-08-04T14:40:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Maria de Fátima Silveira Abraçado.pdf: 663959 bytes, checksum: 3280f849f6f3876921eaa580d57f19e3 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2015-08-04T14:59:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Maria de Fátima Silveira Abraçado.pdf: 663959 bytes, checksum: 3280f849f6f3876921eaa580d57f19e3 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-08-04T14:59:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Maria de Fátima Silveira Abraçado.pdf: 663959 bytes, checksum: 3280f849f6f3876921eaa580d57f19e3 (MD5) Previous issue date: 2011-03-01 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Leprosy reactions are a major problem in the course of leprosy. Represent an exaggerated response of the immune system to M. Leprae, are classified as reversal reaction (RR) and erythema nodosum leprosum (ENL). Treatment is usually done with prednisone and thalidomide. They affect a large number of patients and represents a serious health problem, they may lead to physical deformities. To contribute to the understanding of adherence to treatment of leprosy reactions, this study described the clinical and socio-demographic factors associated with adherence to the treatment of reactional condition in leprosy patients in a health facility in the metropolitan area of Bethlehem from 2005 2010. It is an epidemiological study of type a descriptive, cross-sectional and analytical, quantitative approach, performed at the referral dermatology Dr. Marcelo Candia. We analyzed 640 individuals diagnosed with leprosy, these were sampled from 214 individuals in the treatment of leprosy reaction. It was identified in the sample, predominantly male adults, low education, self-employed income entre1 the two minimum wages, mostly from the metropolitan area of Bethlehem and the northern and northeastern Pará (84.58%). There was a balance between married and unmarried (50%). There's a higher incidence of clinical manifestation MHD (63.1%) and MBMDT for multibacillary (86.92). The dominant time of leprosy diagnosis was 1 to 2 years (52%). The type of reaction was predominant RR (83.18%). The most frequently prescribed medication was prednisone (79%). Reactive episodes occurred more during treatment (26%), the majority of patients had 1-3 episodes reaction (89.26%). The presence of neurites was observed in most cases in all years (78.5%). Adherence to treatment was 80.39% against 19.63% of non-compliance. The correlation of socio-demographic factors and adherence showed males with three times more likely to not adhere to treatment than women, the other characteristics showed no statistically significant relationship with the fact or not adhere to treatment. Clinical features no statistically significant relationship between the fact of joining or not the treatment. A low percentage of children and adolescents treated for leprosy and response to treatment, including noncompliance. Leprosy reactions were more incidents to reverse reactions (RR), despite the forms of leprosy have been mostly in the multibacillary forms. There was no statistical significance in adherence rates related to clinical variables. Compliance rates are good, but not require membership to be reviewed in order to reverse them. / As reações hansênicas são um dos maiores problemas no transcurso da hanseníase. Representam uma resposta exacerbada do sistema imunológico ao M. Leprae. São classificadas em reação reversa (RR) e eritema nodoso hansênico (ENH). O tratamento é normalmente feito com prednisona e talidomida. Acometem um grande número de pacientes e representam um grave problema de saúde, pois podem levar a deformidades físicas. No intuito de contribuir para o conhecimento da adesão ao tratamento das reações hansênicas, este estudo descreveu aspectos clínicos e sócio-demográficos associados à adesão ao tratamento dos pacientes em estado reacional hansênico, em uma unidade de saúde da região metropolitana de Belém no período de 2005 a 2010. É um estudo epidemiológico do tipo transversal de cunho descritivo e analítico, abordagem quantitativa, realizado na unidade de referência em dermatologia Dr. Marcelo Cândia. Foram analisados 640 indivíduos com diagnóstico de hanseníase, destes foi retirada uma amostra de 214 indivíduos em tratamento de reação hansênica. Identificou-se na amostra, predominância do sexo masculino, adultos, com baixa escolaridade, trabalhadores autônomos com renda entre 1 a 2 salário mínimos, em sua maioria procedente da região metropolitana de Belém e do norte/nordeste do Pará (84,58%). Houve um equilíbrio entre casados e solteiros (50%). Observou-se maior incidência da forma clínica MHD (63,1%) e de tratamento PQT-MB para as formas multibacilares (86,92). O tempo dominante de diagnóstico da hanseníase foi de 1 a 2 anos (52%). O tipo de reação predominante foi a RR (83,18%). A medicação mais utilizada foi a prednisona (79%). Os episódios reacionais aconteceram mais durante o tratamento (26%), a maioria dos pacientes apresentou de 1 a 3 episódios reacionais (89,26%). A presença de neurites ocorreu na grande maioria dos casos em todos os anos (78,5%). A adesão ao tratamento foi de 80,39% contra 19,63% de não adesão. A correlação dos fatores sócio-demográficos e adesão apontaram o sexo masculino com três vezes mais chances de não aderir ao tratamento do que as mulheres, as demais características não apresentaram relação estatisticamente significativa com o fato de aderir ou não ao tratamento. Entre as características clínicas não houve relação estatisticamente significativa entre o fato de aderir ou não ao tratamento. Existe um baixo percentual de crianças e adolescentes em tratamento para hanseníase e em tratamento para reação, inclusive em não adesão. Não houve significância estatística nas taxas de adesão relacionadas às variáveis clínicas. As taxas de adesão são boas, mas as de não adesão requerem ser analisadas no sentido de revertê-las.

As consequências mais graves da hanseníase resultam do acometimento neurológico. Recentemente a ultrassonografia (US) têm ganhado importância na avaliação da neuropatia hansênica. O objetivo deste trabalho foi avaliar por US nervos periféricos de pacientes com hanseníase antes e após o tratamento. Buscou-se caracterizar alterações ao diagnóstico e evolução da doença, controlando os efeitos de fatores confundidores e investigando fatores de risco para progressão das alterações (classificação, episódios reacionais, sexo, tempo de evolução). Foram sistematicamente examinados por US os nervos ulnares (regiões pré-túnel cubital UPT e túnel UT), medianos e fibulares comuns bilateralmente para mensuração das áreas de secção transversa (CSA) e cálculo das medidas de assimetria delta CSA (diferença absoluta entre CSAs dos lados direito e esquerdo de cada nervo) e delta Utpt (diferença absoluta entre CSAs de UPT e UT ipsilaterais); também foram analisadas alterações qualitativas (ecogenicidade e Doppler). Foram avaliados 100 pacientes antes do tratamento, sendo 14 paucibacilares (3 indeterminados, 11 tuberculoides) e 86 multibacilares (31 dimorfo-tuberculoides, 34 dimorfo-dimorfos, 13 dimorfo-virchowianos, 8 virchowianos); destes, 73 completaram a avaliação pós-tratamento. Considerando que alterações em pelo menos uma das medidas avaliadas refletem neuropatia, observou-se frequências similares de neuropatia pré-tratamento nos paucibacilares (PB) (35,7 a 57,1%) e multibacilares (MB) (50 a 65,1%). O nervo mais frequentemente acometido nos PB foi o fibular comum, enquanto que nos MB foi o ulnar. As médias de CSA foram maiores nos MB do que nos PB em todos os nervos (p<0,05) e observou-se tendência de maior assimetria (deltas CSA e Utpt) nos MB pré-tratamento. A comparação dos pacientes sem e com alguma reação (tipo 1, tipo 2 e/ou neurite) revelou valores significativamente maiores de CSA, delta CSA e delta Utpt nos pacientes com reações. Constatou-se associação entre presença de sinal Doppler e antecedente de reações (p<0,05). Na avaliação pós-tratamento, nenhum dos fatores de risco foi fortemente relacionado à piora dos achados ultrassonográficos, no entanto algumas análises sugeriram maior risco em pacientes multibacilares (maiores frequências de alterações de CSA nos MB, p>0,05) e com reações hansênicas (odds ratio: 4,67; intervalo de confiança 95%: 1,17-18,64; p<0,05 para alterações de CSA no nervo mediano). Pós-tratamento, os MB apresentaram maior frequência de alterações de ecogenicidade que os PB (p<0,05) e os pacientes sem e com reações apresentaram frequências semelhantes de alterações de ecogenicidade e Doppler, sem aumento significante do odds ratio. O tempo de evolução da doença e o sexo não foram fatores de risco significantes para a progressão das alterações ultrassonográficas. A US demonstrou que o acometimento de nervos periféricos é frequente na hanseníase, independente da classificação e presença de reações. Algumas alterações ultrassonográficas podem não regredir completamente ou mesmo se intensificar apesar do tratamento da infecção. Visto que as consequências mais temidas e estigmatizantes da hanseníase são secundárias à neuropatia, é necessário o aprimoramento de medidas diagnósticas e terapêuticas enfocando o acometimento neurológico. / Leprosy most feared consequences are due to neurological involvement. Recently, ultrasonography (US) is being used to assess imaging findings in leprosy neuropathy. The purpose of this study was to evaluate leprosy patients peripheral nerves using US, before and after treatment. We sought to characterize diagnostic abnormalities and their evolution, controlling the effects of confounding factors and investigating risk factors for progression of US abnormalities (classification, reactions, gender, duration of disease). Ulnar (at pre cubital tunnel area -UPT- and at the tunnel -UT), median and common fibular nerves were systematically and bilaterally scanned in order to measure cross sectional areas (CSA) and to calculate the asymmetry indexes delta CSA (absolute difference between right and left CSAs for each nerve) and delta Utpt (absolute difference between UPT and UT CSAs at the same side). Qualitative abnormalities (echogenicity and Doppler) were also analyzed. One hundred patients underwent US exam before starting treatment: 14 paucibacillary (3 indeterminate, 11 tuberculoid) and 86 multibacillary (31 borderline-tuberculoid, 34 borderline-borderline, 13 borderline-lepromatous, and 8 lepromatous). Seventy-three patients underwent US exam after completing treatment. Considering that abnormalities in at least one US measure reflect neuropathy, we observed similar frequencies of neuropathy between paucibacillary (PB) (35.7-57.1%) and multibacillary (MB) (50-65.1%) patients before treatment. The most frequently involved nerve in PB was common fibular, whereas in MB it was ulnar nerve. Before treatment, MB patients had higher CSA means for all examined nerves (p<0.05) and showed a weak tendency toward greater asymmetry (delta CSA, delta Utpt) compared to PB. Comparing patients with or without leprosy reactions (type 1, type 2 and/or neuritis), we observed greater thickening and asymmetry in the former group; moreover, we detected significant association between Doppler signal and reactions before treatment. After treatment, none of the evaluated risk factors was strongly related to worsening of sonographic findings; however, some analyzes suggested increased risk in MB patients (greater frequency of CSA abnormalities in MB, p>0.05) and in patients with previous leprosy reactions (odds ratio 4.67; 95% confidence interval 1.17-18.64; p<0.05 for CSA abnormalities at the median nerve). MB patients had higher frequencies of echogenicity abnormalities (p<0.05) after treatment and the groups with or without reactions had similar frequencies of echogenicity and Doppler abnormalities, without significant increment in odds ratio. Gender and duration of disease were not significant risk factors for progression of US abnormalities. Peripheral neuropathy demontrated by US is common in all types of leprosy, regardless of classification and presence of reactions. Sonographic abnormalities may not fully improve; they may even worsen despite treatment. As the stigma related to leprosy is due to the consequences of neuropathy, it is essential the improvement of diagnostic and therapeutic procedures focusing peripheral nerve involvement.

Submitted by Valquíria Barbieri (kikibarbi@hotmail.com) on 2017-09-06T15:09:54Z No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2017-09-12T13:22:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-12T13:22:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2014_Lidiane Mara de Ávila e Silva.pdf: 1327393 bytes, checksum: 8b3241d9cd78ed1d599055ddb5bc5fe3 (MD5) Previous issue date: 2014-06-10 / CAPES / A hanseníase se constitui atualmente como um problema de Saúde Pública e apesar de significativa redução, o Brasil ocupa o segundo lugar no mundo em número de casos da doença. Neste cenário destaca-se o estado de Mato Grosso, cuja magnitude sinaliza o quanto ela ainda é um desafio a ser enfrentado pelo campo da Saúde Pública. Embora a detecção e o tratamento sejam previstos no primeiro nível de atenção, um percentual de adoecidos pode desenvolver reações hansênicas que se constituem como um agravo à hanseníase, produzindo marcas corporais como manchas, descamações e ulcerações na pele, nódulos subcutâneos, entre outras alterações que remetem ao plano dos significados e afetam a identidade destas pessoas, dando visibilidade a uma condição que pode levá-las a serem estigmatizadas socialmente. Este estudo analisa a experiência de mulheres com reações hansênicas, interpretada pelo conhecimento prático do senso comum na perspectiva das entrevistadas. Trata-se de pesquisa qualitativa, a qual se vale dos estudos da experiência de uma doença tropical negligenciada com potencial estigmatizante, baseado em pressupostos da fenomenologia. Os resultados foram analisados em categorias que abrangem: o processo de descoberta da doença, em que destaca-se o diagnóstico tardio e o despreparo dos profissionais e equipes de unidades básicas de saúde; as noções de causalidade, sendo a hanseníase atribuída a lugares sujos e a microorganismos que invadem o corpo; o conceito de hanseníase e de reações hansênicas, relacionados a uma doença que afeta os nervos e suas sequelas, respectivamente; os impactos e enfrentamentos cotidianos, destacando-se a dor, que assume um aspecto central nesta experiência; o apoio social recebido especialmente dos filhos, instituições religiosas e profissionais de saúde; a relação com o tratamento e as expectativas futuras, centradas em retomar à vida normal. Estas categorias elucidam a complexidade dos aspectos que incidem na experiência de adoecimento por reações hansênicas, mostrando que as marcas afetam diretamente a vida social das adoecidas, fazendo com que elas se isolem socialmente. Ressaltamos que a proposição de intervenções mais sensíveis às especificidades socioculturais pode tornar a atenção aos adoecidos mais humanizada e integral. / Leprosy is currently constitutes as a public health problem and despite significant reduction, Brazil ranks second in the world in number of cases. This scenario highlights the state of Mato Grosso, whose magnitude indicates how much it is still a challenge to be faced by the field of Public Health. Although the detection and treatment are provided in primary care, a percentage of diseased may develop leprosy reactions that constitute as a grievance to leprosy producing body marks such as spots, desquamation and ulceration of the skin, subcutaneous nodules, among other changes refer to the sphere of meanings and affect the identity of these people by giving visibility to a condition that can lead them to be socially stigmatized. This study examines the experience of women with leprosy reactions, interpreted by practical common sense knowledge from the perspective of the interviewees. It is a qualitative research, which draws on the studies of the experience of a neglected tropical disease with potentially stigmatizing, based on assumptions of phenomenology. The results were analyzed in categories covering: the process of discovery of the disease, in which we highlight the late diagnosis and the lack of preparation of professionals and staff at the primary health care; notions of causality, leprosy is attributed to dirty places and the microorganisms that invade the body; the concept of leprosy and leprosy reactions, related to a disease that affects the nerves and their sequelae, respectively; impacts and daily confrontations, especially pain, which assumes a central aspect in this experiment; social support received especially the children, religious institutions and health professionals; the relationship to treatment and future expectations, focusing on getting back to normal life. These categories elucidate the complexity of aspects that influence the illness experience by leprosy reactions, showing that brands directly affect the social life of fallen ill, causing them to isolate themselves socially. We emphasize that the proposition more sensitive to sociocultural specific interventions can make attention to more humane and comprehensive sickened.

As consequências mais graves da hanseníase resultam do acometimento neurológico. Recentemente a ultrassonografia (US) têm ganhado importância na avaliação da neuropatia hansênica. O objetivo deste trabalho foi avaliar por US nervos periféricos de pacientes com hanseníase antes e após o tratamento. Buscou-se caracterizar alterações ao diagnóstico e evolução da doença, controlando os efeitos de fatores confundidores e investigando fatores de risco para progressão das alterações (classificação, episódios reacionais, sexo, tempo de evolução). Foram sistematicamente examinados por US os nervos ulnares (regiões pré-túnel cubital UPT e túnel UT), medianos e fibulares comuns bilateralmente para mensuração das áreas de secção transversa (CSA) e cálculo das medidas de assimetria delta CSA (diferença absoluta entre CSAs dos lados direito e esquerdo de cada nervo) e delta Utpt (diferença absoluta entre CSAs de UPT e UT ipsilaterais); também foram analisadas alterações qualitativas (ecogenicidade e Doppler). Foram avaliados 100 pacientes antes do tratamento, sendo 14 paucibacilares (3 indeterminados, 11 tuberculoides) e 86 multibacilares (31 dimorfo-tuberculoides, 34 dimorfo-dimorfos, 13 dimorfo-virchowianos, 8 virchowianos); destes, 73 completaram a avaliação pós-tratamento. Considerando que alterações em pelo menos uma das medidas avaliadas refletem neuropatia, observou-se frequências similares de neuropatia pré-tratamento nos paucibacilares (PB) (35,7 a 57,1%) e multibacilares (MB) (50 a 65,1%). O nervo mais frequentemente acometido nos PB foi o fibular comum, enquanto que nos MB foi o ulnar. As médias de CSA foram maiores nos MB do que nos PB em todos os nervos (p<0,05) e observou-se tendência de maior assimetria (deltas CSA e Utpt) nos MB pré-tratamento. A comparação dos pacientes sem e com alguma reação (tipo 1, tipo 2 e/ou neurite) revelou valores significativamente maiores de CSA, delta CSA e delta Utpt nos pacientes com reações. Constatou-se associação entre presença de sinal Doppler e antecedente de reações (p<0,05). Na avaliação pós-tratamento, nenhum dos fatores de risco foi fortemente relacionado à piora dos achados ultrassonográficos, no entanto algumas análises sugeriram maior risco em pacientes multibacilares (maiores frequências de alterações de CSA nos MB, p>0,05) e com reações hansênicas (odds ratio: 4,67; intervalo de confiança 95%: 1,17-18,64; p<0,05 para alterações de CSA no nervo mediano). Pós-tratamento, os MB apresentaram maior frequência de alterações de ecogenicidade que os PB (p<0,05) e os pacientes sem e com reações apresentaram frequências semelhantes de alterações de ecogenicidade e Doppler, sem aumento significante do odds ratio. O tempo de evolução da doença e o sexo não foram fatores de risco significantes para a progressão das alterações ultrassonográficas. A US demonstrou que o acometimento de nervos periféricos é frequente na hanseníase, independente da classificação e presença de reações. Algumas alterações ultrassonográficas podem não regredir completamente ou mesmo se intensificar apesar do tratamento da infecção. Visto que as consequências mais temidas e estigmatizantes da hanseníase são secundárias à neuropatia, é necessário o aprimoramento de medidas diagnósticas e terapêuticas enfocando o acometimento neurológico. / Leprosy most feared consequences are due to neurological involvement. Recently, ultrasonography (US) is being used to assess imaging findings in leprosy neuropathy. The purpose of this study was to evaluate leprosy patients peripheral nerves using US, before and after treatment. We sought to characterize diagnostic abnormalities and their evolution, controlling the effects of confounding factors and investigating risk factors for progression of US abnormalities (classification, reactions, gender, duration of disease). Ulnar (at pre cubital tunnel area -UPT- and at the tunnel -UT), median and common fibular nerves were systematically and bilaterally scanned in order to measure cross sectional areas (CSA) and to calculate the asymmetry indexes delta CSA (absolute difference between right and left CSAs for each nerve) and delta Utpt (absolute difference between UPT and UT CSAs at the same side). Qualitative abnormalities (echogenicity and Doppler) were also analyzed. One hundred patients underwent US exam before starting treatment: 14 paucibacillary (3 indeterminate, 11 tuberculoid) and 86 multibacillary (31 borderline-tuberculoid, 34 borderline-borderline, 13 borderline-lepromatous, and 8 lepromatous). Seventy-three patients underwent US exam after completing treatment. Considering that abnormalities in at least one US measure reflect neuropathy, we observed similar frequencies of neuropathy between paucibacillary (PB) (35.7-57.1%) and multibacillary (MB) (50-65.1%) patients before treatment. The most frequently involved nerve in PB was common fibular, whereas in MB it was ulnar nerve. Before treatment, MB patients had higher CSA means for all examined nerves (p<0.05) and showed a weak tendency toward greater asymmetry (delta CSA, delta Utpt) compared to PB. Comparing patients with or without leprosy reactions (type 1, type 2 and/or neuritis), we observed greater thickening and asymmetry in the former group; moreover, we detected significant association between Doppler signal and reactions before treatment. After treatment, none of the evaluated risk factors was strongly related to worsening of sonographic findings; however, some analyzes suggested increased risk in MB patients (greater frequency of CSA abnormalities in MB, p>0.05) and in patients with previous leprosy reactions (odds ratio 4.67; 95% confidence interval 1.17-18.64; p<0.05 for CSA abnormalities at the median nerve). MB patients had higher frequencies of echogenicity abnormalities (p<0.05) after treatment and the groups with or without reactions had similar frequencies of echogenicity and Doppler abnormalities, without significant increment in odds ratio. Gender and duration of disease were not significant risk factors for progression of US abnormalities. Peripheral neuropathy demontrated by US is common in all types of leprosy, regardless of classification and presence of reactions. Sonographic abnormalities may not fully improve; they may even worsen despite treatment. As the stigma related to leprosy is due to the consequences of neuropathy, it is essential the improvement of diagnostic and therapeutic procedures focusing peripheral nerve involvement.

Introdução: As reações hansênicas caracterizam-se por eventos imunológicos agudos que ocorrem antes, durante ou após a Poliquimioterapia da hanseníase, sendo desencadeadas principalmente pela interação entre os antígenos do Mycobaterium leprae, PGL-1 e LAM, com os componentes da imunidade do hospedeiro, TLR1 e TLR2, que consequentemente induzem outras células a sintetizar citocinas que favorecem o controle ou disseminação bacilar. Objetivos: Estabelecer e quantificar as relações causais entre os antígenos de M. leprae (PGL-1 e LAM) e os receptores TLR1, TLR2 e seus efeitos na expressão de citocinas IFN-γ e IL-10 nas reações hansênicas. Material e métodos: Por meio da sorologia ELISA foi possível dosar os níveis de IgM anti-PGL-1 e IgG anti-LAM e com emprego da RT-qPCR procedeu-se a análise da expressão gênica de TLR1, TLR2, IFN-γ e IL-10 utilizando amostras do sangue de 17 pacientes com reação hansênica e 17 sem reação (caso-controle) que posteriormente foram subdivididos em 4 grupos. Na comparação entre as médias das variáveis nos diferentes grupos, utilizou-se a análise de variância (ANOVA) e na avaliação do grau de associação entre as principais variáveis, a matriz de correlação de Pearson. Ao final, elaborou-se a análise de trilha para verificar relações causais envolvendo os antígenos e receptores do tipo Toll tendo como efeitos direto e indireto a expressão de citocinas. Resultados: Do total de 34 pacientes, 76,4% (26/34) eram MB e 23,6% PB, sendo que 100% (17/17) dos casos reacionais eram MB e dos controles 53% (9/17). Analisando o grupo reacional, 41,2% (7/17) apresentaram reação tipo 1, enquanto que 58,8% (10/17) tiveram reação tipo 2, destacando que na reação tipo 1, 57,1% (4/7) dos pacientes tiveram reação antes do tratamento (downgrading), 14,2% (1/7) durante e 28,8% (2/7) após PQT. Na reação tipo 2, todos desenvolveram reação após alta. Os níveis de anti-PGl-1 estiveram elevados na reação tipo 1 e na reação tipo 2, com diferença significativa entre as médias desses grupos quando comparados aos controles PB (F=6,42; p=0,002). Em relação ao anti-LAM, esse esteve associado a reação do tipo 2, grupo cujas médias foram mais elevadas, e apresentaram diferenças significativas quando comparado aos demais grupos (F=15,27; p<0,001). Os grupos reacionais expressaram maiores níveis de mRNA de IL-10 (F=3,99; p=0,023), enquanto que o grupo controle expressou mais IFN-γ, especialmente aqueles PB (F=5,30; p=0,008). Não houve diferenças nos níveis de expressão de TLR1 e TLR2 nos diferentes grupos. No grupo reacional, a análise de trilha quantificou os efeitos diretos de anti-LAM (0,623) e anti-PGL-1 (0,605) sobre TLR2, maiores que o efeito residual desse modelo (0,255), indicando que esses marcadores antigênicos influenciaram somente a expressão de TLR2, que consequentemente associou-se a IL-10 nesse grupo. Um mecanismo oposto ocorreu no grupo controle, visto que, constatou-se uma via imunológica que regulou a expressão de IFN-γ dependente da associação entre TLR1-TLR2. Conclusão: Em conclusão, a análise de trilha permitiu demonstrar a relação causal entre antígenos, TLR2 e IL-10 nas reações hansênicas, que podem sofrer influência de falha no mecanismo de associação entre TLR1 e TLR2, objeto de futuras investigações. / Background: The leprosy reactions are acute immunological events that occur before, during or after MDT of leprosy, being triggered mainly by interaction between the antigens of Mycobacterium leprae, PGL-1 and LAM, with the components of immunity of the host, such as, TLR1 and TLR2, that induce cells to produce cytokines related to control or bacillary dissemination. Objectives: The main goal of this research is establish causal relations between antigens of M. leprae (PGL-1 and LAM) and receptors, TLR1, TLR2 and their effects on cytokines expression, IFN-γ and IL-10, in leprosy reactions. Methods: Through ELISA serology it was possible measure the levels of anti-PGL-1 IgM and anti-LAM IgG, and with the use of the RT-qPCR proceeded the analysis of gene expression of TLR1 TLR2, IFN-γ and IL-10 using blood samples from 17 reactional patients and 17 nonreactional patients (Case-control study) that posteriorly were subdivided into 4 groups. For comparison between means of the variables, it resorted to use of analysis of variance (ANOVA) and about the degree of association between the variables, it has applied the correlation matrix. At the end, it was used the path analysis to verify the causal relation evolving antigens and toll-like receptors, whose the direct and indirect effects were the cytokines expression. Results: Among 34 patients, 76.4% (26/34) were MB and 23.6% PB, being that 100% (17/17) of reactional cases were MB and among the controls 53% (9/17). Analyzing the reactional group, 41.2% (7/17) suffered type 1 reaction, while 58.8% (10/17) presented type 2 reaction, emphasizing that, among patients with type 1 reaction, 57.1% (4/7) had reaction before treatment (downgrading), 14.2% (1/7) during and 28.8% (2/7) after MDT, whereas all patients of the type 2 reaction group, developed this occurrence after treatment. The levels of anti-PGl-1 have been elevated in type 1 and type 2 reactions with significant differences between means of these groups when compared to PB controls (F=6.42; p=0.002). Regarding to anti-LAM, this has been associated to type 2 reaction, group whose the means were higher than others, and this data showed significant differences as well (F=15.27; p<0.001). The reactional groups expressed higher levels of IL-10 (F=3.99; p=0,023), whereas the control group produced high levels of IFN-γ, especially the PB control (F=5.30; p=0.008). There were no differences in the levels of TLR1 and TLR2 expression in the comparison among groups. In the reactional group, the path analysis quantified the direct effects of anti-LAM (0.623) e anti-PGL-1 (0.605) on TLR2, which were higher than the residual effect of this model (0.255), indicating that these antigenic markers influenced only the TLR2 expression, which consequently correlated with the IL-10 expression in this group. An opposing mechanism occurred in the control group, insofar as it was found an immunological pathway that regulated the IFN-γ expression dependent on TLR1 and TLR2 association. Conclusion: In conclusion, path analysis allowed to demonstrate the causal relation between TLR2 and IL-10 in leprosy reactions that may suffer influence of failure in the mechanism of association between TLR1 and TLR2, as such occurs in TLR2 polymorphisms, object of future investigations. / Tese (Doutorado)

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:26:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AnaLuciaMaroclo2009.pdf: 1015261 bytes, checksum: 6818d5c27f1e4177015775a772152258 (MD5) Previous issue date: 2009-05-08 / Type 1 (T1R) and Type 2 (T2R) leprosy reactions are complications in the clinical management of leprosy patients because they can lead to neural damage and impairment, resulting in irreversible deformities and disabilities. This thesis, presented as research article/manuscript has investigated potential markers for the diagnosis and prognosis of leprosy reactions. In the first study, we evaluated a multicentric cohort of leprosy patients with single skin lesion which is considered the earliest clinical manifestation of the disease. In this study, at the moment of diagnosis a skin biopsy was collected for histopathology and for the investigation of Mycobacterium leprae DNA by polymerase chain reaction (ML-PCR). After diagnosis patients were treated with single dose of Rifampicin, Ofloxacin and Minocyclin (ROM) and were clinically monitored during 3 years .During follow up, around 15% of patients developed T1R. In multivariate analysis, age > 40 years and MLPCR positivity were associated with T1 manifestation. The second study aimed to identify potential circulating markers associated with leprosy reactions. Plasma levels of 27 cytokines/chemokines/growth factors were quantified by multiplex assay. A nested case control study compared the levels of these factors in leprosy patients with or without T1R and T2R. Leprosy patients were paired by sex, age group (+/- 5 years) and histopathological classification. Significant differences in plasma levels of CXCL10 (p=0.004) and IL6 (p=0.013) were observed in patients with T1R compared with controls without reaction. IL7 levels (p=0.039) and PDGF-BB (p=0.041) were increased in T2R and marginally significant for IL6 (p=0.05). This investigation indicated that CXCL10, IL6 and IL7 may represent potential plasma biomarkers of leprosy reactions. The third study investigated the influence of single nucleotide polymorphism (SNP) in the IL6 gene and the development of leprosy reactions. For this purpose a nested case control study was performed based on a cohort of 409 leprosy patients recruited in Goiânia-GO. After leprosy diagnosis patients were monitored during multidrug therapy regarding the appearance of leprosy T1R and T2R. Evidences of positive associations were observed for leprosy T2R and tag SNPs markers- rs 2069832 (p=0.002), rs 2069840 (p=0.027) and rs 2069845 (p=0.044). These IL6 gene tag SNPs capture information of the whole gene locus. Positive association with T2R was also seen for the functional variant of IL6 gene- tag SNP rs 1800795 (p=0.005). Additionally, IL6 plasma levels among TR2 patients and controls without reaction correlated with different IL6 genotypes. No association was observed between IL6 gene variants and leprosy T1R. The description of genetic predictive factors of leprosy reactions may contribute to the development of preventive strategies against these leprosy incapacitating events. / As reações hansênicas do tipo 1 (RT1) e do tipo 2 (RT2) representam complicações no manejo clínico dos pacientes com hanseníase pois podem causar dano neural e conseqüentemente deformidades e incapacidades irreversíveis. Esta tese, apresentada sob a forma de artigo/manuscrito, abordou a identificação de potenciais marcadores para o diagnóstico e prognóstico das reações hansênicas. O primeiro estudo investigou uma coorte multicêntrica de pacientes com lesão única de hanseníase paucibacilar que é considerada a manifestação clínica mais precoce da doença. No momento do diagnóstico os pacientes com lesão única foram submetidos à biópsia de pele para exame histopatológico e para detecção de DNA de Mycobacterium leprae por Reação em Cadeia da Polimerase (ML-PCR). Após o diagnóstico os pacientes foram tratados com dose única de ROM (Rifampicina, Ofloxacina e Minociclina) e acompanhados clinicamente por 3 anos, Durante o acompanhamento, em torno de 15% dos pacientes desenvolveu reação hansênica tipo 1. Em análise multivariada, idade >40 anos e positividade ao DNA do M. leprae por ML-PCR mostraram associação com a ocorrência de reação tipo 1. Visando identificar potenciais marcadores circulantes associados com hanseníase reacional, no segundo estudo, 27 citocinas/quimiocinas/fatores de crescimento plasmáticos foram quantificados simultaneamente por ensaio multiplex. Mediante estudo de casocontrole aninhado comparamos os níveis destes fatores em pacientes com RT1 e RT2 e em pacientes com hanseníase sem reação hansênica. Estes pacientes foram pareados por sexo, grupo etário (+/- 5 anos) e por classificação histopatológica. Diferença significativa nos níveis plasmáticos de CXCL10 (p=0,004) e de IL6 (p=0,013) foi observada em pacientes com RT1 comparados com controles sem reação. Níveis de IL7 (p=0,039) e PDGF-BB (p=0,041) estavam aumentados em pacientes com RT2 e o aumento do nível de IL6 foi marginalmente significativo (p=0,05). Esta análise dos biomarcadores plasmáticos indicou que CXCL10, IL6 e IL7 podem representar potenciais marcadores plasmáticos de reações hansênicas. O terceiro estudo avaliou a influência do polimorfismo de base única (single nucleotide polymorphim/SNP) no gene da IL6 e o desenvolvimento de reações hansênicas. Estudo tipo caso-controle aninhado foi desenvolvido a partir de uma coorte de 409 pacientes com hanseníase, recrutados em Goiânia-GO. Estes pacientes foram monitorados quanto à ocorrência de episódios reacionais tipo 1 e tipo 2 durante a poliquimioterapia. Foram observadas evidências positivas de associação entre RT2 e os marcadores do gene da IL6 tag SNP rs 2069832 (p=0,002), rs 2069840 (p=0,027) e rs 2069845 (p=0,044). Estes marcadores capturam a informação completa do lócus do gene da IL6. Também foi observada associação entre RT2 e a variante funcional do gene da IL6- rs 1800795 (p=0,005). Além disso, níveis plasmáticos de IL6 de pacientes de hanseníase com RT2 e controles sem reação correlacionaram com diferentes genótipos de IL6. Nenhuma associação foi observada entre variantes do gene da IL6 e RT1. A descrição de fatores genéticos preditivos de reações hansênicas pode contribuir para o desenvolvimento de estratégias preventivas contra estes eventos incapacitantes.