Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-22T19:30:32Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JESSICA BRANDAO REOLON.pdf: 405938 bytes, checksum: 02d1f792d3137ced3fc728e0e11dcb3e (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2016-09-22T19:34:00Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JESSICA BRANDAO REOLON.pdf: 405938 bytes, checksum: 02d1f792d3137ced3fc728e0e11dcb3e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-22T19:34:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) JESSICA BRANDAO REOLON.pdf: 405938 bytes, checksum: 02d1f792d3137ced3fc728e0e11dcb3e (MD5) Previous issue date: 2016 / O herpesvírus simples (HSV) é um importante problema de saúde pública em vários países provocando ulceração genital. Dentre o arsenal terapêutico para o tratamento da infecção por HSV destaca-se o aciclovir (ACV). No entanto, este apresenta limitações no seu uso como um tempo de meia-vida curto e uma baixa solubilidade aquosa. A curcumina (CUR) é um composto natural que vem demonstrando diversas atividades terapêuticas, dentre estas a atividade antiviral, porém o seu uso por via oral também é comprometido pela baixa solubilidade em água. A encapsulação em micropartículas poliméricas (MPs) é uma abordagem farmacotécnica que podem superar as dificuldades do uso terapêutico destes dois compostos. Em vista disto, o presente trabalho visou desenvolver e caracterizar MPs pelo método de aspersão compostas por HPMC e Eudragit® RS100 como materiais poliméricos, além de manitol como adjuvante de secagem. Os resultados demonstraram que o método de preparo por aspersão (spray drying) apresentou um rendimento em torno de 50% para todas as formulações desenvolvidas, mostrando um fluxo tecnológico mais vantajoso para as partículas sem manitol. O doseamento demonstrou teores de 82 a 99% e de 81 a 94%, para ACV e CUR, respectivamente. A análise granulométrica mostrou micropartículas de tamanho micrométrico entre 8,7 e 15,3 μm. A análise morfológica evidenciou o formato esférico e confirmou o resultado das análises de tamanho. A espectroscopia na região do infravermelho mostrou uma sobreposição dos espectros obtidos pelos componentes isolados indicando boa compatibilidade entre os materiais. O perfil de liberação in vitro permitiu observar que as MPs foram capazes de controlar a liberação e melhorar a solubilidade dos compostos, destacando-se, neste quesito, as MPs compostas por HPMC. A avaliação preliminar da atividade antiviral in vitro demonstrou que a associação de ACV e CUR possui um efeito sinérgico frente ao vírus BoVH-1, sendo que as MPs foram capazes de potencializar este efeito. Neste contexto, as MPs mostraram-se sistemas promissores para a veiculação de ACV e CUR por via oral, com elevado potencial para constituir um tratamento alternativo para o herpes viral. / The herpes simplex virus (HSV), also known as human herpes virus, infects humans causing mainly genital and labial ulcerations. Among the drugs available for the treatment of HSV infection the acyclovir (ACV) is an effective antiviral drug. However this drug presents limitations in its use due to the short half-life and low water solubility. Curcumin (CUR) has demonstrated several therapeutic activities, including antiviral activity, but the oral administration of this natural compound is also compromised by low solubility. The polymeric microparticles (MP) are a pharmacotechnical approach that modifies the pharmacokinetics of the compounds and offers a possibility to overcome the difficulties of the therapeutic use. In view of this, this study aimed to develop MPs by spray drying method composed of HPMC and Eudragit® RS100 as polymeric materials, and mannitol as drying material. The results showed a yield around 50% for all developed formulations and a better technological flow rate for the particles without mannitol. The assay showed levels 82-99 and 81% to 94%, to ACV and CUR, respectively. The particle size analysis showed microparticles micrometric size between 8.7 and 15.3 micrometers. Morphological analysis showed the spherical shape and confirmed the results of size analysis. Spectroscopy in the infrared showed an overlap of the spectra obtained by the individual components indicating good compatibility between the materials. The in vitro release profile observed that the PMs were able to control the release and improved the solubility of the compounds, especially when composed of HPMC. Besides, an in vitro preliminary assessment of antiviral activity demonstrated that the combination of ACV and CUR presented a synergistic effect against BoVH-1 virus, and the MPs were able to enhance this effect. The MPs showed to be promising systems for the oral administration of ACV and CUR and could be an improved alternative treatment for viral herpes.

Submitted by VINÍCIUS DANILO NONATO BEZZON null (vinicius.bezzon@gmail.com) on 2017-05-17T22:08:46Z No. of bitstreams: 1 Tese_doutorado_completo_final_V2.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-19T12:35:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 bezzon_vdn_dr_bauru.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-19T12:35:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 bezzon_vdn_dr_bauru.pdf: 4483860 bytes, checksum: 671f1404e48641f67de0908f91f8dd62 (MD5) Previous issue date: 2017-03-23 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Medicamentos de liberação controlada (MLC) vêm ganhando destaque no mercado farmacêutico nacional e internacional pelos seus mais diversos benefícios, principalmente por manter a atividade do princípio ativo (PA) no organismo em uma faixa constante de eficiência. Dentre os sistemas MLC estão as dispersões sólidas amorfas (DSA), que possuem como componentes o fármaco e a matriz polimérica. Devido à complexidade da estrutura de liberação destas dispersões, são necessárias técnicas e metodologias analíticas mais sofisticadas para o controle e qualidade da formulação final. A técnica de espalhamento total de raios X (ETRX) e o método Pair Distribution Function (PDF) vêm sendo utilizados no estudo de materiais com estrutura com ordem de curto e intermediário alcance, incluindo fármacos amorfos e nanocristalinos, além de dispersões sólidas fármaco/polímero, sendo possível fazer a distinção entre as fases a nível intra e intermoleculares, o que representa as potencialidades do ETRX e o PDF para a caracterização estrutural de materiais. Nesse contexto, desenvolveu-se a análise estrutural das DSA's do cloridrato de Verapamil e resina poliuretânica derivada do óleo de mamona por meio das técnicas RMN, FTIR e difração de raios X convencional. Por meio dessas análises criou-se o embasamento necessário para aplicar o ETRX e método PDF e avaliar as potencialidades no estudo de sistemas complexos, como os que foram objetos de análise neste trabalho. Os resultados mostraram que fármaco e resina são miscíveis, e assim, formam sistemas de dispersão molecular, nos quais as moléculas do fármaco estão dispersas homogeneamente nas cadeias poliméricas da poliuretana. Devido às fortes interações entre os componentes por meio de ligações de hidrogênio, o PA é mantido amorfo na matriz. No entanto, o acréscimo da quantidade de fármaco resulta no aumento das distâncias entre os átomos nas ligações de hidrogênio, o que facilita sua difusão através da resina, promovendo assim o aumento da liberação do fármaco no processo de liberação controlada. / Controlled-Release Drugs (CRD) have increasingly been chased by the national and international pharmaceutical market because their different benefits, mostly by it can keep the activity of the Active Pharmaceutical Ingredient (API) in the body in a continuous range of efficiency. Among others, CRD systems are the amorphous solid state dispersions, which have API and polymer matrix as components of the systems. Due to complexity of the release structure of these dispersions, sophisticated analytical techniques and methodologies are required for the control and quality of the final formulation. The X-ray total scattering technique (XRTS) and the Pair Distribution Function (PDF) method have been used to study materials with short- and intermediaterange order structure, including amorphous and nanocrystalline drugs, as well as drug/polymer solid dispersions, making it possible to discriminate between phases at intra and intermolecular levels, which represents the potentialities of the XRTS and the PDF for the structural characterization of materials. In this context, the present work has developed the structural analysis of the amorphous solid dispersions of Verapamil Hydrochloride and polyurethane resin derived from castor oil using NMR, infrared spectroscopy and conventional X-ray diffraction techniques. Through this initial analysis, it was possible to create the necessary basis for the application of XRTS and PDF method and evaluate its potential to study complex systems, such as those objects of analysis. Overall, the results showed that drug and resin are miscible, and thus the systems represent molecular dispersions in which the API molecules are homogeneously dispersed in the polyurethane polymer chains. Due to the strong interactions between the components through hydrogen bonds, the API is kept amorphous in the matrix. However, to increase the proportion of the API increases the distances between the atomic species in the hydrogen bonds, which facilitates their diffusion through the resin, hence promoting the growth of the API release in the controlled release process.

Submitted by Anna Carolina Telatin Tognolo null (carol.telatin@hotmail.com) on 2017-08-31T18:27:57Z No. of bitstreams: 1 Defesa_final Anna Carolina Telatin Tognolo.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-01T14:39:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tognolo_act_me_araiq.pdf: 2257425 bytes, checksum: 23469d70943bc2e64ecd46da99e37dc2 (MD5) Previous issue date: 2017-08-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O câncer é uma das doenças mais desafiadoras e não solucionadas até hoje na medicina moderna. Apesar das terapias padrões como radioterapia, quimioterapia, cirurgia ou combinações desses tratamentos serem efetivos, esses procedimentos apresentam diversos efeitos colaterais. Portanto, há uma vasta investigação por tratamentos alternativos a fim de diminuir os efeitos colaterais dessas terapias. Nanopartículas magnéticas de óxido de ferro (NP) modificadas com polímeros termossensíveis, vêm sendo desenvolvidas como um sistema de liberação controlada de fármaco e hipertermia magnética. Na presença de um campo magnético alternado externo (AC), esses sistemas são aquecidos induzindo a transição do polímero e, consequentemente, liberando o fármaco. Sendo assim, a proposta deste trabalho foi o desenvolvimento de um nanosistema terapêutico multifuncional. Nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro foram sintetizadas, funcionalizadas com o alcoxisilano 3-mercaptopropil – trimetoxisilano (MPTS) e modificadas com o copolímero termossensível Poli(N-isopropilacrilamida-co-dimetilacrilamida), P(NIPAAm-co-DMAAm), para encapsulamento e liberação controlada do fármaco quimioterápico metotrexato e no tratamento por hipertermia magnética. A funcionalização com o MPTS foi confirmada por espectroscopia na região do infravermelho (FT-IR) e pela análise termogravimétrica (TGA). A copolimerização na superfície das nanopartículas foi confirmada pelas técnicas de FT-IR, medidas de potencial zeta, TGA e pela medida do diâmetro hidrodinâmico em função da temperatura. Determinou-se a baixa temperatura crítica de solução (LCST) do copolímero sintetizado, através da espectroscopia no UV-vis em função da temperatura. O valor de LCST determinado foi de 40,5 ºC e está dentro do esperado para aplicações biomédicas. Pela microscopia eletrônica de transmissão (MET), observou-se que as nanopartículas magnéticas apresentaram forma esférica e estreita distribuição de tamanho mesmo após serem modificadas com o copolímero. Os resultados obtidos na magnetermia, mostraram que as amostras aquecem quando são submetidas a um campo magnético externo, atingindo temperaturas esperadas para a hipertermia. E por fim, o encapsulamento e a liberação do metotrexato foram realizados com êxito, sendo que a liberação do fármaco acima da LCST do copolímero, apresentou melhor resultado quando comparado com a liberação abaixo dessa temperatura. / Nowadays, cancer is one of the biggest challenges in medicine. Besides the standards treatments such as chemotherapy, radiotherapy and surgery been affect, those procedures have several sides effects. In order to reduce the sides effects, there is extensive research for alternative treatments. Iron oxide magnetic nanoparticles (NP) modified with thermosensitive polymers, has been developed as a simultaneous system, for drug delivery and for magnetic hyperthermia. In the presence of an alternating magnetic field (AC), this system will be heated, inducing a phase transition of the thermoresponsive polymer and them, consequently releasing the drug inside the tumor cells. Therefore, the proposed of this work is the development of a therapeutic multifunctional nanosystem. Iron oxide magnetic nanoparticles were synthesized, functionalized with the alkoxysilane 3- mercaptopropyl trimethoxysilane (MPTS) and modified with the thermoresponsive copolymer P(NIPAAm-co-DMAAm), for the encapsulation and controlled release of the methotrexate (MTX) and for the magnetic hyperthermia. The surface modification of nanoparticles was monitored by Fourier Transform Infrared spectroscopy (FT-IR). TEM images showed nanoparticles with average size of 10 nm. The hydrodynamic diameter of the nanosystem as a function of the temperature was measured by dynamic light scattering and the hydrodynamic diameter for the P(NIPAAm-coDMAAm) surface modified nanoparticles, changes near 40 °C. Under an alternative AC, the nanosystem showed a high performance for hyperthermia treatment. Drug loading and release rate of methotrexate at different temperatures showed ideal behaviour for its application as drug delivery system.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

O objetivo principal deste trabalho consiste na incorporação de substâncias de interesse biológico (fármacos) em filmes de látex natural (NRL). Assim, estudou-se a liberação destes, visando no futuro usar estes filmes como membrana oclusiva e como sistema de liberação controlada (SLC) de substâncias para aplicações odontológicas e ortopédicas, que envolvem a cicatrização óssea guiada. Estudamos o comportamento do SLC utilizando albumina de soro bovina (BSA) como modelo de proteína e o metronidazol (MTZ) como modelo de antibiótico. Diferentes tratamentos térmicos foram aplicados durante a confecção dos filmes a fim de gerar diferentes porosidades e com isso estudar-se a taxa de liberação destes fármacos. A taxa de liberação dos fármacos foi monitorada e quantificada utilizando o método de Lowry e o método UVVIS. Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e a Microscopia de Força Atômica (AFM) determinaram a morfologia do SLC. Em outro parte deste trabalho desenvolvemos um sistema para liberação do óxido nítrico (NO) agregando-se o complexo (FeDETC) ao NRL, pois esta substância atua como spin trapp para este radical. A taxa de liberação do NO pelo sistema NRL-FeDETC-NO foi caracterizada pela Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR). A escolha destas substâncias para este estudo deve-se pelo fato que auxiliam no processo de regeneração óssea (MTZ e NO). Entretanto, a BSA foi utilizada porque possui peso molecular da mesma magnitude e é mais barata que as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP). As BMP´s são excelentes estimuladores do crescimento ósseo. / In this work, we have tested Natural Rubber Latex (NRL) as an occlusive membrane for GBR with promising results. One possible way to accelerate bone regeneration would be to incorporate proteins bone morphogenetic protein (BMPs) in NRL. BMPs have strong bone-inductive activity. However since bone healing takes place in weeks to months, it is important that BMPs are released in these time scales. Instead of using BMPs, in our study we used BSA that has similar molecular weight however is less expensive. Moreover, we also employed the metronidazole (MTZ) and nitric oxide (NO) as drug delivery model. MTZ is a used antibiotic for treatment of infections in the skin, fabrics and bones. Initially, we study the BSA delivery system behavior and MTZ delivery system using different thermal treatments during the membranes polymerization. The thermal treatments control the size of the pores of the SLC and release rate of the BSA and MTZ. These membranes were characterized by Scanning Electron Microscopy (SEM), Atomic Force Microscopy (AFM), as well as the Lowry Method to measure the BSA release. Finally, we propose a NO delivery system made of a spin trap (iron(II)-diethyldithiocarbamate complex, FeDETC) encapsulated in a NRL matrix. NO is an early mediator of the increase in bone formation. NO delivery system presents high stability by Electron Paramagnetic Resonance. The results indicate that natural rubber latex could be used in the future as an active membrane for accelerated bone healing.

Micropartículas formadas por blendas de P(HB-HV) com PCL apresentam aumento da porosidade com o aumento do percentual de PCL. Considerando-se a influência de poros na velocidade de liberação de fármacos, bem como a ausência de estudos que correlacionem quantitativamente perfis de liberação e características morfológicas de micropartículas de P(HB-HV), o objetivo desse trabalho consistiu na preparação e caracterização de micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL em diferentes proporções, buscando-se essa correlação para perfis de liberação de dois fármacos-modelo lipofílicos e ionizáveis (diclofenaco e indometacina). A técnica de emulsificação/evaporação do solvente foi empregada na preparação das micropartículas, com eficiência de encapsulação de cerca de 85 %. As micropartículas apresentaram formato esférico e interior oco. O diâmetro médio dos sistemas (122 μm a 273 μm) foi dependente da concentração de PCL, apresentando polidispersão inferior a 1,8. A metodologia de preparação das micropartículas influenciou no processo de cristalização do P(HB-HV). Adicionalmente, a indometacina atuou como um antiplastificante desse polímero. A liberação dos fármacos foi sustentada, cuja velocidade aumentou com o aumento da concentração de PCL. Tais perfis foram descritos por uma equação biexponencial. A partir do ajuste dos dados de liberação à equação de Baker-Lonsdale, determinou-se o produto DCs,m entre o coeficiente de difusão aparente dos fármacos e sua solubilidade na matriz. O logaritmo natural de DCs,m foi diretamente proporcional ao percentual de PCL. Além disso, o fator de porosidade-tortuosidade relativo mostrouse inversamente proporcional à razão entre a área superficial e o quadrado do raio das micropartículas. A partir dos resultados desse estudo, sugeriu-se que o diclofenaco encontra-se associado às micropartículas de P(HB-HV) e P(HB-HV)/PCL na forma de aglomerados nanométricos, enquanto que a indometacina é solubilizada pela matriz polimérica. Além disso, demonstrou-se que o controle da liberação pode ser efetuado pela modulação da morfologia das micropartículas. / Microparticles composed of P(HB-HV)/PCL demonstrate an increase in porosity with a concomitant increase in PCL concentration. Several reports indicate that pores are able to increase the rate of drug delivery. Up to now, there is a lack of information regarding the correlation between the drug release profiles and the P(HB-HV) microparticles morphology. In this context, the objectives of the current work were the preparation and the characterization of microparticles composed of P(HB-HV) and P(HB-HV)/PCL in different proportions in order to obtain a correlation between the microparticles morphology and the release profiles, using two lipophilic and ionizable drug-models, diclofenac and indomethacin. Microparticles, prepared by emulsion/solvent evaporation technique, presented encapsulation efficiencies about 85 %. The SEM analyses showed hollow and spherical microparticles. Their average diameters (122 μm to 273 μm) were dependent on the PCL concentration, and the polydispersity values were lower than 1.8. DSC analyses showed that the preparation process influenced on the P(HB-HV) crystallization. Additionally, Tg values indicated that indomethacin was an antiplasticizer agent of P(HB-HV). The drug release from the microparticles showed sustained profiles. The release rate was faster with the increase in the PCL concentration. The profiles were described by a biexponential equation. After the adjustment of the release data to the Baker- Lonsdale equation, it was possible to determine the value of the product between the drug apparent diffusion coefficient and the drug solubility in the matrix (DCs,m) for each formulation. The logarithms of such values were directly proportional to the PCL percentual. Besides, the relative porosity-tortuosity factor of the microparticles was inversely proportional to the ratio of their specific surface areas and the square of their radius. Based on the obtained results, it was proposed that the diclofenac is associated to the microparticles as nanometric agglomerates, while indomethacin was molecularly dispersed in the polymeric matrix. In addition, results demonstrated that the release can be modulated by controlling the microparticle morphology.

Orientadores: Carlos Raimundo Ferreira Grosso, Maria Ines Re / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-06T03:05:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Prata_AnaSilvia_D.pdf: 8487208 bytes, checksum: c134b0c8ddb26e852727eca6b6bef640 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Microencapsulação é uma tecnologia usada como ferramenta potencial para proteção de um composto e modulação de sua liberação. Atualmente, estudos na área de micropartículas e liberação controlada estão bastante avançados e uma variedade de técnicas estão disponíveis entre as quais destacam-se processos por atomização (spray drying, spray cooling e spray chilling), coacervação e recobrimento por leito fluidizado e por complexação. A coacervação complexa envolve a associação reversível de dois polímeros e apresenta algumas vantagens frente a outras técnicas como a possibilidade de se trabalhar com biopolímeros, a ausência de solvente orgânico e condições brandas de temperatura no processamento. Porém a complexidade do processo dificulta a aplicação da técnica a biopolímeros com diferentes características físico-químicas. Assim, neste trabalho foram estudadas as principais condições que podem interferir na formação das partículas por coacervação complexa do sistema clássico goma-arábica:gelatina e pectina:gelatina, na tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos. Além disso, as propriedades de barreira das partículas encapsuladas com óleo essencial de vetiver foram alteradas sob duas condições de reticulação (glutaraldeído e transglutaminase) como forma de prever o comportamento da membrana polimérica em diferentes meios. O ensaio de liberação foi mensurado a partir de um composto apolar fluorescente (dansilato de kusimila - KD) em meios aquosos com polaridade modificada pela adição de tensoativos de natureza iônica (dodecilsulfato de sódio) e não-iônica (Tween 80). Os resultados obtidos confirmaram que existe uma faixa ótima de formação de partículas dependente do pH. Acredita-se que as partículas são formadas pela coacervação dos polímeros no sistema líquido-líquido sobre a superfície hidrofóbica do agente de núcleo. O planejamento experimental possibilitou a otimização do processo clássico de formação de partículas gelatina-goma arábica resultando em uma proporção ótima de 2:1. As condições estudadas para a pectina não possibilitaram otimizar o processo nem produzir cápsulas esféricas, sendo que uma massa coacervada foi formada arrastando a porção hidrofóbica e conseqüentemente encapsulando-a. Nas melhores condições experimentais encontradas foram testados agentes reticulantes (glutaraldeído e transglutaminase) que apresentaram diferenças quanto à retenção do composto fluorescente encapsulado e diferenças morfológicas nos meios estudados. Para as partículas não reticuladas úmidas, KD foi completamente liberado após 5 horas enquanto para partículas secas esta quantidade foi de 80%. Nestes sistemas liberação do óleo de vetiver foi avaliada por quantificação cromatográfica através da medida de liberação de alguns compostos presentes no óleo. Em geral, maior porcentagem de liberação foi observada para álcoois e cetonas e menor porcentagem de liberação observada para os hidrocarbonetos. Partículas reticuladas com glutaraldeído apresentaram menor liberação de KD em relação às reticuladas com transglutaminase, que por sua vez apresentaram liberação ligeiramente inferior às partículas não-reticuladas, independentemente dos meios de liberação estudados. Considerando os meios, a ordem de liberação de KD observada foi : etanol anidro>SDS>tween80 / Abstract: Microencapsulation is a technology used as a potential tool in the protection of a product and the modulation of its core release. Currently, studies in the area of microparticles and controlled release are considerably advanced and a variety of techniques and products are available, among them differents processes for atomization (spray drying, spray cooling and spray chilling), coacervation and fluidized bed and complexation. The complex coacervation involves the reversible association (ionic) of two polymers and presents some advantages in comparison to other techniques such as the possibility to work with biopolymers, the absence of organic solvent and mild temperatures. However the complexity of the process turns the application of the technique difficult to biopolymers due to different physical and chemical characteristics. Thus, this work considered a study of the main conditions that can influence the formation of particles by complex coacervation in an attempt to elucidate the mechanisms involved. Moreover, the barrier properties of these particles were modified under two conditions of crosslinking. The release assay was measured with a hydrophobic fluorescent (khusimyl dansylate - KD), substance in solvents with their polarity modified by the addition of ionic and non-ionic surfactants (SDS and Tween 80). The results confirmed that an optimum band of particle formation exists and depends on the pH. The particles are formed by the coacervation of polymers in the liquid-liquid system over the hydrophobic surface of the core agent. The experimental design made possible the optimization of the classic process of particle formation when the arabic gum-gelatin ratio was 1:2. For the pectin, the range of conditions studied did not allow to optimize the process or to produce spherical capsules, but a coacervated mass was formed dragging the hydrophobic portion and consequently encapsulating it. In the best conditions found, the crosslinking agents (glutaraldehyde and transglutaminase) presented different retention capacities for the encapsulated fluorescent probe and morphological differences in the solvents studied. The KD in the moist capsules without reticulation was completely released after 5 hours, whilst for the freeze-dried particles, this amount was 80%. Release of vetiver oil was evaluated indirectly by chromatographic quantification following the release of some of the compounds present in the oil. In general, a greater percent of release occurred for the alcohols and ketones and smaller percent release was observed for the hydrocarbon compounds. Crosslinking using glutaraldehyde showed smaller release of the KD than particles crosslinked with transglutaminase. The release KD profile of the particles crosslinked with transglutaminase was almost the same compared with particles without crosslinking, in all release medium used. The release order observed for KD was: anhydrous ethanol>SDS>tween80 / Doutorado / Nutrição Experimental e Aplicada à Tecnologia de Alimentos / Doutor em Alimentos e Nutrição

Orientador: Carlos R. F. Grosso / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-11T05:30:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Correa_RenataMukai_D.pdf: 8022257 bytes, checksum: 6c8618cf4604060f0a0fddaede82dbb9 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Este estudo teve como objetivo produzir micropartículas por gelificação iônica contendo, como recheios, constituintes nutricionalmente importantes para a alimentação de larvas de peixes. Na primeira parte deste estudo, foram desenvolvidos sistemas modelos compostos por micropartículas obtidas por gelificação iônica utilizando os polissacarídeos pectina e a mistura ternária: pectina/gelana/alginato e íons cálcio para formação das matrizes. Como conteúdo, foram incorporados compostos hidrofílicos (glicose e isolado protéico de soro de leite) na forma de micropartícula ou emulsão lipídica, utilizando uma mistura lipídica (gordura de peixe/ácido esteárico) contendo surfactantes (monoestearato de sorbitana+triesterato de sorbitana). Esses sistemas foram caracterizados em relação à eficiência de encapsulação, eficiência de inclusão, hidratação, tamanho médio e sua distribuição, morfologia e composição centesimal. Os sistemas preparados na forma de emulsão lipídica apresentaram uma distribuição mais homogênea do conteúdo das micropartículas e liberação de proteínas significativamente menor (p<0,05) do que os sistemas contendo micropartículas lipídicas, sendo os compostos por pectina/gelana/alginato, os que apresentaram a menor liberação observada (~5%). Na segunda parte deste estudo, os compostos hidrofílicos incorporados na forma de emulsão nos sistemas modelos foram substituídos por duas dietas experimentais. Seu preparo envolveu a obtenção e caracterização da gordura de peixe, concentrado protéico de peixe e dos náuplios de Artemia, utilizados na composição das dietas. Essas dietas foram otimizadas em relação ao conteúdo de proteínas, lipídeos e matéria seca, numa tentativa de alcançar o perfil nutricional dos náuplios de Artemia sp; e caracterizadas em relação à sua composição, tamanho, hidratação, morfologia, eficiência de encapsulação e liberação/retenção das proteínas. Ensaios in vivo foram feitos para avaliar a eficiência das dietas e in vitro para avaliar a digestibilidade dos compostos protéicos encapsulados. As dietas micropartículadas apresentaram perfis de composição protéica, lipídica e de matéria seca, próximos aos dos náuplios de Artemia (alimento vivo). A integridade foi mantida após a secagem, apresentando baixa liberação de proteína durante o período estudado (10% para micropartículas secas). Os ensaios in vivo e in vitro mostraram boa digestibilidade da massa protéica das dietas, manutenção da taxa de crescimento e razoáveis valores de sobrevivência (~50%), porém ainda não suficientes para suportar um crescimento similar ao alcançado quando foi utilizado alimento vivo / Abstract: The aim of this study was to produce microparticles by ionic gelation containing essential ingredients for larvae fish feeding. In the first part of this study two model systems of microparticles obtained by ionic gelation were developed. The wall materials used were pectin and one ternary mixture of polysaccharides: (pectin/gelan/alginate) and calcium ions. First, hydrophilic compounds (glucose and whey protein isolate) were used as core material to produce solid lipid microparticles or emulsions using the same lipid mixture (fish fat/stearic acid) plus surfactants (sorbitan monoestearate + sorbitan triestearate) and after the solid lipid microparticles and the emulsions were used as core to produce gelified microparticles. The systems were characterized with respect to encapsulation efficiency, inclusion efficiency, swelling capacity, size and distribution size, morphology and proximate composition The systems prepared with lipid emulsions presented more homogenous distribution of the core material and the protein release was lower than the systems containing lipid microparticles (p<0,05). The systems produced with ternary mixture presented the lowest protein release (5%). In the second part of the study the hydrophilic compounds incorporated as emulsions in the model systems were substituted by two experimental diets. The preparation of the diets included the extraction and characterization of fish fat, fish protein concentrate and Artemia nauplii. These materials were used in the diet formulations. Those diets were improved with respect to protein content, lipids, and dry matter, trying to mimetic the nutritional profile of Artemia náuplii and characterized as a function of composition, size, swelling, morphology, encapsulation efficiency and protein release. In vivo assay were made in order to evaluate diets efficiency and in vitro assay to evaluate protein digestibility. The content of protein, lipid and dry matter of the microparticles similar as observed for Artemia náuplii (live feed). Integrity was kept after dryer showed low protein release during the release period studied (10% to dry microparticles). In vivo and in vitro assays showed razonable digestibility, growing rates and also survival rates. However the microparticles could not sustained the same growing profile obtained when Artemia was used as the source of feed (alive feed). The results indicated that these particles can be improved as substitutes for live food (Artemia) / Doutorado / Consumo e Qualidade de Alimentos / Doutour em Alimentos e Nutrição

De acordo com o conceito de sistemas de liberação controlada, o presente estudo foi baseado na utilização de polímeros hidrofílicos biocompatíveis, formadores de hidrogéis, para o desenvolvimento de matrizes na forma de filmes finos. Os polímeros utilizados para a formação das matrizes foram a quitosana proveniente das cascas de camarão, o amido de milho modificado e a poli(N-vinil-2-pirrolidona) - PVP. As matrizes foram reticuladas utilizando glutaraldeído. O fármaco escolhido para testar a capacidade de liberação dos dispositivos foi o anti-inflamatório não esteroidal (AINE) diclofenaco sódico. Para obtenção das matrizes com propriedades adequadas para essa finalidade, foram testadas misturas de quitosana-amido e quitosana-PVP. Após a triagem qualitativa, os dispositivos foram avaliados quanto à citotoxidade, intumescimento máximo, fração gel, parâmetros cinéticos associados à absorção de vapor de água e à capacidade de liberação de diclofenaco sódico in vitro. As formulações de quitosana-PVP foram as que apresentaram melhores propriedades para a aplicação proposta nesse estudo, se destacando a formulação A3, com alto percentual de liberação, boas propriedades de manuseio, poucos componentes na formulação diminuindo o potencial alergênico e aprovação no teste de citotoxicidade em células de camundongo (NCTC) pelo método de incorporação do vermelho neutro. / According to the concept of drug delivery systems, this study has based on the use of biocompatible hydrophilic polymers hydrogels-forming for the development of matrices in the form of thin films. The polymers used for forming the matrices were chitosan from shrimp shells, modified maize starch and poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) PVP. The matrices were cross-linked using glutaraldehyde. The drug chosen to test the ability of the devices release was the non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) sodium diclofenac. Mixtures between chitosan-starch and chitosan-PVP tested to obtain the matrices with suitable properties for this purpose. The devices after qualitative screening had evaluated for cytotoxicity, maximum swelling, gel fraction, kinetic parameters associated with absorbing water vapor and the release of diclofenac sodium able to in vitro. The formulations based on chitosan-PVP were the presents the best properties, in evidence formulation A3, with high percentage of delivery, good handing properties, few compounds/components reducing the allergenic potential and successful in vitro cell viability red uptake cytotoxicity assay, using cell culture mouse cells (NCTC).