Made available in DSpace on 2014-06-12T18:04:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6195_1.pdf: 1143920 bytes, checksum: 0d0ca55cd7599cecc0ad08a953f1ec9b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / O câncer apresenta-se como uma das grandes causa mortis na vida contemporânea, principalmente o de adulto que tem aumentado em função do aumento da expectativa de vida, mudança de hábitos alimentares e modo de vida. O câncer pediátrico está mais claramente relacionado a fatores genéticos herdados ou ligado a embriogênese. Os tipos mais prevalentes são as leucemias, os tumores do sistema nervoso e os linfomas. Os linfomas apresentam-se divididos em: doença de Hodgkin (HD) e linfomas não-Hodgkin (NHL), sendo o segundo responsável por mais da metade dos casos. Os NHL se destacam por várias características morfológicas, fenotípicas e por eventos moleculares que alteram a configuração cromossômica e a expressão de diversos genes, eventos moleculares estes que têm sido relacionados a vírus, porém de uma forma não muito clara e sem um modelo definitivo. No presente trabalho a relação entre a infecção por EBV, a transcrição de RNA do referido vírus e a superexpressão do proto-oncogene c-myc em amostras de linfoma foram estudadas. Analisamos biopsias de tumor de 49 pacientes, dos quais 34 (69,4%) eram do sexo masculino e 15 (31,6%) eram do sexo feminino. Os linfomas não-Hodgkin estudados eram de localização principalmente abdominal e em 63,4% o EBV foi detectado, com transcrição ativa do RNA viral em 29,3%. Já os linfomas de Hodgkin somaram apenas sete e em dois deles foi encontrada infecção por EBV. Nossos estudos indicam forte relação do EBV com o NHL, principalmente de localização abdominal, sendo necessários mais estudos da relação do vírus com a expressão elevada do proto-oncogene c-myc

Made available in DSpace on 2014-06-12T18:29:41Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8032_1.pdf: 3953381 bytes, checksum: 360354bef4388c438bbaf203921213fe (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / A infecção pelo Vírus da hepatite C (HCV) é um grave problema de saúde pública que atinge de 3% a 5% da população mundial, provocando hepatite crônica, cirrose hepática e hepatocarcinoma. Estudos oriundos da Itália, da Espanha e do Japão têm documentado haver associação entre o HCV e o desenvolvimento de doenças linfoproliferativas. Já é aceito pela comunidade científica o fato de haver uma associação entre a infecção pelo HCV e o desenvolvimento da crioglobulinemia mista essencial (que é uma proliferação de linfócitos B). E ainda há certo receio em acreditar que o HCV esteja diretamente envolvido na patogênese de alguns linfomas. Com o objetivo de avaliar a prevalência do HCV em pacientes com linfoma não-Hodgkin tipo-B, atendidos no Hospital das Clínicas UFPE, no período de janeiro de 2003 até dezembro de 2004, foram avaliados 178 pacientes com câncer divididos em dois grupos. O Grupo 1, foi constituído por 59 pacientes novos com linfoma não-Hodgkin tipo-B, e o grupo 2, por 119 pacientes com tumores sólidos (tumores não-hematológicos). Foram excluídos pacientes com sorologia positiva para HIV. A sorologia para HCV foi realizada pela técnica de ELISA de terceira geração. A prevalência do HCV em pacientes com linfoma não-Hodgkin tipo-B foi de 6,7%. Com um risco atribuído ao HCV estimado em 2,52 (CI95%= 1,54 4,11; p= 0,043). A freqüência do HCV em pacientes com tumores sólidos foi de 0,8% (razão de prevalência de 0,29; CI95%= 0,05 -1,70; p= 0,048). A freqüência do HIV em pacientes com LNH e tumores não-hematológico foi, respectivamente, de 1,6% e 2,5%. Este estudo mostrou uma maior freqüência da infecção pelo HCV em pacientes com linfoma não-Hodgkin tipo-B quando comparado com pacientes com tumores sólidos não-hematológico

Aproximadamente 40% dos casos de Linfoma não Hodgkin (LNH) se originam fora dos linfonodos, sendo então denominados linfomas extralinfonodais. No trato gastrointestinal (TGI), o estômago é o local mais freqüentemente envolvido, representado pelo linfoma MALT e pelo linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). No Brasil, apesar da sua freqüência e importância, existem poucos dados epidemiológicos em relação aos linfomas, especialmente no que se refere aos linfomas de origem extralinfonodal. Para avaliar as características dos linfomas primários gástricos em uma população brasileira, 60 casos foram avaliados retrospectivamente. Trinta e oito (63,3%) foram classificados como LDGCB e 22 (36,6%) como MALT. Entre os dois grupos, não houve diferenças significativas em termos de sexo, idade, sintomas dispépticos, sintomas B, presença de massa Bulky, infiltração de medula óssea, estádio, infecção por H. pylori, achados laboratoriais e endoscópicos. Foram adotados diferentes protocolos de tratamento. A taxa de remissão completa foi de 73,1% no LDGCB e de 95% no linfoma MALT. A taxa de sobrevida livre de doença em 7 anos foi de 84,8% no LDGCB e de 94,1% no linfoma MALT. A taxa de sobrevida global em 7 anos foi de 65,7% no LDGCB e de 92,9% em 5 anos no linfoma MALT. Como não conseguimos demonstrar diferenças entre os dois tipos histológicos, concluímos que o diagnóstico histológico correto é essencial para a terapêutica mais adequada. / Approximately 40% of the non-Hodgkins Lymphoma arises outside lymph node tissue, being then termed extranodal lymphoma. In the gastrointestinal tract, gastric is the commonest localization represented by MALT and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). In Brazil, despite its importance and frequency there are very few epidemiological data concerning lymphomas, specially the extranodal ones. In order to study the primary gastric lymphoma features in a Brazilian population, 60 patients were retrospectively evaluated. Thirty eight cases (63.3%) were classified as DLBCL and 22 (36.6%) as MALT lymphoma. There were no significant differences between the 2 groups in terms of sex, age, gastric symptoms, B symptoms, Bulky disease, bone marrow infiltration, stage, H. pylori infection, laboratory and endoscopic findings. Different treatment methods were adopted. The complete remission rate was 73.1% for DLBCL and 95% for MALT lymphoma. The disease free survival in 7 years was 84.8 for DLBCL and 94.1% for MALT lymphoma. The 7 year overall survival (OS) rate for DLBCL was 65.7% and 5 year OS for MALT was 92.9%. Because we could not demonstrate differences between the two histological groups, we conclude that the correct histological diagnosis is essential for choosing the best therapeutic approach.

Linfomas são cânceres provenientes da transformação de um linfócito no sistema linfático, sendo que, o mais comum é o Linfoma Não-Hodgkin (LNH). Avanços na imunologia e na biologia molecular têm auxiliado na detecção desses tumores e aberto caminhos para novas estratégias de tratamento, como a Radioimunoterapia. O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20 já utilizado como imunoterápico no tratamento de LNH refratários ou recidivos. O objetivo deste trabalho foi estudar a conjugação deste anticorpo ao quelante bifuncional DOTA-NHS-éster e radiomarcar este imunoconjugado com o radioisótopo 177Lu, com o objetivo de desenvolver um radioimunoterápico para tratamento de LNH. Estudos de imunoconjugação com diferentes razões molares rituximab:DOTA foram estudadas (1:5, 1:10, 1:20, 1:50, 1:250, 1:500 e 1:1000) afim de avaliar qual condição conferia maior pureza radioquímica. A estabilidade dos imuconjugados foi analisada por cromatografia de alta eficiência por até 240 dias em diferentes condições de armazenamento. A estabilidade do imuconjugado radiomarcado foi avaliada após incubação a 2-8 °C e em soro humano a 37 °C e a ligação às proteínas séricas foi determinada. Estudos de biodistribuição foram realizados em camundongos Swiss sadios a fim de caracterizar biologicamente o imunoconjugado radiomarcado. Com o objetivo de analisar se os processos de conjugação e de radiomarcação não danificaram a capacidade de reconhecimento do antígeno (imunorreatividade) deste anticorpo, realizou-se estudos preliminares de ligação às células de LNH (Raji). Os imuconjugados de razão molar baixa (1:5, 1:10 e 1:20) mostraram-se estáveis quando armazenados por até 240 dias em diferentes condições. A análise em cromatografia em camada delgada e CLAE, revelou que o Acm conjugado na razão molar 1:50 foi radiomarcado com alta pureza radioquímica (superior a 95%) quando purificado em coluna PD-10. Este mesmo radioimunoconjugado apresentou razoável estabilidade a 2-8° C. A análise da estabilidade em soro humano não indicou grande metabolismo pelas enzimas do soro. O radioimuconjugado apresentou alta ligação às proteínas séricas indicando clareamento sanguíneo lento, o qual foi confirmado pelos estudos in vivo. O radioimunoconjugado apresentou alta captação no fígado o que é característico de anticorpos monoclonais. Os estudos preliminares de competição indicaram que o processo de obtenção do radioimunoconjugado não prejudicou sua ligação às células Raji sendo esta ligação específica. / Lymphomas are tumors origened from the transformation of a lymphocyte in the lymphatic system. The most common lymphoma is the Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Advances in immunology and molecular biology have been improving NHLs detection and treatment strategies development, such as Radioimmunotherapy (RIT). Rituximab is an anti-CD20 monoclonal antibody used as immunotherapeutic to treat refractory or relapsed NHL. The goal of the present work was to conjugate this antibody to DOTA-NHS-ester bifunctional chelator and to radiolabel it with 177Lu radioisotope in order to develop a radioimmunotherapeutic agent for NHLs treatment. Different rituximab to DOTA molar ratios (1:5, 1:10, 1:20, 1:50, 1:250, 1:500 and 1:1000) were evaluated in order to determine the best condition for obtaining the highest radiochemical purity of radioimmunotherapeutic. The stability of the unlabeled immunoconjugated was evaluated by high performance liquid chromatography (HPLC) for up to 240 days in different storage conditions. The stability of the labeled preparations was evaluated either after storing at 2-8 °C or incubation in human serum at 37 °C. The binding to serum proteins was also determined. In vivo studies were performed in healthy Swiss mice, in order to characterize the biological properties of labeled conjugate. Finally, preliminary studies of radioimmunoconjugated competitive binding to CD20 positive Raji cells were carried out in order to analyze if the process of conjugation and radiolabeling compromises the immunoreactivity of the antibody. The conjugation applying lower antibody to chelator molar ratios (1:5, 1:10 and 1:20) showed high stability when stored for up to 240 days in different conditions. The HPLC analysis showed that the monoclonal antibody conjugated in molar ratio 1:50 was labeled with higher radiochemical purity (> 95%) when purified in PD-10 column. This conjugate showed reasonable stability at 2-8 ° C. The analysis of the stability in human serum did not suggest high metabolic degradation by serum enzymes. The labeled conjugate showed high serum protein binding, suggesting slow blood clearance, which was confirmed by in vivo studies. The labeled conjugate presented high uptake in the liver, in accordance to biodistribution pattern of monoclonal antibodies. The preliminary competitive binding studies indicated a specific binding and suggest that the synthesis of 177Lu-DOTA-rituximab did not compromise its binding to CD20 positive tumor cells.

Linfomas são cânceres provenientes da transformação de um linfócito no sistema linfático, sendo que, o mais comum é o Linfoma Não-Hodgkin (LNH). Avanços na imunologia e na biologia molecular têm auxiliado na detecção desses tumores e aberto caminhos para novas estratégias de tratamento, como a Radioimunoterapia. O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20 já utilizado como imunoterápico no tratamento de LNH refratários ou recidivos. O objetivo deste trabalho foi estudar a conjugação deste anticorpo ao quelante bifuncional DOTA-NHS-éster e radiomarcar este imunoconjugado com o radioisótopo 177Lu, com o objetivo de desenvolver um radioimunoterápico para tratamento de LNH. Estudos de imunoconjugação com diferentes razões molares rituximab:DOTA foram estudadas (1:5, 1:10, 1:20, 1:50, 1:250, 1:500 e 1:1000) afim de avaliar qual condição conferia maior pureza radioquímica. A estabilidade dos imuconjugados foi analisada por cromatografia de alta eficiência por até 240 dias em diferentes condições de armazenamento. A estabilidade do imuconjugado radiomarcado foi avaliada após incubação a 2-8 °C e em soro humano a 37 °C e a ligação às proteínas séricas foi determinada. Estudos de biodistribuição foram realizados em camundongos Swiss sadios a fim de caracterizar biologicamente o imunoconjugado radiomarcado. Com o objetivo de analisar se os processos de conjugação e de radiomarcação não danificaram a capacidade de reconhecimento do antígeno (imunorreatividade) deste anticorpo, realizou-se estudos preliminares de ligação às células de LNH (Raji). Os imuconjugados de razão molar baixa (1:5, 1:10 e 1:20) mostraram-se estáveis quando armazenados por até 240 dias em diferentes condições. A análise em cromatografia em camada delgada e CLAE, revelou que o Acm conjugado na razão molar 1:50 foi radiomarcado com alta pureza radioquímica (superior a 95%) quando purificado em coluna PD-10. Este mesmo radioimunoconjugado apresentou razoável estabilidade a 2-8° C. A análise da estabilidade em soro humano não indicou grande metabolismo pelas enzimas do soro. O radioimuconjugado apresentou alta ligação às proteínas séricas indicando clareamento sanguíneo lento, o qual foi confirmado pelos estudos in vivo. O radioimunoconjugado apresentou alta captação no fígado o que é característico de anticorpos monoclonais. Os estudos preliminares de competição indicaram que o processo de obtenção do radioimunoconjugado não prejudicou sua ligação às células Raji sendo esta ligação específica. / Lymphomas are tumors origened from the transformation of a lymphocyte in the lymphatic system. The most common lymphoma is the Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). Advances in immunology and molecular biology have been improving NHLs detection and treatment strategies development, such as Radioimmunotherapy (RIT). Rituximab is an anti-CD20 monoclonal antibody used as immunotherapeutic to treat refractory or relapsed NHL. The goal of the present work was to conjugate this antibody to DOTA-NHS-ester bifunctional chelator and to radiolabel it with 177Lu radioisotope in order to develop a radioimmunotherapeutic agent for NHLs treatment. Different rituximab to DOTA molar ratios (1:5, 1:10, 1:20, 1:50, 1:250, 1:500 and 1:1000) were evaluated in order to determine the best condition for obtaining the highest radiochemical purity of radioimmunotherapeutic. The stability of the unlabeled immunoconjugated was evaluated by high performance liquid chromatography (HPLC) for up to 240 days in different storage conditions. The stability of the labeled preparations was evaluated either after storing at 2-8 °C or incubation in human serum at 37 °C. The binding to serum proteins was also determined. In vivo studies were performed in healthy Swiss mice, in order to characterize the biological properties of labeled conjugate. Finally, preliminary studies of radioimmunoconjugated competitive binding to CD20 positive Raji cells were carried out in order to analyze if the process of conjugation and radiolabeling compromises the immunoreactivity of the antibody. The conjugation applying lower antibody to chelator molar ratios (1:5, 1:10 and 1:20) showed high stability when stored for up to 240 days in different conditions. The HPLC analysis showed that the monoclonal antibody conjugated in molar ratio 1:50 was labeled with higher radiochemical purity (> 95%) when purified in PD-10 column. This conjugate showed reasonable stability at 2-8 ° C. The analysis of the stability in human serum did not suggest high metabolic degradation by serum enzymes. The labeled conjugate showed high serum protein binding, suggesting slow blood clearance, which was confirmed by in vivo studies. The labeled conjugate presented high uptake in the liver, in accordance to biodistribution pattern of monoclonal antibodies. The preliminary competitive binding studies indicated a specific binding and suggest that the synthesis of 177Lu-DOTA-rituximab did not compromise its binding to CD20 positive tumor cells.

Foram analisados 106 pacientes portadores de Linfoma de Hodgkin (LH) com recidiva da doença ou refratários ao tratamento inicial que foram submetidos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TCTH), na ordem consecutiva de sua realização, entre o mês de abril de 1993 a dezembro de 2007 em um único Centro Brasileiro: o Serviço de Transplante de Medula Óssea da FMUSP. O grupo teve a mediana etária de 28 anos, 55 pacientes (51,9%) eram do sexo masculino e houve predomínio da raça branca (87,6%). A mediana de seguimento clínico foi de 56,4 meses. Todos pacientes foram submetidos no pré TCTH a protocolos de tratamento convencionais, sendo que o uso dos protocolos MOPP, ABVD e sua associação foram utilizados em 97 pacientes (91,5%). Os pacientes foram classificados, de acordo com a resposta ao tratamento utilizado antes do TCTH, sendo 38,1% considerados refratários e 61,9% responsivos. Dos responsivos, 54 pacientes estavam em segunda remissão completa (85%). Tratamento com quimioterapia em alta dose pré TCTH foi feito em 45 (42,4%) dos pacientes (salvamento). A mobilização das células tronco hematopoiéticas foi realizada com ciclofosfamida 120 mg/kg dividida em dois dias seguido de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) na dose de 6 a 17 mcg/kg em 83 (78%) pacientes. Em 25 pacientes (22%) houve falha de mobilização e a coleta foi realizada por múltiplas punções da medula óssea em centro cirúrgico. O valor mediano de células CD 34 coletadas foi de 2,6 x 106 células CD34/Kg de peso do paciente. Os condicionamentos mais utilizados foram BEAM e CVB, e não se encontrou diferença na sobrevida em relação ao regime empregado (p=0,17). A mediana de enxertia das células transplantadas foi de 12 dias. A sobrevida global após o TCTH pelo método de Kaplan-Meier foi, respectivamente, de 86% e 70% aos 5 e 10 anos. Não influenciaram a sobrevida na análise univariada o sexo, o estadio da doença e a presença de massa tumoral extensa. O principal fator preditivo de melhor sobrevida foi a presença de resposta a quimioterapia pré TCTH (p=0,0095) e hemoglobina maior que 10g/dL ao diagnóstico (p=0,0229). A mortalidade relacionada ao procedimento até o centésimo dia após o TCTH foi de 3,74%, e a principal causa de mortalidade tardia após TCTH foi a recidiva da doença / The study enrolled 106 patients with classic Hodgkin disease (HD) refractory or relapsed after initial treatment who underwent to autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) between April 1993 and December 2007. Median age was 28 years and 55 (51,9%) patients were male. Ninety three (87,6%) of patients were white. All patients underwent to conventional chemotherapy protocols prior HSCT. The use of MOPP, ABVD protocols and their associations were used in 97 (91,5%) of the patients. Disease classification was done according to the response to initial treatment and comprised 38,1% refractory and 61,9% responsive patients. In the group of responsive, 54 (85%) patients were in second complete remission. High dose chemotherapy prior HSCT was done as salvage in 45 (42,4%) patients. Stem cell mobilization was done after cyclophosphamide 120mg/kg divided in two days. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) 617 mcg/kg was given after cyclophosphamide in 83 (78%) patients. Twenty five (22%) patients failed the mobilization and stem cell harvest was done by bone marrow aspirations. The median number of CD34 collected was 2.6 x 106/L. Preparative regimen mostly used comprised BEAM and CVB and no differences was observed in overall survival (p=0.17). Median time to engraftment was 12 days. Median time of follow-up was 56.4 months. The overall survival (OS) was calculated by the Kaplan-Meier method and was 86% and 70% at 5 and 10 years, respectively. In the univariate analysis, response to initial treatment (p=0.009) and hemoglobin greater than 10g/dL at the time of diagnosis (p=0.02) were factors that influenced better OS. The gender, stage of disease and presence of bulky disease were not significant regarding OS in the univariate analysis. Treatment-related mortality (TRM) in 100-days was 3.74%. The major cause of late mortality was relapse of the disease

INTRODUÇÃO: Os linfomas B atualmente podem ser agrupados de acordo semelhanças moleculares e imunoistoquímicas com o linfócito do centro germinativo (CG) ou linfócito ativado (LA/pós CG), sendo este de pior prognóstico. O objetivo deste trabalho foi analisar a expressão de CD10, BCL-6 e MUM1 em pacientes portadores de LBPM e correlacionar com prognóstico. MÉTODOS: análise retrospectiva das variáveis clínicas e de tratamento de 44 pacientes portadores de LBPM. Estudo imunoistoquímico de CD10, BCL-6 e MUM1 em 29 pacientes com material disponível. RESULTADOS: idade mediana foi de 28 anos e 70% eram do sexo feminino. A positividade para CD10, BCL-6 e MUM1 foi de: 24%, 65% e 58%. De acordo com o modelo de Hans, 38% foi classificado como CG e 62% como pós CG. A sobrevida global em 5 anos e sobrevida livre de doença foi de 47% e 81%, respectivamente. Resposta Completa após quimioterapia de primeira linha (p=0,0001), radioterapia de mediastino (p=0,004) e IPI (0,039) tiveram associação com a sobrevida. A positividade para MUM1 esteve associado a pior sobrevida global (p=0,014). Aplicando o modelo de Hans não foi observada nenhuma associação com sobrevida. Na análise multivariada apenas Resposta (RR 4,28 (IC 95% 1,3-13,6) e MUM1 (RR 3,54 (1,1-11,5) correlacionaram com a sobrevida. CONCLUSÃO: Para este grupo de pacientes com características clínicas homogêneas, resposta completa e expressão de MUM1 estiveram associados à sobrevida. A classificação deste linfoma em CG e pós-CG utilizando CD10, BCL-6 e MUM1 não se correlacionou com evolução. Estudos futuros com casuística maior são necessários para melhor definir os fatores prognósticos do LBPM / INTRODUCTION: Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma (PMLBCL) is a distinct clinico-pathologic entity that differs from other Diffuse Large B Cell Lymphomas (DLBCL). Classification of DLBCL in GC and post-GC according can identify two subgroups of lymphomas with distinct prognosis. The aim of this study is to analyze the expression of CD10, BCL-6 and MUM1 in PMLBCL and correlate with prognosis. METHODS: retrospective analysis of clinical variables of 44 patients with PMLBCL and expression of CD10, BCL- 6 and MUM1 in 29 patients with available tissue. RESULTS: median age was 28 years and 70% of the patients were female. CD10, BCL-6 and MUM1 was positive in 24%, 65% and 58%, respectively. According to Hans classification, 38% were classified as GC and 62% as post-GC. Five year OS and DFS was 47% and 81%, respectively. In univariate analysis Complete Response (p=0.0001), Radiation therapy (p=0.004), IPI (0.039), and MUM1 expression (0.014) correlated with OS. No correlation was seen with Hans classification and survival. CONCLUSION: for this group of patients with homogeneous clinical features, response to therapy and MUM1 expression were associated with prognosis. The Hans algorithm proposed for aggressive lymphomas was not a predictive tool for survival in PMLBCL. Further studies are necessary to validate our finding and identify better prognostic variable for PMLBCL

Foram analisados 106 pacientes portadores de Linfoma de Hodgkin (LH) com recidiva da doença ou refratários ao tratamento inicial que foram submetidos ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TCTH), na ordem consecutiva de sua realização, entre o mês de abril de 1993 a dezembro de 2007 em um único Centro Brasileiro: o Serviço de Transplante de Medula Óssea da FMUSP. O grupo teve a mediana etária de 28 anos, 55 pacientes (51,9%) eram do sexo masculino e houve predomínio da raça branca (87,6%). A mediana de seguimento clínico foi de 56,4 meses. Todos pacientes foram submetidos no pré TCTH a protocolos de tratamento convencionais, sendo que o uso dos protocolos MOPP, ABVD e sua associação foram utilizados em 97 pacientes (91,5%). Os pacientes foram classificados, de acordo com a resposta ao tratamento utilizado antes do TCTH, sendo 38,1% considerados refratários e 61,9% responsivos. Dos responsivos, 54 pacientes estavam em segunda remissão completa (85%). Tratamento com quimioterapia em alta dose pré TCTH foi feito em 45 (42,4%) dos pacientes (salvamento). A mobilização das células tronco hematopoiéticas foi realizada com ciclofosfamida 120 mg/kg dividida em dois dias seguido de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) na dose de 6 a 17 mcg/kg em 83 (78%) pacientes. Em 25 pacientes (22%) houve falha de mobilização e a coleta foi realizada por múltiplas punções da medula óssea em centro cirúrgico. O valor mediano de células CD 34 coletadas foi de 2,6 x 106 células CD34/Kg de peso do paciente. Os condicionamentos mais utilizados foram BEAM e CVB, e não se encontrou diferença na sobrevida em relação ao regime empregado (p=0,17). A mediana de enxertia das células transplantadas foi de 12 dias. A sobrevida global após o TCTH pelo método de Kaplan-Meier foi, respectivamente, de 86% e 70% aos 5 e 10 anos. Não influenciaram a sobrevida na análise univariada o sexo, o estadio da doença e a presença de massa tumoral extensa. O principal fator preditivo de melhor sobrevida foi a presença de resposta a quimioterapia pré TCTH (p=0,0095) e hemoglobina maior que 10g/dL ao diagnóstico (p=0,0229). A mortalidade relacionada ao procedimento até o centésimo dia após o TCTH foi de 3,74%, e a principal causa de mortalidade tardia após TCTH foi a recidiva da doença / The study enrolled 106 patients with classic Hodgkin disease (HD) refractory or relapsed after initial treatment who underwent to autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) between April 1993 and December 2007. Median age was 28 years and 55 (51,9%) patients were male. Ninety three (87,6%) of patients were white. All patients underwent to conventional chemotherapy protocols prior HSCT. The use of MOPP, ABVD protocols and their associations were used in 97 (91,5%) of the patients. Disease classification was done according to the response to initial treatment and comprised 38,1% refractory and 61,9% responsive patients. In the group of responsive, 54 (85%) patients were in second complete remission. High dose chemotherapy prior HSCT was done as salvage in 45 (42,4%) patients. Stem cell mobilization was done after cyclophosphamide 120mg/kg divided in two days. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) 617 mcg/kg was given after cyclophosphamide in 83 (78%) patients. Twenty five (22%) patients failed the mobilization and stem cell harvest was done by bone marrow aspirations. The median number of CD34 collected was 2.6 x 106/L. Preparative regimen mostly used comprised BEAM and CVB and no differences was observed in overall survival (p=0.17). Median time to engraftment was 12 days. Median time of follow-up was 56.4 months. The overall survival (OS) was calculated by the Kaplan-Meier method and was 86% and 70% at 5 and 10 years, respectively. In the univariate analysis, response to initial treatment (p=0.009) and hemoglobin greater than 10g/dL at the time of diagnosis (p=0.02) were factors that influenced better OS. The gender, stage of disease and presence of bulky disease were not significant regarding OS in the univariate analysis. Treatment-related mortality (TRM) in 100-days was 3.74%. The major cause of late mortality was relapse of the disease

MOTA, Sandra Mara Brasileiro. Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B : características clínicas, tratamento e prognóstico com os esquemas quimioterápicos CHOP e CHOP-Bleo. 2006. 75 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-04T14:28:51Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:37:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:37:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_smbmota.pdf: 287907 bytes, checksum: 7e0bc229874c243a42727335a9fd1299 (MD5) Previous issue date: 2006 / Diffuse Large B-Cell Lymphomas (DLBCL) corresponds to 50% of non-Hodgkin’s lymphomas (LNH). Their treatment of choice is the association chemotherapy, in special the CHOP therapy (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone) considered the standard treatment initial of the DLBCL. Variations of this therapy, with the CHOP-Bleo protocol (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone and bleomycin) have been used with the intention of obtaining complete response rates for the patients. In Brazil, little is known about the incidence, clinical behavior, response to therapy and survival of the patients with DLBCL. This study aimed to set out the epidemiological profile of patients with diffuse large B-Cell lymphomas, who received medical care at Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), outline in Ceará state, with the first attendment from January 1989 to December 2003, who the used the CHOP and/or CHOP-Bleo therapy; Evaluating the security and efficiency of the protocols proposed by analysis of the kind of therapeutical response, clinical and laboratorial outcomes of these patients. The data collection was performed from medical recording of the 31 patients analyzed. These, 21 (67,74%) were the men and 10 (32,26%) women. The average age was 45,81 ± 16,3 anos. Agriculturists represented 25,82% (8/31) of all patients. The stage III the Ann Arbor classification were the most frequent (32,26%), but only 45% of the patients had B symptoms. The values of lactate dehydrogenises (LDH) enzyme were elevated in 49% of the patients at diagnosis, but in 16% of the patients these values at diagnosis were unknown. As much as the IPI, 71% were classified as an IPI low and intermediate risk, 13% as an IPI intermediate-high risk, none of the study patients showed as an IPI high risk and 16% there is not possible the classification to establish due to the data is unknown. As much as the chemotherapy protocols used, 58% (18/31) of the patients was received CHOP chemotherapy, 36% (11/31) CHOP-Bleo chemotherapy and 6% (2/31) received CHOP associated with CHOP-Bleo chemotherapy. Among the patients who used CHOP chemotherapy, 78% was achieving complete response (CR), 17% was achieving relapse of the disease and only 5% were the death. In the group who used CHOP-Bleo chemotherapy, 63% was achieving RC, 18% was achieving relapse of the disease and 19% died. The 2 patients who used CHOP and CHOP-Bleo chemotherapy were achieving relapse of the disease. The values of the LDH after chemotherapy showed decreased in patients with RC as much as the relapsed patients. We verified that the overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were not influenced by the clinic stage and initial values of the LDH patients. The logistic regression did not show statistical differences when the complete response was analyzed comparing to outcomes the studied variables after QT, except for the proportion of reduction of LDH levels and response to the treatment. The results stress the security and efficiency of the protocols CHOP e CHOP-Bleo in our study population. The data obtained also the need epidemiological studies in different DLBCL populations for the security in the choice chemotherapy, well as standardized the classification and description of the DLBCL and prognoses factures by pathologists and oncologists. / O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) corresponde a 50 % dos casos de linfoma não-Hodgkin (LNH). Seu tratamento de escolha é a quimioterapia de associação, em especial o esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona), considerado o tratamento inicial padrão dos LDGCB. Variações deste esquema, como o protocolo CHOP-Bleo (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e bleomicina) tem sido utilizadas com a intenção de se obter maiores taxas de remissão completa pelos pacientes. No Brasil, pouco se conhece a respeito da incidência, do comportamento clínico, da resposta às terapêuticas utilizadas e da sobrevida de pacientes com LDGCB. Este estudo teve como objetivos traçar o perfil epidemiológico dos pacientes portadores de linfoma difuso de grandes células B, atendidos no Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC), com data de primeiro atendimento de janeiro de 1989 a dezembro de 2003, e que fizeram uso dos esquemas quimioterápicos CHOP e/ou CHOP-Bleo; avaliar a eficácia e segurança terapêutica dos esquemas propostos através da análise do tipo de resposta terapêutica, achados clínicos e laboratoriais destes pacientes. A coleta dos dados foi realizada a partir dos prontuários médicos dos 31 pacientes analisados. Destes, 21 (67,74%) eram do sexo masculino e 10 (32,26%) do feminino, com idade média de 45,81 ± 16,3 anos. A ocupação trabalhador agrícola representou 25,82% (8/31). O estádio III da classificação de Ann Arbor foi o mais freqüente (32,26%), mas apenas 45% dos pacientes apresentaram sintomas B. A lactato desidrogenase (LDH) sérica de 49% dos pacientes encontrava-se elevada à época do diagnóstico, sendo que outros 16% dos pacientes não apresentavam resultado desta enzima em seus prontuários. Quanto ao IPI, 71% foram classificados como de risco baixo e intermediário, 13% de alto risco intermediário, nenhum dos pacientes do estudo apresentou IPI compatível com de alto risco e em 16% dos pacientes não foi possível estabelecer a classificação devido à ausência de dados nos prontuários. Quanto à utilização dos protocolos quimioterápicos, 58% (18/31) dos pacientes fizeram uso do esquema CHOP, 36% (11/31) utilizaram CHOP-Bleo e 6% (2/31) utilizaram os dois esquemas quimioterápicos. Entre os pacientes que utilizaram o esquema CHOP, 78% atingiram a remissão completa (RC), 17% apresentaram recidiva da doença e apenas 5 % foram a óbito. No grupo que utilizou o esquema CHOP-Bleo, 63% atingiram a RC, 18% apresentaram recidiva da doença e 19% foram a óbito. Os 2 pacientes que utilizaram os dois esquemas como tratamento apresentaram recidiva da doença. Os valores de LDH dos pacientes após a quimioterapia apresentam-se reduzidos tanto em pacientes que atingiram a remissão completa como naqueles que tiveram recidiva. Verificamos que a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de doença (SLD) não foram influenciadas pelo estádio clínico e LDH inicial dos pacientes. A regressão logística não mostrou significância estatística quando analisou a remissão completa dos pacientes a partir dos resultados das variáveis em estudo pós QT, com exceção da proporção de redução da LDH e a resposta ao tratamento. Os resultados mostraram a eficácia e segurança dos esquemas terapêuticos CHOP e CHOP-Bleo em nossa população de estudo. Os resultados demonstram ainda que se faz necessário o estudo epidemiológico de diferentes populações com LDGCB para que haja segurança na escolha de esquemas quimioterápicos, bem como a uniformidade em descrever e classificar os linfomas e os seus fatores prognóstico por parte dos patologistas e oncologistas.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:37Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: O linfoma difuso de grandes celulas B do idoso Epstein-Barr positivo (EBV+DLBCLe) afeta individuos com mais de 50 anos sem imunodefiCiência previa documentada, e apresenta evolucao clinica desfavoravel. Atualmente nao existe um padrao caracteristico da expressao de microRNAs (miRNAs) nesta doenca. Portanto, este estudo tem por objetivo caracterizar um perfil de assinatura para esta nova entidade e explorar miRNAs como biomarcadores e potenciais alvos terapeuticos alternativos para EBV+DLBCLe. Metodos: Setenta e um pacientes com mais de 50 anos e diagnostico de LDGCB foram considerados potenciais candidatos a serem EBV+DLBCLe. A deteccao do EBV (EBER-1) foi realizada por hibridacao in situ. Quatro amostras EBV+ e quatro amostras EBV negativas foram analisadas atraves de PCR quantitativo em tempo real (qPCR). O RNA foi extraido a partir de blocos de parafina e o cDNA inserido em duas plataformas contendo, cada uma, 384 miRNAs humanos. Consideramos miRNAs diferencialmente expressos aqueles que apresentaram expressao com valor acima ou abaixo de 1,5. Resultados: 8,5% dos pacientes com LDGCB foram considerados EBV positivos. A sobrevida global dos pacientes com EBV+DLBCLe foi inferior a dos pacientes EBV negativos (p= 0,0201, teste Log-rank). Foram encontrados 10 miRNAs diferencialmente expressos entre os dois grupos, mas apenas sete alcancaram diferencas estatisticamente significantes a serem validadas em uma coorte multicentrica (29 EBV + DLBCLe versus 65 LDGCB). Confirmamos o aumento de expressao de hsa-miR-126, hsa-miR-146a, hsa-miR-146b, hsa-miR-150 e hsa-miR-222, e tambem a diminuicao de expressao de hsa-miR-151 nos casos EBV+DLBCLe quando casos EBV+ foram comparados com EBV negativos. Utilizando o cutoff de 1,5, o hsa-miR-146b mostrou especificidade de 91,4 %, para identificar os casos EBV+, AUC = 0,8849. Embora o hsa-miR-222 tenha presentado aumento de expressao em menos de 1/3 dos casos, tambem mostrou alta especificidade (98,5%) e valor preditivo positivo (90%), AUC = 0,8180, no grupo EBV + quando comparado com o grupo EBV negativo, com o mesmo cutoff. Conclusoes: O merito do presente estudo foi propor uma assinatura de miRNA para uma doenca recentemente descrita e destacar o hsa-miR-146b e hsa-miR-222 como possiveis biomarcadores e alvos terapeuticos para EBV+DLBCLe. Antagomirs para hsa-miR-146b e hsa-miR-222 (este ultimo em teste em alguns tipos de cancer) tambem poderiam ser utilizados como terapia adjuvante ao R-CHOP nos casos de EBV+DLBCLe, nos quais confirmamos pior prognostico / FAPESP: 2010/17668-6 / BV UNIFESP: Teses e dissertações