La génération et/ou le recrutement de cellules immuno-suppressives fait partie des mécanismes majeurs utilisés par les tumeurs afin d’échapper aux réponses anti-tumorales du système immunitaire. Parmi les cellules capables d’inhiber les réponses anti-tumorales, les lymphocytes T CD4+ régulateurs et les macrophages de type II tiennent un rôle de premier ordre dans le contexte tumoral. Au cours de ma thèse, j’ai pu étudier l’impact de ces deux populations dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales dans le modèle MT/ret de mélanome spontané métastatique. L’ensemble de nos résultats met en avant plusieurs niveaux d’immuno-suppression dans le modèle MT/ret. D’une part, les lymphocytes T CD4+ régulateurs, de par leur localisation dans les ganglions drainants et dans la peau, semblent impliqués dans la suppression des réponses anti-tumorales aux localisations et aux moments où les tumeurs nécessitent une forte inhibition des effecteurs anti-tumoraux. D’un autre côté, les macrophages de type II présentent, en plus de leurs capacités immuno-suppressives, des fonctions importantes pour la croissance et la dissémination tumorale justifiant leur localisation dans le microenvironnement tumoral. Dans un second temps, nos données suggèrent pour la première fois un rôle des monocytes Ly-6Cfort dans le contrôle tumoral via la lyse de ces dernières ou encore le maintien de la dormance des cellules tumorales disséminées. En conséquence, nous proposons de les ajouter à la liste des acteurs immunitaires directement impliqués lors des phases d’élimination et d’équilibre de la théorie de l’immuno-éditing. De plus, nous mettons en évidence leur inhibition par les lymphocytes T CD4+ régulateurs, ce qui n’avait pas non plus été décrit précédemment. Ceci nous pousse à suggérer de prendre plus en compte l’impact des lymphocytes T CD4+ régulateurs sur d’autres populations immunitaires que les lymphocytes T dans le contexte tumoral / Pas de résumé en anglais

La reprogrammation métabolique est un événement critique dans la fonction et la différenciation des lymphocytes T. Les lymphocytes T quiescents reposent principalement sur la phosphorylation oxydative qui leur permet de produire de grandes quantités d’énergie. Cependant, après activation antigénique, les lymphocytes T subissent une reprogrammation métabolique caractérisée par une augmentation de la glycolyse. Cette situation unique permet aux lymphocytes T activés de diriger rapidement les intermédiaires métaboliques vers la synthèse de macromolécules requises pour leur prolifération et leur fonction effectrice. Néanmoins, l’exposition à un antigène persistant modifie très fortement la fonction lymphocytaire. Les lymphocytes T CD4+ stimulés chroniquement développent un état de non-réponse caractérisé par une perte apparente de leur capacité proliférative et de leurs fonctions effectrices. Le récepteur inhibiteur PD-1 (Programmed cell Death-1) a été identifié comme un régulateur majeur de cet état de non-réponse. L’objectif de notre travail a été de caractériser le métabolisme énergétique des lymphocytes T CD4+ stimulés chroniquement par un antigène. Nous avons, pour cela, développé un modèle murin d’exposition antigénique chronique dans lequel des lymphocytes T CD4+ anti-mâle de souris femelles sont adoptivement transférés dans des receveurs mâles. L’analyse du profil protéomique des lymphocytes T anti-mâle stimulés chroniquement par leur antigène a montré que plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme cellulaire étaient sous-exprimées par ces cellules en comparaison avec des cellules naïves. Nous avons ensuite montré que ces lymphocytes T stimulés chroniquement présentaient un flux glycolytique bas et une capacité respiratoire limitée comparativement à des lymphocytes T effecteurs. De plus, l'expression du transporteur de glucose GLUT1 ainsi que la masse mitochondriale étaient réduites dans ces lymphocytes T CD4+ stimulés chroniquement. Suite à leur activation, ces cellules présentaient une capture de glucose et une synthèse d’ATP limitées. Le blocage de la voie inhibitrice PD-1/PD-L1 a permis de restaurer rapidement la fonction effectrice, et en particulier la sécrétion d’interféron gamma, des lymphocytes T CD4+ soumis à une stimulation antigénique chronique. Cependant, ce blocage n’a induit aucune reprogrammation métabolique en faveur de la glycolyse aérobique dans ces cellules. Par contre, l'absence de régulation médiée par PD-1 a entraîné une perturbation de la chaîne mitochondriale de transport des électrons, une augmentation de la production de superoxyde mitochondrial et une réduction de la survie et de la capacité effectrice des lymphocytes T CD4+ exposés à un antigène persistant. En conclusion, nos observations démontrent que l'inhibition médiée par PD-1 limite la production de superoxyde mitochondrial dans les lymphocytes T CD4+ stimulés chroniquement, améliorant ainsi leur viabilité et leur capacité à développer des fonctions effectrices. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Thèse d'exercice : Médecine. Pathologies cardio-vasculaires : Paris 12 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. 47 f. : ill. Bibliogr. f. 44-47.

L'accumulation des peptides Aβ40-42 au niveau cérébral est un élément physiopathologique majeur de la Maladie d'Alzheimer (MA) et une cible thérapeutique potentielle. A l'issue de résultats encourageants de vaccination par Aβ dans des modèles murins de la MA, un essai clinique a été entrepris chez l'Homme. Mais il a dû être interrompu en raison de la survenue de méningo-encéphalites chez 6% des patients, supposées liées à une activation inappropriée de lymphocytes T. Une meilleure compréhension des réponses T CD4+ induites par la vaccination semble donc primordiale pour l'optimisation des stratégies vaccinales. Nous avons cherché à identifier les facteurs génétiques qui pourraient avoir un rôle sur l'amplitude et la nature des réponses vaccinales T CD4+ anti-Aβ chez la souris. Nous avons mis en évidence que l'amplitude de la réponse variait en fonction des haplotypes H-2 mais aussi de facteurs génétiques indépendants du CMH et liés à la capacité de générer des réponses T régulatrices (Tregs) anti-Aβ. De plus, l'analyse des réponses vaccinales dans un modèle murin de MA (souris APPPS1) semble suggérer qu'une réponse Treg inhiberait des réponses T CD4 effectrices anti- Aβ spontanées. Ces observations nous ont conduits à rechercher l'impact de ces réponses effectrices et régulatrices dans la physiopathologie de la maladie. En inactivant les cellules Tregs, nous avons pu mettre en évidence les fonctions anti-neuroinflammatoires et les effets bénéfiques de ces cellules sur la pathologie amyloïde et la cognition. Ensemble, nos résultats suggèrent donc que les réponses Treg pourraient limiter l'efficacité vaccinale mais auraient une action neuroprotectrice dans la physiopathologie de la MA.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie autoimmune médiée par les cellules T caractérisée par l'infiltration de leucocytes inflammatoires dans le système nerveux central (SNC) aboutissant à la destruction de la gaine de myéline. Des rémissions cliniques sont fréquemment observées lors de la grossesse chez des patientes atteintes de SEP suggérant que les hormones, particulièrement les œstrogènes, pourraient jouer un rôle protecteur. En effet, l'administration d'œstrogènes (17beta-œstradiol, E2) inhibe l'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) chez la souris, le modèle animal de la SEP. Par l'utilisation de souris KO conditionnelles pour REalpha dans différentes cellules du système immunitaire, notre équipe a précédemment montré que l'inhibition de l'EAE par l'E2 était associée à une suppression de l'activation des cellules Th1 et Th17 encéphalitogènes et que cet effet était dépendant de l'expression de RE? dans les lymphocytes T. Les objectifs de ma thèse ont été d'identifier les cellules T impliquées dans l'effet protecteur de l'E2 dans l'EAE et de disséquer les mécanismes sous-jacents. Nous avons mis en évidence que de fortes doses d'E2 in vivo inhibait sélectivement la différenciation des cellules T 2D2, possédant un TCR spécifique du peptide MOG, en lymphocytes Th1 et Th17 suite à leur transfert chez des souris receveuses. En utilisant des cellules T 2D2 déficientes pour REalpha, nous avons pu mettre en évidence que l'expression de REalpha par les cellules T CD4+ spécifiques de MOG n'était pas nécessaire à l'action inhibitrice de l'E2. Ces résultats suggéraient que l'activation intrinsèque de la voie de signalisation E2/RE? dans les cellules T spécifiques de l'antigène n'avait pas d'impact sur leur différenciation en cellules T effectrices. Nous avons confirmé ces résultats par des expériences effectuées in vitro, montrant que la sensibilisation des cellules T naïves à l'E2 in vivo et in vitro n'affectait pas leur capacité à se différencier en cellules Th1, Th2, Th17 ou Treg. De plus, nous avons mis en évidence que l'E2 via REalpha agissait sur les cellules T CD4+ endogènes pour inhiber le développement des réponses Th1 et Th17 inflammatoires par un mécanisme de suppression en trans. Ensuite, nous avons montré par un modèle de transfert adoptif que les cellules T REalpha+/+, mais pas REalphaKO, sensibilisées à l'E2 conféraient une protection contre l'EAE lorsqu'elles étaient transférées avec les cellules T 2D2 naïves REalphaKO dans des souris receveuses Rag2KO REalphaKO immunisées avec MOG. De plus, en utilisant des souris déficientes pour RE? sélectivement dans les Treg Foxp3+, nous avons démontré que l'action protectrice des cellules T CD4+ bystander sensibilisées à l'E2 était non seulement maintenue mais augmentée en comparaison aux cellules contrôles exprimant RE?. Ces résultats ont donc permis de mettre en évidence que l'E2 agissait sur les cellules T CD4+ Foxp3neg pour restreindre la différenciation des cellules T encéphalitogènes en lymphocytes Th17 en trans et ainsi inhiber le développement de l'EAE. / Multiple sclerosis (MS) is a T-cell mediated autoimmune disease characterized by the inflammatory leukocytes infiltration into central nervous system (CNS) resulting in myelin damages. Clinical remissions in MS patients are frequently observed during pregnancy suggesting that steroid hormones, particularly estrogens, could be protective. Indeed, administration of estrogens (17beta-œstradiol, E2) inhibits experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in mice, the animal model of MS. Using ERalpha conditional KO mice, our group has shown previously that E2-mediated inhibition of EAE was associated with suppression of encephalitogenic Th1 and Th17 cell activation and that this effect required ERalpha expression in T cells. The objectives of my thesis aimed to identify the T cells implicated in E2 protective effect on EAE and to dissect the underlying mechanisms. We highlighted that pharmacological doses of E2 in vivo selectively inhibited MOG specific TCR 2D2 T cells differentiation into Th1 and Th17 lymphocytes following their transfer into recipient mice. Using ERalpha deficient 2D2 T cells, we have showed that ERalpha expression in MOG specific CD4+ T cells was not required for the E2 inhibitory action. These results suggested that intrinsic activation of E2/ERalpha signaling in antigen specific T cells didn't impact their differentiation into effector T cells. We confirmed these results by in vitro experiment, showing that in vitro and in vivo E2 treatment of naïve T cells didn't affect their differentiation capacity into Th1, Th2, Th17 or iTreg cells. Moreover, we highlighted that E2 acted through ER? in endogenous CD4+ T cells to inhibit inflammatory Th1 and Th17 responses by a suppressive mechanism in trans. Then, we have shown using an adoptive transfer model that E2 primed ER?+/+, but not ERalphaKO, CD4+ T cells conferred substantial protection against EAE when transferred together with 2D2 ERalphaKO transgenic T cells into naïve RagKO recipients lacking ERalpha prior to MOG immunization. Futhermore, using mice selectively lacking ERalpha in Foxp3+ Treg, we have demonstrated that E2-primed CD4+ T cell protective action was not only maintained but increased in comparison to ERalpha+/+ T cells. These results allowed us to conclude that E2 acts on CD4+ Foxp3neg T cells to restrict encephalitogenic Th17 cell differentiation in trans and inhibit EAE development.

L’immunothérapie allergénique (ITA) est la seule thérapie capable d’agir sur l’étiologie des allergies. La compréhension des mécanismes d’action de ce traitement et la mise en évidence de biomarqueurs d’efficacité favoriserait l’optimisation de l’ITA. A l’aide des tétramères de classe II, nous avons suivi les lymphocytes T CD4 périphériques spécifiques d’allergènes, acteurs centraux de la réaction allergique, dans des conditions normales, pathologiques ou en cours d’ITA, afin d’établir un lien entre ces trois situations physiologiques. Nous avons mis en évidence des différences entre les réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes saisonniers et perannuels, chez les individus sains et allergiques. Puis, lors de 2 études cliniques d’ITA sublinguale, l’une menée chez des adultes allergiques aux pollens de graminées traités pendant 4 mois et l’autre menée chez des enfants allergiques aux acariens traités pendant 1, nous avons respectivement observé une diminution des lymphocytes Th2A et une augmentation de la production d’IFN- γ liées au traitement. Toutefois, ces variations ne corrèlent pas avec l’efficacité clinique de l’ITA observée dans ces deux études. Les limites d’utilisation des tétramères de classe II nous ont amené à rechercher si l’expression de marqueurs d’activation membranaires pouvait remplacer un marquage « tétramère ». Alors qu’une corrélation insuffisante a été observée entre le marquage « tétramère » et l’expression des marqueurs d’activation testés, nous avons mis en évidence 3 populations cellulaires aux propriétés fonctionnelles diverses, soulignant l’hétérogénéité des réponses lymphocytaires spécifiques d’allergènes. De plus, la découverte des lymphocytes Th2A pourrait être une approche prometteuse pour le suivi des réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d’allergènes lors d’ITA à plus long terme. / Allergenic immunotherapy (AIT) is currently the only curative treatment for allergic disease. Whereas efficacy of this treatment is well established, its mechanisms of action are not clearly understood and predictive as well as surrogate biomarkers are needed to further support AIT development. We focused on allergen specific CD4 T cells, highly involved in allergic inflammation, and monitored their responses both in normal and pathologic conditions, or during AIT. Using MHC class II tetramers, we highlighted distinct patterns of polarization between seasonal and perennial allergen-specific CD4 T cells as well as between healthy and allergic individuals. Then, allergen-specific CD4 T cell responses were monitored during 2 double-blind placebo-controlled sublingual AIT clinical trials. After short term AIT (4 months), we observed a decrease of Th2A cells, a newly define subset, thought to contain most allergen-specific CD4+ T cells. IFN-γ production was increased after one year of treatment. However, these variations were not related to AIT clinical efficacy. We further compared the expression of various activation markers and MHC class II tetramer staining following in vitro stimulation in order to circumvent inherent limitation of tetramers. No correlation could be established between tetramer staining and the expression of multiple activation markers in allergen-stimulated CD4 T cells. Combining these methods helps understanding patient heterogeneity regarding CD4 T cell responses. Moreover, Th2A cells detection is likely a promising approach to identify allergen-specific CD4 T cell during long-term AIT.

Le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est exprimé, entre autres, par les cellules inflammatoires et vasculaires. Il est impliqué dans la survie et la migration cellulaire. L’EGF-R et ses ligand sont exprimés dans les plaques d’athérosclérose. L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets de l’inhibition de l’EGF-R sur les fonctions des lymphocytes T CD4+ et sur les macrophages au cours du développement de l’athérosclérose expérimentale. L’EGFR est exprimé par les lymphocytes T CD4+, ainsi que par les macrophages au sein des plaques d’athérosclérose murines. L’inhibition pharmacologique de l’EGFR (Erlotinib) chez des souris Ldlr-/- sous régime riche en matières grasses réduit le développement et la progression des lésions athéromateuses. Afin d’étudier le rôle spécifique de l’EGFR dans les lymphocytes T CD4+, nous avons généré des souris Cd4Cre Egfrlox/lox. Des souris Ldlr-/- ont été irradiées et retransplantées avec une moelle Cd4Cre Egf-r+/+ ou Cd4Cre Egf-rlox/lox puis mise sous régime riche en matières grasses. L’invalidation spécifique de l’EGFR dans les lymphocytes T CD4+ induit une diminution de la prolifération lymphocytaire T CD4+ in vitro et in vivo, une diminution de la production d’IFN-γ, d’IL-4 et d’IL-2. La transplantation de la moelle Cd4Cre Egf-rlox/lox induit une réduction de la taille des lésions d’athérosclérose sans différence concernant la cholestérolémie, et une diminution de l’infiltration lymphocytaire T dans les plaques. Nous avons ensuite généré des souris LysMCre Egf-rlox/lox pour étudier le rôle spécifique de l’EGF-R exprimé par les cellules myéloides. Des souris Ldlr-/- ont été irradiées et retransplantées avec une moelle LysMCre-Egf-rlox/lox ou LysMCre+Egfrlox/lox. La transplantation de la moelle LysMCre+Egf-rlox/lox induit une réduction de la taille des lésions après 4, 7 et 12 semaines de régime riche en matière grasses. Les plaques des souris chimères Ldlr-/-/LysMCre+Egf rlox/lox sont caractérisées par une diminution significative de l’infiltration macrophagique ainsi qu’une diminution de la taille du noyau nécrotique. L’invalidation génétique de l’EGFR dans la lignée myéloide réduit significativement la production du TNF-α et d’IL-6. Par ailleurs, l’inhibition pharmacologique et l’invalidation génétique d’EGFR réduit la formation des cellules spumeuses par une « down-régulation » du CD36. L’inhibition pharmacologique l’EGF-R diminue l’activité pro-inflammatoire pro-athérogène des lymphocytes T CD4+ et des macrophages, et in fine réduit le développement et la progression de l’athérosclérose expérimentale. Nos résultats suggèrent que l’inhibition de l’EGFR pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de l’athérosclérose. / Background: Several Epidermal Growth Factor receptor (EGF-R) inhibitors have been successfully developed for the treatment of cancer, inhibiting tumor cell survival, proliferation and migration. EGF-R is expressed by leucocytes, but little is known about its role in the modulation of the immune response. The first part of the projet is to determine whether EGFR expressed on myeloid cells is functional, and to address the consequences of EGFR inhibition specifically in myeloid cells on atherosclerosis. The second part is to explore the expression of EGF-R on CD4+ T cells, and to study the effects of the specific EGF-R invalidation on CD4+ T cells during atherosclerosis development. Methods and results: Ldlr-/- mice were orally treated with a specific EGFR inhibitor (Erlotinib, 15mg/kg) for 6 weeks, under a high fat diet. EGFR pharmacological inhibition reduced T cell infiltration, decreases macrophage accumulation within atherosclerotic lesions, and thus, protected against atherosclerosis development in the aortic sinus. In parallel, we generated chimeric Ldlr-/- mice. Ldlr-/- mice were lethally irradiated and reconstituted with LysMCre+ EgfrLox/lox or LysM Cre- EgfrLox/lox bone marrow cells. In addition, irradiated Ldlr-/- mice were also reconstituted with bone marrow from Cd4Cre Egfrlox/lox , or Cd4Cre Egfr+/+ and put under a high fat diet. Animal weight and cholesterolemia were not different between groups. We observed a decrease of atherosclerosis plaque size in the aortic sinus in chimeric Ldlr-/-/LysMCre+ EgfrLox/lox and Ldlr-/-Cd4Cre Egfrlox/lox mice in comparison with chimeric Ldlr-/-/LysMCre- EgfrLox/lox, and Ldlr-/-Cd4Cre Egfr+/+ respectively. Myeloid invalidation of EGFR and pharmacological inhibition using AG-1478, a specific tyrosine kinase inhibitor, affected cytoskeleton reorganization limiting macrophage adhesion, spreading and migration. EGF-R blockage significantly reduced lipid uptake and foam cell formation through the down-regulation of CD36 expression. Selective deletion of Egfr in CD4+ T cells resulted in decreased T cell proliferation and activation both in vitro and in vivo, as well as reduced IFN-γ, IL-17A, IL-4 and IL-10 production. Finally, human blood T cells expressed EGFR and EGFR inhibition reduced T cell proliferation both in vivo and in vitro. Conclusion. EGFR is expressed by human and mouse CD4+ T cells. EGFR pharmacological inhibition or genetic invalidation induced T cell anergy in vitro and in vivo, blocked macrophage activity, and limited atherosclerosis initiation and progression. Our results suggest that targeting EGFR may be a novel strategy to combat atherosclerosis.

La génération et/ou le recrutement de cellules immuno-suppressives fait partie des mécanismes majeurs utilisés par les tumeurs afin d'échapper aux réponses anti-tumorales du système immunitaire. Parmi les cellules capables d'inhiber les réponses anti-tumorales, les lymphocytes T CD4+ régulateurs et les macrophages de type II tiennent un rôle de premier ordre dans le contexte tumoral. Au cours de ma thèse, j'ai pu étudier l'impact de ces deux populations dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales dans le modèle MT/ret de mélanome spontané métastatique. L'ensemble de nos résultats met en avant plusieurs niveaux d'immuno-suppression dans le modèle MT/ret. D'une part, les lymphocytes T CD4+ régulateurs, de par leur localisation dans les ganglions drainants et dans la peau, semblent impliqués dans la suppression des réponses anti-tumorales aux localisations et aux moments où les tumeurs nécessitent une forte inhibition des effecteurs anti-tumoraux. D'un autre côté, les macrophages de type II présentent, en plus de leurs capacités immuno-suppressives, des fonctions importantes pour la croissance et la dissémination tumorale justifiant leur localisation dans le microenvironnement tumoral. Dans un second temps, nos données suggèrent pour la première fois un rôle des monocytes Ly-6Cfort dans le contrôle tumoral via la lyse de ces dernières ou encore le maintien de la dormance des cellules tumorales disséminées. En conséquence, nous proposons de les ajouter à la liste des acteurs immunitaires directement impliqués lors des phases d'élimination et d'équilibre de la théorie de l'immuno-éditing. De plus, nous mettons en évidence leur inhibition par les lymphocytes T CD4+ régulateurs, ce qui n'avait pas non plus été décrit précédemment. Ceci nous pousse à suggérer de prendre plus en compte l'impact des lymphocytes T CD4+ régulateurs sur d'autres populations immunitaires que les lymphocytes T dans le contexte tumoral

L'immunothérapie allergénique (ITA) est la seule thérapie capable d'agir sur l'étiologie des allergies. La compréhension des mécanismes d'action de ce traitement et la mise en évidence de biomarqueurs d'efficacité favoriserait l'optimisation de l'ITA. A l'aide des tétramères de classe II, nous avons suivi les lymphocytes T CD4 périphériques spécifiques d'allergènes, acteurs centraux de la réaction allergique, dans des conditions normales, pathologiques ou en cours d'ITA, afin d'établir un lien entre ces trois situations physiologiques. Nous avons mis en évidence des différences entre les réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d'allergènes saisonniers et perannuels, chez les individus sains et allergiques. Puis, lors de 2 études cliniques d'ITA sublinguale, l'une menée chez des adultes allergiques aux pollens de graminées traités pendant 4 mois et l'autre menée chez des enfants allergiques aux acariens traités pendant 1, nous avons respectivement observé une diminution des lymphocytes Th2A et une augmentation de la production d'IFN- γ liées au traitement. Toutefois, ces variations ne corrèlent pas avec l'efficacité clinique de l'ITA observée dans ces deux études. Les limites d'utilisation des tétramères de classe II nous ont amené à rechercher si l'expression de marqueurs d'activation membranaires pouvait remplacer un marquage " tétramère ". Alors qu'une corrélation insuffisante a été observée entre le marquage " tétramère " et l'expression des marqueurs d'activation testés, nous avons mis en évidence 3 populations cellulaires aux propriétés fonctionnelles diverses, soulignant l'hétérogénéité des réponses lymphocytaires spécifiques d'allergènes. De plus, la découverte des lymphocytes Th2A pourrait être une approche prometteuse pour le suivi des réponses lymphocytaires T CD4 spécifiques d'allergènes lors d'ITA à plus long terme.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) induit une activation généralisée des réponses de l'hôte impliquant les lymphocytes T mais aussi les cellules du microenvironnement comme les cellules endothéliales. Les microvésicules (MV) sont des vésicules extracellulaires impliquées dans la communication intercellulaire décrites comme des vecteurs de microARNs (miARNs). Dans ce travail, nous avons émis l'hypothèse que l'infection par le VIH-1 induit l'expression de miARNs dans les lymphocytes T CD4 qui peuvent être vectorisés par les MV et transférés de manière paracrine aux CE. Ces MV joueraient un rôle important dans la pathogenèse de l’infection en contrôlant à distance l'homéostasie endothéliale. Nos résultats montrent que le miR-146-5p est uprégulé à la fois dans les lymphocytes T CD4 de patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement et dans les MV issues de ces lymphocytes. En utilisant un modèle de MV d’une lignée lymphocytaire T enrichie en miR-146-5p (miR-146b-MV), nous montrons que ces MV sont capables de : 1) de protéger leur contenu en miARNs de la dégradation par les RNases, 2) de transférer le miR-146b-5p mimic à des HUVEC et 3) réduire la réponse inflammatoire endothéliale in vitro et in vivo, dans les poumons de souris qui ont reçu une injection systémique de miR-146b-MV. Ce transfert est responsable d’une diminution de l’expression d’ICAM-1 et VCAM-1, à travers une down-régulation d’IRAK1 et de TRAF6. L’ensemble de ces résultats montre que le miR-146-5p transféré par des MV peut diminuer les réponses inflammatoires endothéliales et constituer ainsi un mécanisme de défense de l’hôte contre les altérations vasculaires induites par le VIH-1. / Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) promotes a generalized activation of host responses that involves CD4 T cells, but also cells of the micro-environnement that are not directly infected such as endothelial cells. Microvesicles (MV), implicated in cell-to-cell communication, have been recently described as vectors of microRNAs (miRNAs). We hypothesized that HIV-1 infection induce cellular miRNAs expression in CD4 T cells which may be vectorized by MV and transferred in a paracrine manner to endothelial cells to regulate vascular homeostasis. Using a miRNome quantitative RT-PCR analysis, we showed that HIV-1 infection leads to a dysregulation of several miRNAs and identified miR-146b-5p as upregulated in both CD4 T cells and CD4 T cells derived-MV from antiretroviral therapy (ART)-naive HIV-1 infected patients, compared to age- and sex-matched healthy subjects. Using a CEM T cell line transfected with miR-146b-5p mimic, we demonstrated that MV from CEM overexpressing miR-146b-5p mimic (miR-146b-MV): 1/ protect their miRNA cargo from RNase degradation, 2/ transfer miR-146b-5p mimic into HUVEC, and 3/ reduce endothelial inflammatory response in vitro and in vivo, in lungs from mice injected with miR-146b-MV. This paracrine control of endothelial inflammatory response mediated by MV involved a decreased expression of NF-κB responsive molecules ICAM-1 and VCAM-1, through down-regulation of IRAK1 and TRAF6. Collectively, these findings demonstrate that miR-146b-5p transferred by MV counteract IRAK1- and TRAF6-mediated endothelial inflammatory responses in HIV-1 infection and could be considered as a host defence mechanism against HIV-1-associated vascular alterations.