La spectrométrie de masse MALDI est une technique devenue incontournable pour l’analyse des biomolécules et largement employée dans de nombreuses applications. Bien que les performances de cette source soient notoires, celles-ci restent encore limitées en particulier en termes de sensibilité ou encore de résolution spatiale pour des applications telles que l’imagerie MALDI MS. En effet, les rendements de production d’ions sont très faibles en MALDI et chutent encore lorsque la résolution spatiale est augmentée (diminution de l’aire irradiée). Ainsi, les objectifs de ces travaux de thèse ont été de développer et d’étudier deux systèmes permettant d’augmenter la sensibilité. La première partie de ces travaux a donc portée sur la réalisation d’un système permettant la désolvatation des agrégats formés dans le processus MALDI via l’utilisation d’un second faisceau laser interceptant la plume en expansion. Par utilisation d’un laser pulsé émettant à 1064 nm il a été ainsi possible de démontrer une augmentation d’un facteur 2 à 3 de l’intensité des signaux d’analyte. Dans une seconde partie, un système de masques de silicium permettant de réduire les dimensions de la zone irradiée (sans agir sur la focalisation du faisceau laser) a été développé. Les études réalisées pour différentes géométries de ces masques ont permis de démontrer d’une part l’efficacité de ces systèmes pour réduire l’aire de la zone irradiée en coupant le faisceau laser incident tout en maintenant l’intensité des signaux, et d’autre part que certaines géométries particulières permettaient d’obtenir un effet d’augmentation de la sensibilité et de la résolution spectrale. / MALDI Mass Spectrometry is an essential tool for biomolecules analysis and is largely employed in various applications. Albeit performances of this ion source are well known, there are still clear limitations in terms of sensitivity and spatial resolution for applications such as MALDI MS Imaging. Indeed, ion production yields are very low in MALDI and, moreover drop when spatial resolution is increased (decrease of irradiated area). Thus, objectives of this work were to develop and study two systems for improving sensitivity. First part of this work was dedicated to setup a system allowing desolvation of material clusters formed in the MALDI process by using a second laser to intercept the expanding plume. By using a pulsed laser emitting at 1064 nm, it was possible to demonstrate an increase of signal intensity by 2 to 3 folds. In a second part, Silicon mask systems allowing reduction of irradiated area (without involving any focusing of the laser beam) was developed. Studies of various geometries of the mask showed their efficiency to reduce irradiated area by cutting part of the laser beam while maintaining signal intensity. Moreover, for certain geometries it was demonstrated that masks could lead to an increase in sensitivity and spectral resolution.

Le travail décrit dans cette thèse porte principalement sur les interactions ioniques en milieu aqueux. Les aspects plus spécifiquement étudiés furent: 1 - chaleurs de mélange de solutions électrolytiques 2 - conséquences des phénomènes structuraux sur les propriétés thermodynamiques des électrolytes. L'étude des chaleurs de mélange de solutions ioniques aqueuses a nécessité la mise au point de quelques trois microcalorimètres différents. Ces appareils sont tous différentiels et opèrent sous vide. Une réponse thermique rapide, et une sensibilité permettent la mesure d'effets thermochimiques où le AT impliqué est > 0.0005°C, en sont les principales caractéristiques. Le premier microcalorimètre réalisé est un appareil isotherme à cellules (13) qui a servi à mesurer la chaleur de mélange de solutions équimolales de NaCl et KCl. Les deux microcalorimètres construits subséquemment sont dynamiques (14), l'un étant du type adiabatique et l'autre du type isotherme. Avec ce dernier on peut étudier indifféremment des mélanges liquides ou gazeux. Le temps de réponse de ces appareils est suffisamment court pour que l'on puisse varier, de façon continue, la composition du mélange étudié. L'enregistrement de tels diagrammes thermiques constitue une innovation en microcalorimétrie et présente de nombreux avantages à la fois pour la recherche et pour l'analyse. Pour illustrer ces applications nous avons enregistré les diagrammes thermiques de neutralisation de HCl (0.02N) et NaOH (0.02N) de même que ceux pour le mélange NaCl (2m) – 111 KCl (2m).

Dans un contexte de fort développement des biotechnologies, de plus en plus de composés sont extraits, généralement par l'utilisation d'un solvant, à partir de bio-ressources renouvelables. L'éthanol (parfois en mélange avec de l'eau) est un des solvants utilisés car il permet de solubiliser des molécules polaires moyennement hydrophobes et peut être, lui-même, produit par fermentation à partir de bio-ressources renouvelables. Après l'étape d'extraction, les procédés baro-membranaires, et en particulier l'ultrafiltration (UF), peuvent être des solutions pertinentes en vue d'un fractionnement plus fin des constituants de l'extrait. Cependant, à ce jour, si ce procédé est largement développé en milieu aqueux, peu d'études portent sur l'UF en milieu hydro-alcoolique à des teneurs supérieures à 15% en éthanol. Le but de ces travaux est d'étudier l'impact du changement de solvant sur les mécanismes de transfert en UF. Pour cela, une étude systématique de l'UF a été réalisée dans des mélanges eau/éthanol de composition variable allant jusqu'à 30% d'éthanol en volume. L'UF a été conduite en utilisant une protéine modèle, le lysozyme, choisie en raison simultanément de sa bonne stabilité dans les milieux filtrés et de la variation de sa charge en fonction de son environnement physico-chimique (pH, force ionique). L'ajout de sels (NaCl, KH2PO4) aux milieux hydro-alcooliques a permis de montrer l'impact de la modulation des interactions électrostatiques, connues pour jouer un rôle important sur les performances de rétention en UF en milieu aqueux. Les rétentions expérimentales, obtenues au moyen d'une membrane en oxyde de zirconium, ont été interprétés à l'aide du modèle CDE (convection – diffusion – migration électrophorétique) précédemment développé à l'ISCR pour les milieux aqueux et contribuent ainsi à l'extension du domaine d'application de ce modèle. / In the context of the rapid growth of the biotechnological sector, more and more molecules are extracted from renewable resources using solvent extraction. Ethanol (alone or in mixture with water) is one of the most used solvent as it allows solubilizing polar molecules exhibiting moderately hydrophobic nature. Furthermore, it can be itself produced by fermentation using renewable bioresources as a substrate. Following the extraction step, pressure-driven membrane processes, and ultrafiltration (UF) in particular, can be used for further fractionation of the alcoholic extract. However, to date, UF is widely studied in aqueous solution but only few studies deal with its application to the filtration of hydro-alcoholic medium for ethanol concentration above 15%. The objective of this work is thus to study the consequences of the solvent modification on UF transfer mechanisms. To this end, a systematic study of UF in water/ethanol mixture of variable composition up to 30 % (v/v) has been carried out. Lysozyme has been chosen as the model solute due to its high stability in the tested conditions and its surface charge modification according to the physicochemical environment (pH, ionic strength). Thereby, electrostatic interactions known to play a key role in aqueous UF, where modulated by salt addition (NaCl, KH2PO4) to the hydro-alcoholic mixtures. Experimental results obtained using a zirconium oxide membrane were analyzed using the CDE (convection, diffusion and electrophoretic migration) model previously developed in our group for aqueous filtration. The range of application of the CDE model is thus enlarged to the case of water/ethanol mixtures.

Résumé en Français:Le régorafénib est une des dernières options thérapeutiques pour les patients atteints d’un cancer colorectal chimio-réfractaire de stade avancé (CCRa). Cet inhibiteur de multiples tyrosine kinases n’est pas dépourvu de toxicité ce qui limite son utilisation en dernière ligne chez ces patients dont l’état général est dégradé, alors même que son efficacité n’est pas certaine chez tous les patients. Son mécanisme d'action reste largement inconnu, ce qui rend difficile l'identification de biomarqueurs prédictifs cliniquement utiles. C’est dans ce contexte que se situe ce projet de thèse, dont l’objectif est d’identifier les patients qui pourraient ou pas bénéficier du regorafenib. Pour atteindre cet objectif, nous avons développé à la fois nous avons entamé des projets de recherche translationnelle et mécanistiques.Nos études translationnelles se sont portées sur le monitoring de la réponse thérapeutique dans des biopsies liquides récoltées dans le cadre d’un essai clinique prospectif incluant des patients souffrant d’un CCRa et traités au régorafénib (RegARd-C). Nous avons d’abord confirmé la valeur pronostique de l’ADN libre circulant (ADNlc) avant traitement. De même, nous avons démontré qu'un haut volume tumoral métaboliquement actif avant traitement était associé à un mauvais pronostic. Combinés, ces marqueurs sont restés des prédicteurs de la survie sans progression (SSP) et globale (SG) des patients. Par la suite, nous avons mesuré l’ADN tumoral circulant (ADNtc) en suivant les mutations tumorales pré-identifiées dans le tissu tumoral des patients par séquençage. Nous avons démontré qu’une augmentation de plus de 50% de l’ADNtc après seulement 14 jours de traitement quel que soit le nombre de mutations suivies, indiquait un moins bon pronostic en termes SSP et SG. En outre, nos données suggèrent que ADNtc et ADNlc sont indépendants mais complémentaires dans leur valeur prédictive. Aussi, nous avons mis en évidence le rôle important de l’antigène carbohydrate 19-9 en tant que marqueur pronostique et prédictif précoce de la survie de ces patients.Ayant observé un profil général de résistance chez les patients, nous avons investigué les mécanismes potentiels de résistance intrinsèque et acquise au régorafénib dans des lignées cellulaires représentatives de CCR et avons trouvé différents degrés de résistance intrinsèque dans ces lignées. Nous avons dès lors exploré les mécanismes de résistance au régorafénib dans des cellules que nous avons rendues plus résistantes que les lignées parentales. L’investigation des voies de signalisation des MAPK et de PI3K/AKT a montré que cette dernière est un acteur majeur dans la résistance acquise dans la lignée HCT-116. Une autre observation basée sur des changements morphologiques particuliers des cellules nous a conduits à investiguer en détail un phénotype sénescent induit par le régorafénib, la sénescence étant reconnue comme causant la résistance aux médicaments. A cet égard, le comportement des deux lignées était différent. Les cellules SW480 étaient capables d'acquérir des propriétés de sénescence stables suite à la sécrétion de facteurs favorisant celle-ci ainsi qu’un arrêt du cycle cellulaire. En accord avec le fait que ces cellules tumorales dormantes peuvent avoir un effet positif sur le devenir du patient, tant que celui-ci reste sous traitement, elles pourraient contribuer à la rechute de la maladie dès l’arrêt du traitement. Les cellules HCT-116 quant à elles présentent des propriétés de sénescence à court terme et développent une résistance acquise sous traitement au régorafénib continu via une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), également associée à une résistance aux médicaments. Ce dernier mécanisme pourrait avoir un effet délétère sur le patient comme l’apparition de sous-clones plus agressifs qui induise la progression de la maladie et assombrit le pronostic.Nous avons également investigué la p-glycoprotéine comme un possible mécanisme de résistance additionnel et avons montré que dans les cellules SW480 traitées au régorafénib, ce dernier serait capable de surmonter la résistance induite par cette protéine. Cependant, une augmentation de l'expression de la p-glycoprotéine n’est observée dans les cellules HCT-116 qu'après une courte exposition au régorafénib et plus dans les cellules traitées en continu.En conclusion, nous avons contribué à une meilleure compréhension des différents mécanismes de résistance au régorafénib dans le CCR. Nous avons indiqué la sénescence, la TEM et probablement la p-glycoprotéine comme acteurs majeurs potentiels; et avons souligné l’hétérogénéité de cette maladie. Est-ce que le régorafénib gagnera-t-il une meilleure place comme traitement efficace dans le CCR ?Notre travail propose plusieurs pistes pour répondre à cette question. / Abstract:Regorafenib is one of the last treatment options for patients with chemo-refractory metastatic colorectal cancer (mCRC), associated with some efficacy but with important toxicities impairing its use in patients with poor general condition. As a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, its mechanism of action remains largely unknown, challenging the identification of clinically useful predictive biomarkers. The ultimate aim of our work was to contribute to the identification of mCRC patients unlikely to benefit from regorafenib. To achieve this objective, we moved from translational to mechanistic studies.Our translational studies focused on therapy response monitoring using liquid biopsies obtained from a prospective clinical trial in mCRC patients treated with regorafenib (RegARd-C trial). We first, confirmed the prognostic value of cell-free DNA (cfDNA) level before treatment. Similarly, we found that high level of pre-treatment metabolically active tumor volume was associated with poor prognosis. When combined, these markers remained predictors of patients’ progression-free (PFS) and overall survival (OS).Then, we measured circulating tumor DNA (ctDNA) based on tumor-specific mutations already identified in patients’ tumor tissue by NGS. We demonstrated that an increasing ctDNA level more than 50% after 14 days of treatment, either based on one or on multiple mutations, is correlated with patients’ clinical outcome in terms of PFS and OS. Furthermore, our data strongly suggested that both baseline cfDNA and ctDNA dynamics are strong complementary predictors of both PFS and OS. Also, we highlighted the leading role of Carbohydrate Antigen 19-9 as a prognostic and early predictive biomarker of mCRC patients’ outcome.Having observed an overall resistance to regorafenib in the majority of patients, we investigated the potential related intrinsic and acquired resistance mechanisms in representative CRC cell lines and found rather different degrees of intrinsic resistance to regorafenib in these cell lines. We then explored potential mechanisms of resistance after short and long-term exposure to regorafenib. The investigation of MAPK and PI3K/AKT pathways pointed to the latter as a major player in acquired resistance.Another observation based on particular cell morphological changes led us to investigate in deep a drug-initiated senescence-like phenotype that is also known to cause drug resistance. SW480 cells were able to acquire stable senescent-like properties, also promoted by a specific senescence-associated secretome, and cell cycle arrest. In line with tumor cell dormancy this phenotype may have a positive impact on patient’s outcome as long as he is under treatment. However, dormant cells contribute to disease recurrence after drug withdrawal. In contrast, HCT-116 cells undergo senescent properties after short exposure and develop acquired resistance triggering EMT, which is also associated with drug resistance. This latter mechanism could be deleterious for the patient as the appearance of more aggressive tumor subclones may induce disease progression and worsen clinical outcome.We also investigated Multi-Drug Resistant protein 1 (MDR1) as a possible additional mechanism of resistance and we found that regorafenib seems to overcome MDR in SW480 treated cells while in HCT-116, an increase of MDR1 expression was observed after short and long exposure compared to parental cells.In conclusion, we contributed to a better understanding of different mechanisms of resistance to regorafenib in CRC. We pointed to cell plasticity such as senescence and EMT in addition to possible MDR as major players; and certainly highlighted the high heterogeneity of the disease. Will regorafenib gain a better place as an efficient drug in CRC? Our work provides some insights for answering this question. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les essais théoriques sur les mécanismes de défense auprès de populations d'enfants abondent, mais peu d'études empiriques les appuient. L'étude du phénomène défensif est complexifiée par les limites langagières de l'enfant. Cette recherche explore le potentiel du jeu thérapeutique de révéler les défenses de l'enfant. Le jeu est un médium naturel et nonintrusif dévoilant les conflits inconscients. L'organisation défensive serait un indice de laforce du moi et évaluatif de la personnalité. Le Cornell Play Therapy Instrument (CPTI:Kernberg, Chazan, Normandin, 1993) examine les activités de jeu de l'enfant au cours de psychothérapies. Le CPTI est utilisé par les cliniciens et les chercheurs intéressés parl'étude du processus et de l'efficacité du traitement. Une étude à cas unique illustre les vicissitudes du jeu et ses composantes défensives et affectives au cours d'une thérapie. Le jeu thérapeutique constituerait un médium apte à permettre l'étude du phénomène défensif. Des voies méthodologiques et statistiques plus pertinentes à son étude sont proposées.

Aujourd’hui, les manipulateurs robotiques sont appelés à effectuer une gamme de plus en plus large de tâches allant au-delà des applications traditionnelles. Un tel type d’application est l’interaction physique humain-robot. Pour que ces systèmes soient sécuritaires, il peut être souhaitable de réduire leur poids et leur force en réduisant la taille de leurs actionneurs. En effet, réduire la taille des actionneurs augmente la sécurité de deux manières, l’inertie du manipulateur diminue et les couples générés par les moteurs sont fortement réduits. Cependant, le principal inconvénient de ces manipulateurs est la réduction de leur capacité de charge utile. C’est pourquoi une meilleure utilisation des capacités articulaires est nécessaire pour leur permettre d’accomplir des tâches qu’elles ne pourraient normalement pas accomplir. Ainsi, cette thèse présente une étude de deux types principaux de tâches pour lesquelles une stratégie d’optimisation de trajectoire efficace peut être particulièrement utile. La première tâche consiste à soulever des objets lourds, c’est-à-dire, qui dépassent la capacité de charge utile d’un manipulateur. L’étude de cette tâche pourrait mener à la conception de manipulateurs plus légers et plus capables. Ce travail se concentre sur l’étude des méthodes de génération de trajectoires permettant aux manipulateurs ayant des actionneurs relativement faibles de soulever des charges lourdes en exploitant pleinement leur dynamique. La deuxième tâche étudiée dans cette thèse est la tâche de lancer des objets. Plus précisément, la portée des manipulateurs est étudiée, c’est-à-dire, la distance maximale à laquelle un objet peut être lancé avec un manipulateur donné est recherchée. Cette tâche est étudiée à trois niveaux de complexité : la recherche de la distance maximale possible avec des contraintes de vitesse, la recherche de la capacité maximale de lancement en considérant une trajectoire complète avec des contraintes cinématiques et la recherche de la capacité maximale de lancement en considérant une trajectoire complète avec des contraintes dynamiques. Enfin, des critères de performance sont établis à partir de ces deux types de tâches afin d’aider au processus de conception d’un nouveau manipulateur. Ainsi, une simulation d’optimisation de la conception est effectuée à titre de preuve de concept. / Today, robotic manipulators are being called upon to perform an increasingly wide range of tasks that extend beyond the conventional ones required in traditional applications. One such type of application is physical human-robot interaction. In order for such systems to be safe, it can be desirable to decrease their weight and strength by reducing the size of their actuators.Indeed, reducing the size of the actuators increases safety in two manners, the inertia of the manipulator decreases and the torques generated by the motors are greatly reduced. However, the main drawback of such manipulators is the reduction of their payload capacity.Therefore, better usage of the limited joint efforts is required to enable them to perform tasks that they would normally not be able to accomplish. Thus, this thesis presents a study of two main types of tasks where an effective trajectory optimisation strategy can be particularly valuable. The first task is that of lifting heavy objects, i.e., objects that exceed the conservative estimate of the payload capacity of a manipulator. Studying this task could lead to the design of lighter,more capable manipulators. This work focuses on studying trajectory generation methods to enable manipulators with relatively weak actuators to lift heavy payloads by fully utilizing their dynamics. The second task studied in this thesis is the task of throwing objects. Specifically, the distance throwing capabilities of manipulators is studied where the maximum distance that an object can be thrown with a given manipulator is sought. This task is studied at three levels of complexity: finding the maximum possible throwing capacity of manipulators with velocity constraints, finding the maximum throwing capacity considering a full trajectory with kinematic constraints, and finding the maximum throwing capacity considering a full trajectory with dynamic constraints. Finally, performance criteria are established from these two types of tasks in order help in the process of designing a new manipulator. Thus, a simple design optimisation simulation is performed as a proof of concept.

Chez les eucaryotes, la transmission correcte du patrimoine génétique au cours de la division cellulaire repose en partie sur l'existence de voies de surveillance ou « checkpoints » contrôlant d'une part l'intégrité de l'ADN et d'autre part la répartition équitable du génome dupliqué dans les cellules-filles au cours de la mitose. Des altérations dans la machinerie de ségrégation des chromosomes activent le checkpoint du fuseau mitotique, tandis que les checkpoints de l'ADN sont activés suite à des lésions de l'ADN ou à des défauts de la réplication. Ces systèmes de surveillance contrôlent de multiples réponses dont des arrêts de la progression du cycle de division cellulaire. Ces voies de surveillance sont très conservées chez les eucaryotes et des mutations affectant leurs composants sont fréquemment retrouvées dans des lignées tumorales humaines.<br />L'activation des checkpoints de l'ADN est, à ce jour, assez bien appréhendée et met en jeu de nombreux événements de phosphorylation. La reprise du cycle concomitante à la désactivation de ces checkpoints est moins bien comprise alors qu'elle constitue une étape tout aussi essentielle à la survie cellulaire. Nous avons montré que la surexpression de la protéine phosphatase de type 1 Glc7 facilitait l'inactivation des checkpoints de l'ADN en cas de cassures double-brin de l'ADN chez un eucaryote modèle, la levure Saccharomyces cerevisiae.<br />Les checkpoints de l'ADN et du fuseau étaient considérés comme des voies indépendantes, mais nos travaux ont montré qu'il existe des interconnections entre les deux. Nous avons observé que, d'une part, l'activité du checkpoint du fuseau et ses composants influencent la réponse au stress génotoxique, et que, d'autre part, l'état de phosphorylation de deux composants centraux des checkpoints de l'ADN, Rad53 et Rad9, était modifié en cas d'activation du checkpoint du fuseau. Nous présentons ici la caractérisation de ces modifications post-traductionnelles ainsi que la recherche de leurs significations physiologiques.

Ce travail de thèse inclut deux parties : i) l'étude fondamentale de la formation de cristaux zéolithiques ; et ii) la préparation de massifs zéolithiques de taille centimétriques à porosité interparticulaire contrôlée. La première partie de ce travail est donc consacrée à l'étude de l'effet de la microstructure (propriétés physiques et texturales) et de la composition chimique du gel sur la vitesse de nucléation et la taille des cristaux formés. Les résultats de cette étude se résument par le rôle important que joue la composition du gel (plus particulièrement sa concentration en hydroxyde de cation alcalin) sur le degré de polymérisation des particules du gel, la détermination de sa microstructure et par conséquent sur la vitesse de nucléation des zéolithes et la taille des cristaux. Les connaissances acquises dans la première partie ont été utilisées dans le développement du deuxième objective. Notamment, la préparation de massifs zéolithiques de taille centimétrique de types structuraux *BEA et MFI. Le contrôle post-synthèse de la porosité interparticulaire de ces massifs était essentiel pour leur utilisation dans des applications bien précises. A cette fin, une méthode en deux étapes, comportant un assemblage de nanocristaux de zéolithes préformés (en présence ou en absence d'un liant) puis un traitement de croissance secondaire pour l'élimination de la porosité interparticulaire, a été mise en œuvre. Plusieurs traitements de croissance secondaire furent évalués selon le type de zéolithe étudié. Une attention particulière fut accordée à l'étude de l'évolution du liant au cours des processus de préparation et de calcination des massifs zéolithiques.

Cette thèse présente l'analyse, la synthèse, l'optimisation, le design et la validation expérimentale de mécanismes de sécurité dans le contexte de l'interaction physique humain-robot. Afin d'améliorer la sécurité, une condition essentielle à la coexistence d'humains et de robots, une approche basée sur la conception de manipulateurs intrinsèquement sécuritaires est préférée à des systèmes d'évitement et de détection de collision, pour des raisons de fiabilité. La force maximale de contact survenant lors d'une collision est utilisée comme critère de sécurité pour sa simplicité et sa validité dans le contexte de la robotique. Pour les robots sériels, il est proposé de placer un limiteur de couple en série avec chaque actionneur tandis que pour les robots suspendus, on opte pour la séparation de la base et de l'effecteur par un mécanisme parallèle dont certains pivots sont remplacés par des limiteurs de couple --- formant ainsi un \emph{limiteur de force cartésien}. L'utilisation de ces mécanismes permet de réduire l'inertie effective du manipulateur lorsqu'une collision survient sans nuire aux performances du robot en situation normale. Un modèle est d'abord créé afin de comparer par simulation les gains de sécurité obtenus par des limiteurs de couple et d'autres mécanismes de sécurité articulaires utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres dispositifs. Des méthodes de commande optimale des seuils de limiteurs de couple ajustables placés en série avec chaque actionneur d'un robot sériel sont ensuite développées. Un indice de performance cinématique est proposé afin d'optimiser la pose et l'architecture d'un tel robot. L'approche et les méthodes développées sont validées expérimentalement à l'aide de prototypes de limiteurs de couple ajustables basés sur la friction placés en série avec les actionneurs d'un robot sériel à quatre degrés de liberté. Finalement, des architectures de limiteurs de force cartésiens sont proposées et optimisées et leur efficacité dans le contexte des robots suspendus est validée expérimentalement. / This thesis presents the analysis, synthesis, optimization, design and experimental validation of safety mechanisms in the context of physical human-robot interaction. In order to improve safety, which is essential to allow the coexistence of humans and robots, an approach based on the design of intrinsically safe manipulators is preferred to collision avoidance and detection systems for reliability reasons. The maximum contact force occuring during a collision is used as a safety criterion due to its simplicity and validity in the context of robotics. For serial robots, it is proposed to place a torque limiter in series with each actuator whereas for suspended robots, it is preferable to separate the base and the effector with a parallel mechanism in which some joints are replaced with torque limiters --- thereby forming a \emph{Cartesian force limiting device}. The use of such mechanisms allows the reduction of the effective manipulator inertia during a collision without affecting the performances under normal conditions. A model is first created in order to compare --- using simulations --- the safety gains obtained with torque limiters with the ones obtained with other articular safety mechanisms when they are implemented alone or in combination with other safety devices. Methods to optimally control the thresholds of adjustable torque limiters placed in series with each actuator of a serial robot are developed. A kinematic performance index is proposed in order to optimize the pose and architecture of such a robot. The approach and the developed methods are experimentally validated using prototypes of adjustable torque limiters based on friction which are placed in series with each actuator of a four-degree-of-freedom robot. Finally, architectures of Cartesian force limiting devices are proposed and optimized and their effectiveness in the context of suspended robots is experimentally validated.

Un manipulateur parallèle à câbles possède des caractéristiques intéressantes comme sa vitesse de mouvement, sa légèreté et son faible coût. Ces avantages sont renforcés en utilisant le sous-actionnement, qui permet de diminuer le coût et la complexité du mécanisme. En revanche, sa commande est plus complexe car elle doit tenir compte des propriétés dynamiques du manipulateur. Afin de concevoir un robot spatial sous-actionné et entraîné à l'aide de câbles, il faut d'abord arriver à contrôler une version plane du manipulateur. Le mécanisme étudié dans ce mémoire est un robot principalement basé sur un mécanisme à quatre barres, dont deux barres (les câbles) sont de longueur variable, et dont toutes les liaisons rotoïdes sont libres. En fait, ce robot peut rejoindre une position et une orientation (trois degrés de liberté) prescrite en contrôlant uniquement la longueur des deux câbles et en exploitant les équations dynamiques. La première étape est de compléter des analyses géométrique, cinématique et dynamique. Les équations ainsi obtenues sont vérifiées à l'aide d'un simulateur permettant de prédire le comportement du robot. Ensuite, un algorithme de planification de trajectoire est basé sur la nature oscillatoire du mécanisme, en optimisant les trajectoires des câbles pour que la variable libre rejoigne l'objectif à la fin de chaque oscillation. La stratégie de commande est finalement élaborée et testée sur un robot virtuel, avant d'être utilisée sur un prototype. Les résultats en simulation ainsi qu'expérimentaux sont présentés pour diverses trajectoires, démontrant ainsi les capacités du manipulateur étudié. La commande ainsi développée s'est révélée très précise, rapide et robuste à des erreurs de diverses natures.