La fumagilline est un antibiotique d’origine naturelle isolé du champignon Aspergillus Fumigatus en 1951. D’abord utilisée pour ses propriétés antiparasitaires, la fumagilline s’est révélée ensuite être un agent antiangiogénique puissant, qui se lie de façon covalente et irréversible par sa fonction époxyde spiro avec sa cible, l’enzyme MetAP-2. La forte toxicité de la fumagilline a incité les chercheurs à développer de nouveaux analogues, notamment réversibles sans fonction époxyde spiro, dans l’espoir d’atténuer la toxicité de la molécule. La première partie de notre travail a consisté à synthétiser des analogues réversibles de la fumagilline portant une fonction alcool tertiaire, site potentiel d’interaction faible avec l’enzyme.Ces analogues ont été obtenus de façon hautement diastéréosélective à partir de la 4-oxoisophoronecommerciale via un intermédiaire-clé de type aldéhydecyclohexanique.Le (+)-péloruside A, isolé en 2000 d’une éponge marine néo-zélandaise Mycale hentscheli, est un agent antimitotique puissant, d’activité comparable à celle du paclitaxel, utilisé en chimiothérapie anticancéreuse.L’investigation préclinique du péloruside A est actuellement ralentie à cause de la faible disponibilité de l’éponge et l’étude de la relation structure-activité est très limitée. Dans ce contexte, notre objectif a consisté à synthétiser des analogues simplifiés du péloruside A dans le but d’évaluer leur activité antiproliférative et leur incidence sur le cytosquelette. Notre stratégie très convergente a consisté à assembler 3 fragments de structure modulable en utilisant une nouvelle méthodologie de double aldolisation croisée sur l’α-triéthylsilyl diazoacétone. / Fumagillin is a natural antibiotic isolated from the fungusAspergillus Fumigatus in 1951. At first used for itsantiparasitic properties, fumagillin proved later to displaya potent antiangiogenic activity, by binding in a covalentand irreversible way to its biological target, the MetAP-2enzyme. The high toxicity of fumagillin led to the designof analogs, especially reversible analogs without thespiro epoxide function, in order to decrease the toxicityof the molecule. The first part of our work aimed atsynthesizing new reversible analogs of fumagillin,bearing a tertiary alcohol function, site of potential weakinteraction with the enzyme. These analogs wereobtained in a highly diastereoselective way from thecommercially available 4-oxoisophorone, via keyaldehydic cyclohexanic intermediates.(+)-Peloruside A, isolated in 2000 in New Zealand froma marine sponge Mycale hentscheli, is a potentantimitotic agent, displaying an activity similar topaclitaxel, currently used in anticancer chemotherapy.Preclinical investigation of peloruside A is currentlylimited by the low natural availability of the sponge andfew information is known about its structure-activityrelationship. In this context, our objective was tosynthesize new simplified analogs of peloruside A in aconvergent way, in order to assess their antiproliferativeactivity and their impact on the cytoskeleton. Our highlyconvergent strategy is based on the assembly of threefragments by a new methodology of double cross-aldoladdition on α-triethylsilyldiazoacetone.

La métathèse d'oléfines est une des réactions les plus efficaces pour former des liaisons carbone-carbone et elle est maintenant utilisée pour synthétiser une large gamme de composés tels que des polymères, des produits issus de la pétrochimie, des produits pharmaceutiques ou des molécules naturelles. Une large gamme de groupes fonctionnels est tolérée comme des alcools, des amides, des carbamates et des sulfonamides. Cependant, des limites restent à surmonter comme la présence de N-hétéroaryles enrichis qui désactivent le catalyseur par coordination au centre métallique et/ou réagissent avec les intermédiaires. Nous décrivons dans ce manuscrit que le choix du substituant approprié d'une pyridine contenant une oléfine permet à la métathèse croisée d'avoir lieu et cette méthode a été appliquée à d'autres N-hétéroaryles.Outre les N-hétéroaryles, les composés fluorés sont largement utilisés en chimie médicinale, en agrochimie et dans le domaine des matériaux. Parmi ces composés fluorés, le groupement trifluorométhyle est le motif le plus utilisé. En effet, comparés à leurs analogues non fluorés, les composés possédant un groupement trifluorométhyle ont souvent de meilleures propriétés biologiques. C'est pourquoi il est intéressant de développer de nouvelles méthodes d'introduire ce groupement sur des molécules organiques, plus particulièrement des hétérocycles azotés. Dans ce but, nous avons développé une nouvelle méthode de trifluorométhylation d'ènes-carbamates cycliques pour accéder à des pipéridines, tétrhydropyridines et dihydropyridines trifluorométhylées. / Has now been applied to the synthesis of a wide range of compounds such as polymers, petrochemicals, pharmaceuticals and naturals compounds. A large range of functional groups are well tolerated including alcohols, amides, carbamates and sulfonamides. However, some limitations still have to be overcome Olefin metathesis has emerged has one of the most efficient carbon-carbon bond forming reaction and such as rich N-heteroaryles which are probably causing desactivation of the ruthenium catalyst by coordination of the metal center and/or reacting with the intermediates. We describe in this manuscript that a suitable choice of the 2-substituent olefinic substituted pyridine allows the cross-metathesis to occur and the method has been applied to others N-heteroaryles. Apart from N-heteroaryles, fluorinated compounds are widely used in pharmaceuticals, agrochemicals and materials. Among the organofluorides, the trifluoromethyl group is the most important motif used. In fact, compared to their non-fluorinated counterpart, trifluoromethylated compounds often show enhanced biological properties. Thus, new ways to introduce trifluoromethyl group into organic molecules, especially nitrogen heterocycles, are of keen interest. In this aim, we have developed a new method to introduce the trifluoromethyl moiety onto various cyclic ene-carbamates to access trifluoromethylated piperidines, tetrahydropyridines and dihydropyridines.

Ce manuscrit présente une approche synthétique de deux produits naturels, la Dasyscyphine D et le Laingolide A. En ce qui concerne la Dasysyphine D, nous avons étudié une étape-clé de cycloaddition de Diels-Alder entre un diène et un diénophile, préparés par des réactions de couplage pallado-catalysées et/ou de métathèse cyclisante. Pour le Laingolide A, plusieurs isomères ont été synthétisés dans le but de déterminer la configuration relative des trois centres stéréogènes. Cette synthèse fait intervenir une réaction tandem dimérisation croisée/oxonia-Cope et une macrocyclisation finale formant un motif énamide. / This manuscript presents the synthetic approach of two natural products, Dasyscyphin D and Laingolide A. Concerning Dasysphin D, the key step of the synthesis is a Diels-Alder cycloaddition between a diene and a dienophile, which were prepared by palladium-catalyzedcross coupling and/or metathesis reactions. For Laingolide A, several isomers have been synthesized in order to determine the relative configuration of the three stereogenic centers.This synthesis involves a tandem cross dimerization/oxonia-Cope reaction, and a final macrocyclization to install the enamide moiety.

Le phénomène d'oxygénation tardive des produits naturels a été investigué sur deux modèles d'études : les chalasines polycycliques et les diterpènes résiniques. Pour les chalasines, les cibles de synthèse envisagées étaient la trichoderone A et la trichodermone, deux chalasines d'origine fongique isolées récemment du champignon endophyte Trichoderma gamsii. En plus de leurs structures fascinantes, ces chalasines ont montré une inhibition modérée contre la lignée cellulaire tumorale humaine HeLa. Les études rétrosynthétiques de la trichoderone A et de la trichodermone, basées sur les hypothèses de biosynthèse des PKS-NRPS, ont dévoilé la possibilité d'un précurseur biomimétique commun par l'intermédiaire d'oxygénations bio-inspirées fréquentes in vivo. Ces travaux de thèse décrivent la synthèse totale de ce précurseur biosynthétique à travers le développement d'une nouvelle méthodologie de métathèse d'ényne cyclisante, suivie d'un réarrangement [3,3] d'Ireland-Claisen. La construction du squelette polycyclique repose sur une stratégie de Diels-Alder intramoléculaire, accédant ainsi au précurseur desiré. Des résultats préliminaires encourageants d'oxygénation bio-inspirées sont également décrits, en vue de l'accès vers les chalasines naturelles trichoderone A et trichodermone. Concernant les acides résiniques, une nouvelle méthodologie de photooxygénation bioinspirée a été développée. A l'aide d'un montage simple et efficace, des réactions de photooxygénations couplées à des réarrangements de Hock et de Kornblum-DeLaMare ont permis la formation de produits naturels ainsi que des molécules originales montrant des des activités antibactériennes prometteuses. / The late-stage oxygenation of natural products has been investigated on two studies templates: the polycyclic chalasans, the main topic of this thesis, and onto resinic diterpenes. Concerning the polycyclic chalasans, the envisaged synthetic targets were trichoderone A and trichodermone, two fungal secondary metabolites recently isolated from the endophytic fungus Trichoderma gamsii. In addition to their fascinating structures, these chalasans showed a moderate inhibition against human tumor HeLa cell line, which makes them very attractive for total synthesis. Based on the biosynthesis of PKS-NRPS compounds, the retrosynthetic studies of trichoderone A and trichodermone suggested the possibility of a common biomimetic precursor through bioinspired oxygenations frequently occurring in vivo. This thesis developed the total synthesis of this biomimetic precursor including the development of a new ring-closing enyne metathesis methodology, followed by a [3,3] Ireland-Claisen rearrangement. The construction of the polycyclic skeleton is based on an intramolecular Diels-Alder strategy, affording the desired precursor. Encouraging preliminary results have also been described towards the access to the natural chalasans trichoderone A and trichodermone, which have never been synthesized so far. On the subject of resinic diterpenes, a new bioinspired photooxygenation methodology has been developed. Thanks to a simple and efficient experimental set-up, photooxygenation reactions coupled with Hock and Kornblum-DeLaMare rearrangements allowed the formation of already isolated natural products, as well as novel molecules exhibiting promising antibacterial activities.

Actuellement, les polyuréthanes (PUs) sont produits industriellement par polyaddition entre un diisocyanate et un polyol. Le caractère fortement sensibilisant des isocyanates, mettent ces composés sous forte pression réglementaire au niveau européen (REACH) et ont créé le besoin d'obtenir des PUs ne provenant pas d'isocyanates, lesquels sont plus communément appelés Non-Isocyanate PolyUréthanes (NIPUs). Les travaux de cette thèse visent ainsi à établir de nouvelles voies d'accès à des NIPUs. Des pré-polymères téléchéliques ont été synthétisés via la réaction de métathèse. Plusieurs groupements terminaux (jusqu'à 16), réagissant à température ambiante avec une amine primaire, ont été greffés avec succès à ces pré-polymères. La réaction avec plusieurs diamines a conduit à la synthèse de nouveaux matériaux NIPUs entièrement caractérisés. Les stratégies de synthèses développées au cours de ces travaux de thèse ouvrent de nouvelles perspectives quant à l'industrialisation de NIPUs. / Conventional polyurethanes (PUs) involve the use of isocyanates, which are considerably toxic and require phosgene for their manufacture. To tackle environmental issues, it is necessary to elaborate different routes to PUs. In this context, two isocyanate-free strategies towards the preparation of polythiourethanes (PTUs), i.e. non-isocyanate polyurethanes (NIPUs), have being developed. The first way involves the synthesis of α,ω-di(dithiocyclocarbonate) telechelic poly(propylene glycol) (bis(5DTCC)-PPG), poly(tetrahydrofurane diglycidyl ether) (bis(5DTCC)-PTG), upon chemical modification of the corresponding α,ω-diepoxide telechelic polymers (PPG, PTG, respectively) through cycloaddition of carbon disulfide. The second approach involves the ring-opening metathesis polymerization (ROMP), using Grubbs’ 2nd generation ruthenium catalyst, of cycloolefins using 16 differents chain-transfer agents. Bis(5DTCC) telechelic copolyolefins are thus synthesized. Reaction of the end-capping 5DTCC moieties with a diamine by ring-opening polyaddition ultimately affords at room temperature the corresponding NIPTU.

Les polyuréthanes (PUs) sont utilisés comme adhésifs depuis des décennies, mais l’utilisation d’isocyanates durant leur synthèse les place aujourd’hui dans la visée de nouvelles réglementations. Dans ces travaux, nous décrivons trois technologies alternatives potentielles aux Pus, basés sur la métathèse d’oléfines. La première technologie repose sur la synthèse de polyuréthanes sans isocyanates (NIPUs) à partir de motifs carbonate de vinylène (VC). Des polyoléfines VC2-téléchéliques ont été synthétisées par polymérisation par ouverture de cycle par métathèse / métathèse croisée (ROMP/CM) de cyclooléfines en présence d’un agent de transfert (CTA) de type VC. Cependant, la polyaddition avec une diamine a mis en évidence des reactions secondaires empêchant d’obtenir le matériaux désiré. La seconde technologie considérée est la synthèse de polyamides (PA). Des polyoléfines diazlactone (AZL)2-téléchéliques ont été synthétisées par ROMP/CM en presence d’un CTA de type AZL, puis ouvertes par une diamine. Des PAs ont ainsi été obtenus avec succès, mais en faibles quantités, ne permettant pas d’étudier leurs propriétés mécaniques ou adhésives. La dernière approche utilise les polymères silylés (SMPs). Trois types de SMPs ont été synthétisés par diverses stratégies de métathèse : des polypropylèneglycols (PPGs), des copolymères polycyclooctène (PCOE)/PPG et des copolymères polybutadiène (PBD)/PPG. La polycondensation de ces SMPs par différents systèmes catalytiques a été étudiée, ainsi que les propriétés mécaniques et adhésives des matériaux résultants. Parmi ceux-ci, les copolymères PCOE/PPG SMPs ont démontré de remarquables propriétés mécaniques et adhésives, meilleures que la plupart des SMPs commerciaux d’aujourd’hui. / Polyurethanes (PUs) have been used as adhesives for decades, but the toxic isocyanates needed for their synthesis is now on the scope of regulations. In this work, we describe three potential alternative technologies to classic PUs, based on a powerful polymerization tool: olefin metathesis. The first technology relies on the synthesis of nonisocyanate polyurethanes from vinylene carbonate (VC) functionalities. Telechelic VC polyolefins were synthesized by ring-opening metathesis polymerization/cross-metathesis (ROMP/CM) of cycloolefins with a VC chain-transfer agent (CTA). However, polyaddition attempts with a diamine evidenced side-reactions, preventing the isolation of the expected material The second technology considered is the synthesis of polyamide (PA). Following a similar strategy, telechelic azlactone (AZL) polyolefins were synthesized by ROMP/CM of cycloolefins with an AZL CTA, then, were subsequently opened by a diamine. PA were successfully obtained through this strategy, however in small quantities, thus, no mechanical nor adhesive tests were carried out. The last technology uses silyl modified polymers (SMPs). Three type of SMPs were synthesized, using diverse olefin metathesis strategies : polypropylene (PPG), polycylooctene (PCOE)/PPG copolymers and polybutadiene (PBD)/PPG copolymers. Curing of the trimethoxysilyl or triethoxysilyl groups inside these SMPs was studied using different catalytic systems, as well as the mechanical and adhesive properties of the materials obtained. Among them, PCOE/PPG copolymers displayed remarkable good mechanical and adhesive properties, better than the majority of commercial SMPs available today.

Ce travail de thèse s’intéresse à la synthèse totale d'alcaloïdes de la famille des Lycorines, produits naturels isolés à partir de plantes des Amaryllidaceae qui possèdent de multiples activités biologiques. Leurs structures sont caractérisées par un squelette commun tétracyclique azoté : le galanthane. L’accès rapide au squelette galanthane a été développé via une étape clé de métathèse tandem cyclisante permettant d’obtenir deux cycles fonctionnalisés en une seule étape. La première partie de ce travail a conduit au développement d’une voie de synthèse asymétrique des (–)-α et (–)-β-lycoranes à partir d’un même intermédiaire, une sulfinylaldimine α-chirale, obtenue par réduction d’un N-sulfinylthioimidate α-chiral grâce à des conditions développées au laboratoire. La seconde partie de ce travail a porté sur la synthèse asymétrique de la (+)-kirkine, nécessitant une révision de la stratégie pour former le cycle B du squelette galanthane de manière précoce dans la synthèse. Nous avons réalisé la première synthèse totale asymétrique de la structure décrite de la (+)-kirkine. L’obtention des lycoranes et de la kirkine prouve la flexibilité ainsi que l'efficacité de la voie de synthèse, en particulier de l'étape clé de métathèse tandem et des N-sulfinylthioimidates comme intermédiaires clés. Cette voie est donc très prometteuse pour accéder à d'autres composés naturels de la famille des Lycorines. / This thesis work focuses on the total synthesis of alkaloids of the Lycorine family, natural products isolated from the plants of Amaryllidaceae, owning many biological properties such as anticancer, antiviral, antimicrobial or anti-inflammatory. Their structure is characterized by a nitrogen-containing tetracyclic galanthan skeleton. A fast access to the galanthan skeleton was developed by a key tandem ring closing metathesis step to obtain two cycles in a single step. The first part of this work concerns the development of an asymmetric synthetic pathway to obtain the (–)-α and (–)-β-lycoranes from a common central intermediate, an α-chiral sulfinylaldimine, obtained by reduction of the corresponding α-chiral sulfinylthioimidate. The second part of this work focuses on the asymmetric synthesis of (+)-kirkine, which required a strategy revision for the formation of the B cycle of the galanthan skeleton earlier in the synthesis. We have succeeded in realising the first asymmetric total synthesis of the described structure for (+)-kirkine. The asymmetric synthesis of lycoranes and kirkine proves the flexibility and efficiency of the synthetic route, in particular of the tandem metathesis step and the N-sulfinylthioimidates as key intermediates. This synthetic pathway is therefore very promising to obtain other natural products of the Lycorine family.

Cette thèse présentera l'étude d'un catalyseur de carbure de molybdène modifié par des alkylidenes dans le but de faire de la polymérisation par réaction de métathèse induite par la surface, le tout dans des conditions de ultra-haut vide (UHV). Ce système catalytique a été caractérisé par différentes techniques d'analyse utilisées en science des surfaces : la spectroscopic infrarouge par reflexion-adsorption (RAIRS), la spectroscopie des photoélectrons par rayons X (XPS) et la spectrométrie de masse par thermodésorption (TDS). La première partie de la thèse décrira le système expérimental à la manière d'un guide pour les nouveaux utilisateurs de ce type de système multi-analytique. La caractérisation et l'étude de l'activité catalytique du carbure de molybdène modifié par des alkylidenes sera présentée en deux parties. La première partie sera dédiée à la préparation et à la caractérisation de nouvelles espèces métal-alkylidène sur la surface du β-Mo₂C. Deux nouvelles espèces ont été étudiées, soient le diméthyle alkylidene ((CH₃)₂C=Mo) et le vinyl alkylidene (CH₂CHCH=Mo). Des données spectroscopiques sur la chimisorption de cétones aliphatiques telles que l'acétone, l'acétone-dô et l'acroléine indiquent que le β-Mo₂C induit un bris du lien carbonyle à température ambiante dans des conditions d'ultra-haut vide pour former les espèces métal-alkylidène et métal-oxo. Cette réaction produit aussi une couche superficielle de carbone de nature indéfinie qui diminue la réactivité de la surface de β-Mo₂C face à la décomposition moléculaire conférant ainsi une très haute stabilité thermique aux espèces formées. Le principal sujet de cette thèse concerne l'étude de ces alkylidenes comme des espèces initiatrices pour la polymérisation de surface en vue de former le polyacétylène. Deux méthodes de polymérisation ont été testées. Premièrement, la polymérisation par métathèse par ouverture de cycle du 1,3,5,7-cyclooctatétraène (COT) a été effectuée sur des sites actifs de cyclopentylidene et de vinyl alkylidene. Deuxièmement, la polymérisation par métathèse avec l'acétylène a été effectuée sur des sites de cyclopentylidene. Les résultats de ces deux méthodes sont comparables malgré des différences mineures dans la conformation des polymères, lesquelles sont suggérées par les données des spectres vibrationnels. Le comportement des monomères adsorbés sur β-Mo₂C est aussi analysé à la fin de chaque chapitre. La spectroscopic vibrationnelle suggère que le cyclooctatétraène adopte une configuration plate qui pourrait favoriser sa réactivité en augmentant la tension moléculaire ainsi que le temps de résidence de la molécule sur la surface. Ces effets pourront être responsables du faite que le cyclooctatétraène réagisse à une plus basse température face à la polymérisation par ouverture de cycle que le norbornène et le cyclopentène. Pour ce qui concerne l'acétylène, il réagit avec lui-même à température plus basse que la température de polymérisation pour donner du benzène et du butadiene sur la surface du carbure de molybdène. Cette réaction est, alors, en compétition avec la formation du polyacétylène sur la surface modifiée avec des espèces alkylidene.

Première partie: Synthèse totale des plakortones A, B et E Les plakortones A-G font partie d'une famille de lactones isolées en 1996, 1999 et 2001 des éponges de mer. Toutes les plakortones sont caractérisées par une chaîne latérale de 8 à 12 carbones. De plus, les plakortones A-F possèdent une structure nouvelle et originale composée d'un noyau tétrahydrofuryllactone bicyclique comprenant deux centres asymétriques quaternaires. Notons que la chaîne latérale des plakortones A et B est plus complexe que celle du plakortone D et que celle du plakortone E est la plus courte. En plus de leur structure intéressante, les plakortones A-D sont des activateurs de la pompe ATPase cardiaque SR-Ca21 et pourraient servir de composés guides pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, la première cause de mortalité dans les pays industrialisés Les travaux initiaux effectués dans notre groupe de recherche ont mené à la synthèse du plus simple membre des plakortones A-F, le plakortone D, et ont permis d'en élucider la configuration relative et absolue. Des études de synthèse ainsi que des synthèse totales des plakortones D, E et G ont aussi été effectuées et publiées par d'autres groupes. Cependant, aucune synthèse des plakortones A et B n'ont été rapportée jusqu'à maintenant, tandis que le plakortone E n'a été synthétisé que sous forme racémique. De plus, notons que les synthèses des plakortones D et E sont non stéréosélectives. Cette thèse décrit la première synthèse totale asymétrique des plakortones A, B et E. Leur noyau bicyclique ainsi que chacune des chaînes latérales ont été construits de manière hautement stéréosélective. Pour ce faire, de nouvelles et efficaces méthodologies, ainsi que des améliorations à des méthodes existantes, ont été élaborées. Par exemple, une nouvelle méthode permettant la réduction chimio- et régiosélective des 2,3-époxy alcools a été développée spécifiquement pour la construction de la chaîne latérale du plakortone B. De plus, l'adaptation d'une méthode publiée récemment pour le transfert de chiralité 1,3 a permis la synthèse stéréosélective de la double liaison trisubstituée retrouvée dans la chaîne latérale du plakortone A. Finalement, ces travaux ont permis d'établir sans ambiguïté la stéréochimie relative et absolue des plakortones A, B et E. De plus, ils ont aussi permis la synthèse de quelques nouveaux analogues de ces produits naturels. Deuxième partie: Synthèse de peroxydes cycliques par la réaction de métathèse des oléfines Le nombre grandissant de produits naturels comprenant un peroxyde cyclique et possédant des propriétés biologiques utiles a rapidement capturé l'attention des chimistes travaillant dans le domaine de la synthèse et de la médecine. Cependant, dû à l'instabilité intrinsèque des peroxydes, la synthèse de ces produits demeure un défi de taille, spécialement lorsque le groupement peroxyde est partie prenante d'un cycle de moyenne taille. Au cours des dernières années, la métathèse des oléfines s'est révélée une méthode attrayante pour la synthèse de divers composés cycliques et, en raison de sa tolérance avec plusieurs groupements fonctionnels, a été employée de manière extensive pour la synthèse totale. Une nouvelle route permettant la synthèse de peroxydes cycliques via la réaction de métathèse des oléfines sera présentée. Tirant profit de cette méthode et du catalyseur au molybdène de Shrock, des peroxydes cycliques comprenant de 6 à 8 membres ont été synthétisés avec un rendement atteignant les 95%. Notons que cette méthode s'est avérée particulièrement efficace pour la construction de peroxydes cycliques à 8 membres et qu'une explication de ce phénomène via le mécanisme réactionnel de la métathèse a été fournie dans cette thèse. Finalement, une nouvelle et avantageuse procédure faisant appel à un agent de transfert de phase (Bu4NBr) pour l'allylation et l'alkylation en milieu basique des hydroperoxydes a été développée afin de faciliter l'accès aux précurseurs de la réaction de métathèse. Troisième partie: Synthèse stéréosélective du (+)-zérumin B, un diterpènoïde aux propriétés anticancéreuses La synthèse efficace du (+)-zérumin B, un agent anticancéreux, a été effectuée via l'addition stéréosélective d'un nouveau silyloxyfuryltitanium au y-bicyclohomofarnésal. Des travaux initialement effectués dans notre groupe ont établi la stéréochimie relative au carbone C-12 par une route modestement sélective ayant mené au 12-ép/-zérumin B et au zérumin B à partir du (-)-sclaréol. Le présent travail a résolu ce problème de stéréochimie et a permis d'obtenir l'isomère désiré avec une bonne stéréosélectivité. Une route alternative pour la synthèse rapide et efficace du y-bicyclohomofarnésal à partir du (+)- sclaréolide, un produit commercialement disponible, a aussi été élaborée. En plus de clarifier la stéréochimie du zérumin B, nous avons aussi réussi à corriger la structure d'un prétendu nouveau diterpènoïde isolé de la plante médicinale Renealmia alpinia. La nouvelle procédure expérimentale ayant permis l'addition stéréosélective du silyloxytitanium au y-bicyclohomofarnésal a aussi servi à améliorer l'efficacité globale de notre deuxième génération de la synthèse totale du dysidiolide. Finalement, la première synthèse totale du produit naturel villosin a été accomplie en deux étapes à partir du y-bicyclohomofarnésal par l'aldolisation régiosélective d'un 2-furanolate de bore généré in situ, suivi d'une élimination p. Notons que cette synthèse a été effectuée dans le contexte d'investigations parallèles ayant pour but l'assemblage stéréocontrôlé du zérumin B. / Part One: Total Synthesis of Plakortones A, B and E Plakortones A-G are a family of bioactive lactones isolated from marine sponges in 1996, 1999 and 2001. Ail plakortones feature an 8 to 12-carbon side chain, while plakortones A-F share a novel bicyclic tetrahydrofuryllactone core containing two quaternary stereocenters. Plakortones A and B possess more complex side-chains than plakortone D, while plakortone E has a shorter side chain than the others. Significantly, plakortones A-D are potent activators of cardiac SR-Ca2+-pumping ATPase, and may thus represent new leads for the treatment of heart failure which is the leading cause of death in most industrialized countries. Previous work in our group led to the total synthesis of plakortone D which is the simplest member among plakortones A—F. This synthesis allowed the complete elucidation of the stereostructure (absolute and relative configuration) of plakortone D. Model studies and total syntheses of plakortones D, E and G have been published by other groups. However, no total synthesis of plakortones A or B has been reported thus far, while plakortone E has only been synthesized in racemic form. Moreover, the published syntheses of plakortones D and E are non-stereoselective. This thesis describes the first enantioselective total synthesis of plakortones A, B and E. Both the bicyclic core and individual side-chains are constructed in highly enantioselective fashion. Powerful new methodologies along with some improvements over previous methods are described. For example, a new method for chemo- and regioselective reduction of the 2,3-epoxy alcohol moiety was developed specifically for constructing the plakortone B side-chain. Moreover, adaptation of a recently published method for 1,3-chirality transfer allowed the stereocontrolled elaboration of the E-disposed trisubstituted double bond found in the side-chain of plakortone A. The present work unambiguously established the relative and absolute stereochemistry of plakortones A, B and E. It also made available some new analogues of the natural products. Part Two: Synthesis of Cyclic Peroxides by Ring Closing Metathesis The growing inventory of naturally occurring cyclic peroxides with potentially useful biological properties has captured the attention of synthetic and medicinal chemists. Due to the inherent instability of the peroxide group, the synthesis of such compounds is a challenging undertaking, especially when the peroxide moiety is part of a medium-sized ring. Ring closing metathesis (RCM) has emerged in recent years as an attractive avenue to various types of cyclic compounds, and is finding extensive applications in total synthesis due to the tolerance of many functional groups. A new pathway to cyclic peroxides based on RCM is described. Using Shrock's Mo based catalyst, a number of 6 to 8-membered cyclic peroxides were synthesized in yields of up to 95%. This method proved especially efficient for constructing 8-membered cyclic peroxides. A mechanistic rationale for this is provided in the thesis. A new, advantageous procedure for the allylation/alkylation of hydroperoxides under basic conditions, that makes use of a phase transfer catalyst (Bu4NBr), was developed in order to facilitate access to the requisite RCM-precursors. Part Three: Synthesis and Stereochemistry of (+)-Zerumin B & Beyond An efficient synthesis of the antitumor diterpenoid (+)-Zerumin B was achieved through the stereoselective addition of a new silyloxyfuryltitanium reagent to y-bicyclohomofarnesal. Previous work in our group established the relative stereochemistry at C-12 by a modestly stereoselective route to 12-ep/-zerumin B and zerumin B, starting from (-)- sclareol. The present work solved the stereochemical problem, allowing stereocontrol in the desired direction, and further established an alternative, highly efficient route to the penultimate intermediate (y-bicyclohomofarnesal) from commercially available (+)- sclareolide. In addition to clarifying the stereostructure of zerumin B, we were also able to correct the proposed structure of a purportedly new, unnamed diterpenoid from the medicinal plant Renealmia alpinia. The new expérimental procedure developed for attaining stereoselectivity in the silyloxyfuryltitanium addition to y-bicyclohomofarnesal, also served to improve the overall efficiency of our second generation total synthesis of dysidiolide. Finally, the first synthesis of the natural product villosin was achieved in only two steps from y-bicyclohomofarnesal by regiocontrolled aldolization with an in situ generated boron 2-furanolate, and p-elimination. This particular synthesis was carried out in the context of parallel investigations toward the stereocontrolled assembly of zerumin B.

Cette thèse de doctorat a pour objectif le développement d'un catalyseur hétérogène très actif et sélectif pour la conversion d'huiles végétales usées en monomères pour le développement de bioplastiques via la réaction d’auto-métathèse. Le méthyltrioxorhénium supporté sur l’alumine mésoporeuse modifiée avec ZnCl2 s’est avéré un catalyseur actif pour l'auto-métathèse de l'oléate de méthyle, une molécule modèle pour les triglycérides des huiles. Les produits obtenus à partir de la métathèse de l'oléate de méthyle comprennent, un diester, le 1,18-octadecenedioate et un alcène, 9-octadécène, qui peut être utilisé comme monomère pour la synthèse des polymères lorsqu'il est associé à d'autres molécules. Les conditions de réaction telles que la température, le temps de réaction et le promoteur utilisé ont été optimisées pour obtenir un rendement élevé en produits de la métathèse de l'oléate de méthyle. Le catalyseur 3% MTO/ZnCl2-Al2O3-meso avec un rapport Al/Zn de 8 à la température de réaction de 45°C pendant 60 min a été trouvé actif pour la métathèse de l'oléate de méthyle. Il a été également observé que les autres halogénures métalliques et des chlorures n'ont pas favorisé la réaction comme le ZnCl2. L'amélioration de l'activité du catalyseur par l’addition de ZnCl2 à Al2O3-méso a été expliquée en raison de la nature acide de Lewis améliorée par le ZnCl2. Les études cinétiques ont montré que le catalyseur a été très actif permettant une conversion supérieure à 80% en 30 min de réaction entre 25°C et 60°C. L'activité catalytique à la température ambiante était aussi encourageante pour l'auto métathèse de l'oléate de méthyle. Les conditions opératoires optimisées pour la métathèse de l'oléate de méthyle ont par la suite été étendues à l'application de triglycérides, en l’occurrence la trioléïne qui est abondante dans l’huile de tournesol et autres huiles végétales. Le catalyseur a été trouvé actif avec la formation de l'alcène 9-octadécène ainsi que des dimères et des trimères de la trioléine. Le catalyseur à base de MTO a été actif pour la formation des produits de métathèse désirés et le produit non désiré de métathèse comme le polymère réticulé formé par la réaction à catalyse homogène a été évité.Les résultats prometteurs pour la métathèse des trioléïnes prouvent que le catalyseur 3% MTO/ZnCl2-Al2O3-meso peut être utilisé pour la métathèse des huiles végétales comme l'huile de tournesol riche en acide oléique qui contient la trioléïne comme sa principale composante. / This doctoral thesis aims at the development of highly active and selective heterogeneous catalyst for conversion of used vegetable oils into monomers for bioplastic development using self-metathesis reaction. The catalyst based on methyltrioxorhenium supported on mesoporous alumina modified with ZnCl2 was found to be an active catalyst for self-metathesis of methyl oleate, a model molecule for triglycerides of oils with high turnover number. The products obtained from the metathesis of methyl oleate include the diester, 1,18-Octadecenedioate and an alkene, 9-Octadecene which can be used as monomer for polymer synthesis when reacted with other molecules. The reaction conditions such as temperature, reaction time, the promoter used were optimized to obtain high yield of products from the metathesis of methyl oleate. The catalyst 3% MTO/ZnCl2-Al2O3-meso with Al/Zn ratio of 8 at reaction temperature of 45°C for 60 min was found to be active for metathesis of methyl oleate. It was also found that the other halides and metal chlorides did not promote the reaction similar to ZnCl2. The enhancement of activity by addition of ZnCl2 to Al2O3-meso was found to be due to the Lewis acidic nature enhanced by addition of ZnCl2. The kinetic studies showed that the catalyst was highly active resulting in conversion> 80% within 30 min of reaction between 25°C to 60°C. The catalytic activity at room temperature was also promising proving it to be a very efficient catalyst for self metathesis of methyl oleate. The conditions optimized for methyl oleate metathesis was extended for the application of triolein, the abundant triglyceride present in the high oleic sunflower oil and other vegetable oils. The catalyst was found to be active with formation of the alkene 9-Octadecene and the dimers and trimers of triolein as desired metathesis products. The MTO based catalyst was active in forming the desired metathesis product and the undesired product namely the cross-linked polymer formed with the homogeneously catalyzed reaction was avoided. The promising results for the metathesis of triolein prove that the catalyst 3% MTO/ZnCl2-Al2O3-meso can be used for the metathesis of vegetable oils such as high-oleic sunflower oil which contains triolein as its major component.