In dieser Dissertation werden Programmtransformationen für die Klasse der regulär-irregulären Schleifenkomplexe, welche typischerweise in komplexen Simulationscodes für Vielteilchensysteme auftreten, betrachtet. Dabei wird die Effizienz der resultierenden Programme auf modernen Multicore-Systemen untersucht. Reguläre Schleifenkomplexe zeichnen sich durch feste Schleifengrenzen und eine regelmäßige Struktur der Abhängigkeiten der Berechnungen aus, bei irregulären Berechnungen sind Abhängigkeiten zwischen Berechnungen erst zur Laufzeit bekannt und stark von den Eingabedaten abhängig. Die hier betrachteten regulären-irregulären Berechnungen koppeln beide Arten von Berechnungen eng. Die Herausforderung der effizienten Realisierung regulär-irregulärer Schleifenkomplexe auf modernen Multicore-Systemen liegt in der Kombination von Transformationstechnicken, die sowohl ein hohes Maß an Parallelität erlauben als auch die Lokalität der Berechnungen berücksichtigen. Moderne Multicore-Systeme bestehen aus einer komplexen Speicherhierachie aus privaten und gemeinsam genutzten Caches, sowie einer gemeinsamen Speicheranbindung. Diese neuen architektonischen Merkmale machen es notwendig Programmtransformationen erneut zu betrachten und die Effizienz der Berechnungen neu zu bewerten. Es werden eine Reihe von Transformationen betrachtet, die sowohl die Reihenfolge der Berechnungen als auch die Reihenfolge der Abspeicherung der Daten im Speicher ändern, um eine erhöhte räumliche und zeitliche Lokalität zu erreichen. Parallelisierung und Lokalität sind eng verknüpft und beeinflussen gemeinsam die Effizienz von parallelen Programmen. Es werden in dieser Arbeit verschiedene Parallelisierungsstrategien für regulär-irreguläre Berechnungen für moderne Multicore-Systeme betrachtet. Einen weiteren Teil der Arbeit bildet die Betrachtung rein irregulärer Berechnungen, wie sie typisch für eine große Anzahl von Vielteilchensimualtionscodes sind. Auch diese Simulationscodes wurden für Multicore-Systeme betrachtet und daraufhin untersucht, inwieweit diese auf modernen Multicore-CPUs skalieren. Die neuartige Architektur von Multicore-System, im besonderen die in hohem Maße geteilte Speicherbandbreite, macht auch hier eine neue Betrachtung solcher rein irregulärer Berechnungen notwendig. Es werden Techniken betrachtet, die die Anzahl der zu ladenden Daten reduzieren und somit die Anforderungen an die gemeinsame Speicherbandbreite reduzieren.

In dieser Dissertation werden Programmtransformationen für die Klasse der regulär-irregulären Schleifenkomplexe, welche typischerweise in komplexen Simulationscodes für Vielteilchensysteme auftreten, betrachtet. Dabei wird die Effizienz der resultierenden Programme auf modernen Multicore-Systemen untersucht. Reguläre Schleifenkomplexe zeichnen sich durch feste Schleifengrenzen und eine regelmäßige Struktur der Abhängigkeiten der Berechnungen aus, bei irregulären Berechnungen sind Abhängigkeiten zwischen Berechnungen erst zur Laufzeit bekannt und stark von den Eingabedaten abhängig. Die hier betrachteten regulären-irregulären Berechnungen koppeln beide Arten von Berechnungen eng. Die Herausforderung der effizienten Realisierung regulär-irregulärer Schleifenkomplexe auf modernen Multicore-Systemen liegt in der Kombination von Transformationstechnicken, die sowohl ein hohes Maß an Parallelität erlauben als auch die Lokalität der Berechnungen berücksichtigen. Moderne Multicore-Systeme bestehen aus einer komplexen Speicherhierachie aus privaten und gemeinsam genutzten Caches, sowie einer gemeinsamen Speicheranbindung. Diese neuen architektonischen Merkmale machen es notwendig Programmtransformationen erneut zu betrachten und die Effizienz der Berechnungen neu zu bewerten. Es werden eine Reihe von Transformationen betrachtet, die sowohl die Reihenfolge der Berechnungen als auch die Reihenfolge der Abspeicherung der Daten im Speicher ändern, um eine erhöhte räumliche und zeitliche Lokalität zu erreichen. Parallelisierung und Lokalität sind eng verknüpft und beeinflussen gemeinsam die Effizienz von parallelen Programmen. Es werden in dieser Arbeit verschiedene Parallelisierungsstrategien für regulär-irreguläre Berechnungen für moderne Multicore-Systeme betrachtet. Einen weiteren Teil der Arbeit bildet die Betrachtung rein irregulärer Berechnungen, wie sie typisch für eine große Anzahl von Vielteilchensimualtionscodes sind. Auch diese Simulationscodes wurden für Multicore-Systeme betrachtet und daraufhin untersucht, inwieweit diese auf modernen Multicore-CPUs skalieren. Die neuartige Architektur von Multicore-System, im besonderen die in hohem Maße geteilte Speicherbandbreite, macht auch hier eine neue Betrachtung solcher rein irregulärer Berechnungen notwendig. Es werden Techniken betrachtet, die die Anzahl der zu ladenden Daten reduzieren und somit die Anforderungen an die gemeinsame Speicherbandbreite reduzieren.

Les canaux HCN (cycliques nucléotidiques) activés par hyperpolarisation appartiennent à la superfamille des canaux cationiques voltage-dépendants et sont responsables de la génération de courant drôle (If) dans les cellules cardiaques et neuronales. Malgré la similitude structurelle globale avec le potassium voltage-dépendant (Kv) et les canaux ioniques cycliques nucléotidiques (CNG), ils montrent un modèle de sélectivité distinctif pour les ions K+ et Na+. Plus précisément, leur perméabilité accrue aux ions Na+ est essentielle à son rôle dans la dépolarisation des membranes cellulaires. Ils sont également l'une des seules protéines connues à sélectionner entre les ions Na+ et Li+, faisant des HCN des canaux semi-sélectifs. Ici, nous étudions les propriétés de sélectivité uniques des canaux HCN à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. Nos simulations suggèrent que le pore HCN1 est très flexible et dilaté par rapport aux canaux Kv et qu'il n'y a qu'un seul site de liaison ionique stable dans le filtre de sélectivité qui les distingue des canaux Kv et CNG. Nous observons également que la coordination et l'hydratation des ions diffèrent dans le filtre de sélectivité de HCN1 par rapport aux canaux Kv et CNG. De plus, la coordination des ions K+ par les groupes carbonyle du filtre de sélectivité est plus stable par rapport aux ions Na+ et Li+, ce qui peut expliquer les propriétés de sélectivité distinctes du canal. / Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels belong to the voltage-gated cation channel superfamily and are responsible for the generation of funny current (If) in cardiac and neuronal cells. Despite the overall structural similarity to voltage-gated potassium (Kv) and cyclic nucleotide-gated (CNG) ion channels, they show distinctive selectivity pattern for K+ and Na+ ions. Specifically, their increased permeability to Na+ ions is critical to its role in depolarizing cellular membranes. They are also one of the only known proteins to select between Na+ and Li+ ions, making HCNs semi-selective channels. Here we investigate the unique selectivity properties of HCN channels using molecular dynamics simulations. Our simulations suggest that the HCN1 pore is very flexible and dilatated compared to Kv channels and that there is only one stable ion binding site within the selectivity filter which discriminates them from both Kv and CNG channels. We also observe that ion co-ordination and hydration differ within the selectivity filter of HCN1 compared to Kv and CNG channels. Additionally, the co-ordination of K+ ions by the carbonyl groups of the selectivity filter is more stable compared to Na+ and Li+ ions, which may explain the channel's distinct selectivity properties.

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Does the active membrane transporter, Na+,K+-ATPase dimerize? If it does, whatis the functional benefit? Does it increase or decrease the turnover rate? Theseare still unanswered questions and current research topics. Previous studies havedemonstrated dimerizations in closely related proteins of the P-type ATPase family.For the Na+, K+-ATPase a first indication of dimerization has been shown viaFluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) or Fluorescence resonance energytransfer - Fluorescence correlation spectroscopy (FRET-FCS) experiments. Theprecise dimer structure, dimerization process, and its ultimate functional effecthowever, remain to be found. This master thesis approaches those questions froma co-evolutionary standpoint. It predicts a possible dimer structure by starting with amultiple sequence alignment, direct coupling analysis, and structural contact filteringalgorithm. This model would strengthen the dimerization model of a decreasedturnover rate due to a competitive behavior of two Na+, K+-ATPases for its energysource ATP. / Dimeriserar den aktiva membrantransporten Na+,K+-ATPas? Om den gör det,vad är den funktionella nyttan? Ökar eller minskar det omsättningshastigheten?Dessa är obesvarade frågor och rådande forskningsämnen. Tidigare studier hardemonstrerat dimeriseringar i nära relaterade proteiner av P-typ ATPas-familjen.För Na+, K+-ATPas har en första indikation av dimerisering visats via ”Flourescencelifetime imaging microscopy (FLIM)” eller ”Flourescence resonance energy transfer- Flourescence correlation spectroscopy (FRET-FCS)”. Den precisa dimerstrukturen,dimeriseringsprocessen och dess slutgiltiga funktionella effekt emellertid, återståratt ses. Detta examensarbete på masternivå närmar sig dessa frågor från ettsamevolutionärt perspektiv. Det förutser en möjlig dimerstruktur genom att utgåfrån en flersekvenslinjering, direkt kopplingsanalys och en strukturell kontaktfiltreringsalgoritm. Denna modell skulle stärka dimeriseringsmodellen av minskadomsättningshastighet till följd av tävlingsbeteende mellan två Na+,K+-ATPaser fördess energikälla ATP.

<p>Low angle grain boundary (LAGB) mobility is an essential parameter for developing the analytical models that describe the kinetics of recovery and predict the nucleation of recrystallized grains. The thesis is aimed at the molecular dynamics (MD) simulations study of LAGB mobility determination in pure Al and Al-Mg alloys. All the previous experimental studies reported that the presence of several defects, such as solutes and dislocations, retard the boundary motion and provide lower mobility. However, very few studies have been conducted in MD simulation to capture the interactions of those defects with the migrating grain boundary. This thesis is focused on providing complete understanding of LAGB determination along with a comprehensive explanation of solute and dislocation retarding effects on boundary motion.</p> <p>The LAGB mobility in pure Al was computed from two different MD techniques as a function of temperature and misorientation. Within numerical uncertainties, both techniques provide the same magnitude of mobility at 300K for 7.785^o boundary and at 700K for 23.07^o boundary. It was observed that ADF method is not applicable to determine LAGB mobility at high temperature due to failure of order parameter computation. The MD derived activation energy is found to be approximately ten times lower than the experimental observations.</p> <p>A strong solute pinning effect on boundary motion was observed at all misorientations and solute concentrations studied in Al-Mg alloys. An approximate linear relationship is found between the restraining force and the solute concentration in a distributed solute approach. In addition, the extrinsic dislocations are found to completely pin both 7.785^o and 23.07^o boundary motion at low driving forces in pure Al at 300K. The MD results do not reveal significant qualitative differences of the pinned boundary structure for the low and high angle boundaries and will be discussed in terms of the previous experimental observations.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Downstream regulatory element antagonist modulator (DREAM) is involved in various interactions with targets both inside and outside of the nucleus. In the cytoplasm, DREAM interacts with the C-terminal fragments of presenilins to facilitate the production of β-amyloid plaques in Alzheimer’s disease. In the nucleus, Ca2+ free DREAM directly binds to specific downstream regulatory elements of prodynorphin/c-fos gene to repress the gene transcription in pain modulation. These interactions are regulated by Ca2+ and/or Mg2+ association at the EF-hands in DREAM. Therefore, understanding the conformational dynamics and stability associated with Ca2+ and/or Mg2+ binding to DREAM is crucial for elucidating the mechanisms of interactions of DREAM with DNA or presenilins. The critical barrier for envisioning the mechanisms of these interactions lies in the lack of NMR/crystal structures of Apo and Mg2+DREAM. Using a combination of fluorescence spectroscopy, circular dichroism, isothermal titration calorimetry, photothermal spectroscopy, and computational approaches, I showed that Mg2+ association at the EF-hand 2 structurally stabilizes the N-terminal alpha-helices 1, 2, and 5, facilitating the interaction with DNA. Binding of Ca2+ at the EF-hand 3 induces significant structural changes in DREAM, mediated by several hydrophobic residues in both the N- and C-domains. These findings illustrate the critical role of EF-hand 3 for Ca2+ signal transduction from the C- to N-terminus in DREAM. The Ca2+ association at the EF-hand 4 stabilizes the C-terminus by forming a cluster consisting of several hydrophobic residues in C-terminal domain. I also demonstrated that association of presenilin-1 carboxyl peptide with DREAM is Ca2+ dependent and the complex is stabilized by aromatic residues F462 and F465 from presenilin-1 and F252 from DREAM. Stabilization is also provided by residues R200 and R207 in the loop connecting a7 and a8 in DREAM and the residues D450 and D458 in presenilin-1. These findings provide a structural basis for the development of new drugs for chronic pain and Alzheimer’s disease treatments.

Die Elektronen-Spin-Resonanz-Spektroskopie (ESR) in Verbindung mit ortsspezifischer Spinmarkierung stellt eine hervorragende Möglichkeit dar, um die Struktur und Dynamik von Proteinen aufzuklären. In dieser Dissertation wurden mit Hilfe der Hochfeld-ESR-Spektroskopie (W-Band, 95 GHz, T=160 K) für dreizehn spinmarkierte Colicin A Proben die Polarität und die Protizität der Umgebung der Spinlabelbindestelle bestimmt. Wasserzugänglichkeiten und Wasserstoffbrückenbindungen zum Spinlabel wurden mittels Puls-ESR Methoden (3-Puls-D-ESEEM und Hahn-Echozerfall) bestimmt und die Ergebnisse mit den Polaritäts- und Protizitätswerten korreliert. Raumtemperaturspektren dieser Proben im X-Band (9.5 GHz), Q-Band (34 GHz) und W-Band (95 GHz) liefern Informationen über die Spinlabelbewegung. Mit Hilfe von Molekulardynamiksimulationen (MD) der spinmarkierten kanalbildenden Domäne von Colicin A konnten die Konformationen (Rotameranalyse) und die Dynamik der Spinlabelseitenketten in den unterschiedlichen Umgebungen charakterisiert werden. Der Vergleich der experimentellen mit den aus MD-Trajektorien berechneten ESR-Spektren liefert die Beiträge der unterschiedlichen Rotamerübergänge, die für die beobachteten Spektrenformen charakteristisch sind.