L’objectif du présent mémoire doctoral était de préciser l’origine fonctionnelle de l’anomie observée dans le trouble cognitif léger (TCL) comparativement aux individus souffrant de la maladie d’Alzheimer (MA) et présentant un vieillissement cognitif normal (CTRL) par le biais de l’analyse quantitative et qualitative d’une tâche de dénomination orale de 260 mots communs. Cette étude inclut 20 individus présentant un TCL, 15 participants du groupe CTRL et 5 individus souffrant de la MA, lesquels ont été comparés quant aux pourcentages totaux et les types d’erreurs de dénomination commises. L’influence des paramètres psycholinguistiques des mots communs dénommés sur la probabilité de commettre une erreur a été calculée au même titre que le pourcentage de bonnes réponses lors de la dénomination après les indices sémantiques et phonologiques. Si l’anomie découle d’un profil de difficultés lexicales, elle sera associée à la prédominance de paraphasies sémantiques coordonnées et de circonlocutions précises, avec un effet significatif (> 50%) de l’indiçage phonologique sur la dénomination. Par ailleurs, si l’anomie découle de difficultés sémantiques, il y aura alors une prédominance de non-réponses, de paraphasies sémantiques coordonnées et superordonnées ainsi que des circonlocutions vagues, sans effet significatif de l’indiçage phonologique. Quantitativement, une différence significative est présente entre les trois groupes : les individus souffrant de la MA ayant commis un plus grand nombre d’erreurs de dénomination que les individus présentant un TCL et les participants du groupe CTRL. Qualitativement, l’absence de différence significative entre les groupes pointe vers un patron similaire d’erreurs de dénomination composé principalement de paraphasies sémantiques coordonnées. La probabilité de commettre une erreur de dénomination était plus grande pour les mots peu familiers. Dans l’ensemble, les individus présentant un TCL commettent peu d’erreurs de dénomination malgré que l’anomie fasse partie intégrante de leur plainte cognitive. De plus, deux profils de difficultés expliquent l’anomie dans le TCL, soit un profil dominé par des difficultés d’origine sémantique et l’autre dominé par des difficultés d’origine lexicale. Dans la MA, par contre, l’anomie semble d’origine principalement sémantique, soit une dégradation des traits sémantiques fins et distinctifs. / The objective of this doctoral dissertation was to clarify the functional origin of anomia observed in mild cognitive impairment (MCI) compared to individuals with Alzheimer's disease (AD) and individuals with healthy cognitive aging (HC) through the quantitative and qualitative analysis of an oral naming task of 260 common words’ images. This study included 20 individuals with MCI, 15 HC and 5 individuals with AD, which were compared on the total percentages of denomination errors committed and the types of denomination errors produced. The psycholinguistic parameters’ impact on error probability and the efficacy of semantic and phonological cueing were also calculated. In the case of a lexical origin of anomia, a predominance of coordinate semantic paraphasias and precise circumlocutions, as well as good efficacy of phonological cueing (> 50%), will be observed. If anomia is explained by semantic difficulties, a predominance of nonresponses, coordinate and superordinate semantic paraphasias, and vague circumlocutions, along with a poor efficacy of phonological cueing, should be observed. Quantitatively, there was a significant difference between the three groups regarding the mean of naming errors: individuals with AD committed more errors than individuals with MCI and HC. Qualitatively, the lack of significant difference between groups points to a similar pattern of naming errors, which was composed mainly of coordinated semantic paraphasia. Less familiar words were associated with greater error probability in all groups. Overall, individuals with MCI made few naming errors despite the fact that anomia is an important part of their cognitive complaint. In addition, two distinct profiles of difficulties were found to explain the anomia in MCI, a profile dominated by semantic difficulties and the other dominated by lexical difficulties. In AD, the origin of anomia seemed mainly semantic, more specifically a degradation of the fine and distinctive semantic traits.

L'objectif de cette étude était d'évaluer les besoins décisionnels et de prioriser cinq décisions difficiles et fréquentes des aînés atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) et leurs proches pour développer un programme de formation axé sur la décision partagée combiné avec des outils d'aide à la décision. Un sondage électronique de type Delphi avec 33 experts a permis d'établir un consensus sur cinq décisions. Les résultats concernent la décision des proches de recourir à une intervention de soutien (sélectionné par 83% des experts), la décision de recourir à des interventions pour réduire l'agitation, l'agressivité et les symptômes psychotiques (79%), déterminer l'objectif des soins chez les aînés atteints de la MA au stade avancé (66%), arrêter ou non la conduite automobile (66%) et établir ou non un régime de protection (62%). L'identification de ces besoins décisionnels médicaux et psychosociaux pourra aiguiller différentes parties prenantes dans le développement d'interventions pour faciliter la prise de décision. Mots clés : maladie d'Alzheimer, proches aidants, soins de première ligne, décision partagée, analyse de besoins, méthode Delphi

Les principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) sont le dépôt de plaques amyloïdes (Aβ) extracellulaires et les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéines tau. À mesure que la maladie progresse, la mort neuronale et une diminution de la densité synaptique sont observées, parallèlement à une augmentation de la neuroinflammation et du dysfonctionnement immunitaire. Le processus de neuroinflammation est étroitement lié à la présence de plaques Aβ et peut affecter les interactions microgliales avec les structures neuronales tout au long de la progression de la maladie. L'activation substantielle et chronique des microglies déclenchée par la présence d'Aβ est supposée affecter l'homéostasie cérébrale en raison d'une altération des actions physiologiques microgliales, notamment au niveau des synapses. Ici, nous visons à générer de nouvelles connaissances sur l'implication microgliale dans la physiopathologie de la MA en combinant la microscopie optique et électronique pour étudier l'ultrastructure microgliale et les interactions neuronales / synaptiques en relation avec le dépôt de plaques Aβ. Des souris APP-PS1 âgées de 14 mois ont été étudiées en même temps que des témoins appariés selon l'âge. En outre, des sections de la MA humaine post-mortem ont également été examinées dans notre étude. Dans nos expériences, les plaques Aβ ont été visualisées en utilisant du méthoxy-XO4 qui se lie sélectivement et irréversiblement aux feuilles d'Aβ et permet leur détection en microscopie optique. De plus, l'immunocoloration post-mortem de la microglie avec le marqueur de la molécule adaptatrice de fixation du calcium ionisée (IBA1) et un traitement supplémentaire pour la microscopie électronique à transmission ont permis d'étudier la microglie à différentes proximités des plaques. Nos analyses ultrastructurelles ont révélé des différences significatives dans les activités phagocytaires et les caractéristiques morphologiques. Les corps cellulaires microgliaux de l'APP-PS1 avaient une surface et un périmètre significativement supérieurs à ceux des témoins de type sauvage et présentaient des signes de stress et une activité phagocytaire diminuée. Ces signes de stress et de phagocytose altérée ont également été observés dans les prolongements microgliaux des échantillons APP-PS1. De plus, les microglies présentaient divers phénotypes morphologiques et réactions cellulaires physiologiques selon leur proximité des plaques. Les corps des cellules microgliales proches des plaques étaient plus larges en surface et en périmètre que les témoins de type sauvage et les autres régions APPPS1 situées plus loin des plaques. Les microglies proches des plaques étaient plus susceptibles de contenir des dépôts Aβ et moins susceptibles de contenir ou d’encercler des éléments neuronaux. En outre, elles présentaient des signes de stress caractérisés par des corps cellulaires assombris et un réticulum endoplasmique dilaté. Tous ces résultats définissent les changements radicaux qui se produisent au niveau ultrastructural dans le cerveau en réponse à la déposition Aβ / The main hallmarks of Alzheimer’s disease (AD) are the deposition of extracellular amyloid (A)β plaques and intracellular neurofibrillary tangles composed of tau protein. As the disease progresses, neuronal death and decreased synaptic density is observed, concurrent with an increase of neuroinflammation and immune dysfunction. The process of neuroinflammation is tightly linked to the presence of Aβ plaques and may affect microglial interactions with neuronal structures throughout disease progression. Substantial and chronic microglial activation triggered by the presence of Aβ is suspected to affect brain homeostasis due to an alteration of microglial physiological actions, notably at synapses. Here we aim to generate new insights regarding microglial implication in AD pathophysiology by combining light and electron microscopy to study microglial ultrastructure and neuronal/synaptic interactions with relation to Aβ plaque deposition. 14 months old APP-PS1 mice were studied alongside age-matched controls. Also, postmortem human AD sections were examined in our study. In our experiments, Aβ plaques were visualized using Methoxy-XO4 which binds selectively and irreversibly to Aβ sheets and allows their detection under light microscopy. Furthermore, post-mortem immunostaining of microglia with the ionized calcium-binding adapter molecule 1 (IBA1) marker and additional processing for transmission electron microscopy allowed the study of microglia at different proximities to the plaques. Our ultrastructural analyses revealed significant differences in phagocytic activities and morphological features. Microglial cell bodies in APP-PS1 were significantly larger in area and perimeter compared to wild-type controls and displayed signs of stress and decreased phagocytic activity. These signs of stress and impaired phagocytosis were also found in microglial processes in the APP-PS1 samples. Additionally, microglia showed diverse morphological phenotypes and physiological cell reactions dependent on their proximity to plaques. Microglial cell bodies near plaques were larger in area and perimeter compared to wild-type controls and other APP-PS1 regions located farther from plaques. Microglia near plaques were more were more likely to contain Aβ and less likely to contain or encircle neuronal elements. Also, they presented signs of stress characterized by darkened cell bodies and dilated endoplasmic reticulum. All these findings define the drastic changes that are taking place at ultrastructural level in the brain in response to Aβ deposition.

Le vieillissement et la maladie d’Alzheimer sont caractérisés par des difficultés mnésiques essentiellement épisodiques. Ces difficultés sont associées à leurs altérations sensorielles et perceptives. Ces liens s’expliqueraient naturellement par les approches incarnées de la cognition qui définissent des propriétés et processus communs entre mémoire et perception. Ces approches supposent une émergence dynamique des connaissances à partir d’un système de mémoire unique dans lequel les connaissances sont définies comme ancrées dans leurs propriétés modales, essentiellement celles sensorimotrices. À travers la nature des interactions multisensorielles pour des connaissances familières, ce travail de thèse propose de tester les approches incarnées de la cognition auprès de jeunes adultes, personnes âgées saines et patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. Ces interactions sont supposées être indirectes et sémantiques dans les approches multisystémiques, alors qu’elles seraient directes et perceptives pour les approches incarnées. Deux séries d’expériences ont été conduites. Pour chacune d’elle, une batterie complète de tests neuropsychologiques ainsi qu’un paradigme d’amorçage inter-sensoriel (audition vers vision) ont été complétés. L’originalité du paradigme fut l’ajout, pour la moitié des amorces auditives, d’un masque visuel sans signification. L’Expérience 1 reposait sur un format à long terme – deux phases distinctes – alors que l’Expérience 2 sur un format à court terme – amorce et cible présentées dans un même essai. Cette adaptation permet la manipulation de la congruence sémantique afin de tester plus précisément le rôle de l’attention dans ces interactions multisensorielles. Les résultats démontrent un effet d’amorçage inter-sensoriel pour les jeunes adultes et les personnes âgées. Le masque a interféré avec cet effet d’amorçage, mais uniquement lorsque l’amorce et la cible correspondent à une même connaissance. Cette interférence et sa spécificité supportent l’hypothèse d’interactions multisensorielles directes et perceptives ce qui suggèrent que les jeunes adultes comme les personnes âgées auraient des connaissances modales. En revanche, les patients Alzheimer ne présentent pas d’effet d’amorçage alors que celui-ci est de nature perceptive (effet du masque). Ces résultats supportent l’idée d’une déconnexion cérébrale dans la maladie d’Alzheimer. L’ensemble des données permet de supposer que les difficultés mnésiques dans le vieillissement s’expliqueraient essentiellement par une dégradation de la qualité de leurs connaissances, et donc de leur perception. Les troubles mnésiques dans la maladie d’Alzheimer proviendraient quant à eux d’un déficit d’(ré)-intégration dynamique des différentes composantes des connaissances. Cette recherche supporte les approches incarnées de la cognition et démontre la pertinence de ces approches pour des problématiques neuropsychologiques comme celle du vieillissement. Ces approches ouvrent la voie à de nouvelles recherches plaçant les interactions entre mémoire et perception au coeur du fonctionnement mnésique. / Normal aging as Alzheimer’s disease are characterized by memory disorders, primarily for episodic memory. These two populations also present a sensory and perceptive decline, which are strongly correlated with their cognitive impairment. The links between memory and perception may be easily explained in the embodied cognition theory. Indeed, embodiment states that knowledge dynamically emerges from a single memory system in which knowledge remains grounded in its properties, essentially sensory-motor properties. Consequently, perception and memory are closer than previously thought and the links between perception and memory moving to the foreground. The objective of the present research is to assess the embodied cognition theory applied to normal aging and Alzheimer’s disease. To this aim, the nature of the semantic multisensory interactions was tested. According to the multiple memory systems framework, these interactions are indirect and semantic, whereas the embodied cognition theory states that these interactions are direct and perceptual. Young adults, healthy elderly and patients with Alzheimer’s disease completed two experiments. Each experiment was composed of a complete neuropsychological battery and one cross-modal priming paradigm (audition to vision). The novelty of the paradigm was to present a visual meaningless mask for half of the sound primes. Experiment 1 was composed of two distinct phases, whereas the prime and the target were presented in the same trial in Experiment 2. The adaptation of the paradigm in Experiment 2 allowed manipulating the semantic congruency in order to test the attention hypothesis that might underlie the cross-modal interactions. The results demonstrated a significant cross-modal priming effect in young and healthy elderly adults. The mask has interfered with the priming effect only in the semantic congruent situations. The mask interference and its specificity support the direct and perceptual nature hypothesis of the semantic multisensory interactions. This is suggesting that young and elderly adults have modal knowledge. Reversely, the patients with Alzheimer’s disease did not show any priming effect while the effect is perceptual. This result supports the cerebral disconnection hypothesis in Alzheimer’s disease. The data taken together suggest that memory disorders in normal aging could be related to a degradation of the quality of their perception and thus of knowledge. Memory impairments in Alzheimer’s disease might come from an integration disorder to bind dynamically the different components of a memory. The present research support the embodied cognition theory and demonstrates the interest of this kind of approach to explore memory functioning in neuropsychology, such as in aging. These approaches open new avenues of research by focusing on processes rather than systems and by putting on the foreground the interactions between memory and perception.

Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2023) / La Maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice et irréversible. Un changement majeur qui précède l'agrégation et pathologie de la protéine tau déclenche par sa phosphorylation sur des région qui ne doivent pas l'être (ce qu'on appelle une hyperphosphorylation). A court terme, l'état de phosphorylation de tau devient très volatile face à certaines conditions, notamment aux changements de températures corporels durant le sommeil. En nous inspirant de cet étendu de températures circadiens, nous avons postulé l'hypothèse qu'avec le modèle expérimental des cellules neuroblastomes humaines (SH3R), les variations de températures mèneraient aux changements d'activités de kinases et phosphatases (dont les majeures protéines responsables pour contrôler les niveaux de phosphorylation de tau), ceux qui, à leur tour impacteraient le clivage et la sécrétion de tau. Le rythme circadien, sans aucun traitement, a influencé tau en augmentant sa sécrétion durant la nuit comparée à son niveau durant la journée. En exposant les cellules à une température hypothermique légère (35°C), nous avons remarqué une hyperphosphorylation de tau, ainsi qu'une baisse de sa sécrétion. L'opposé a été observé face à une hyperthermie légère (38°). Par la suite, nous avons investigué si ces observations proviennent des changements sur la kinase (GSK-3B) et le phosphatase (PP2AC). En inhibant PP2AC (l'okadaïque acide et le LB100), et GSK-3B (AR-A014418), nous avons sélectionné les doses et temps de traitement optimaux. Ainsi, AR a réussi à empêcher l'hyperphosphorylation de tau induit par l'hypothermie. Le clivage de tau n'a par contre pas démontré un impact suffisamment causal entre les niveaux de phosphorylation et sécrétion dans les conditions testées. Des manipulations complémentaires avec les cellules et chez la souris soumis aux inhibiteurs et les modulations de température nous aideraient à comprendre davantage sur les indications précoces qui risquent traduire à des cascades pathologiques de tau durant les étapes neurodégénératives de la MA. / Alzheimer's Disease (AD) is a devastating and irreversible neurodegenerative disease that affects many cognitive faculties. A major hallmark of initial aggregation and pathogenetic stages of the tau protein at risk of developing into AD pathology is identified by its phosphorylation on certain regions of its sequence where it does not belong (termed as hyperphosphorylation). The phosphorylation state on tau transiently becomes very volatile against certain conditions including core temperature changes in the sleep-wake cycle. Based on this scale of circadian temperature variations, we hypothesized that using human neuroblastoma cells (SH3R) subjected to temperature modulations would induce changes in intracellular kinase and phosphatases (known as major proteins controlling tau phosphorylation), thus impacting tau cleavage and secretion. We observed that the circadian rhythm by itself induced a heightened level of tau secretion during the night compared to that during the daytime. Treating the cells to a mild hypothermic temperature (35°C) induced tau hyperphosphorylation, as well as reduced secretion levels. Conversely, the opposite was observed under mild hyperthermic temperature (38°C). We then assessed whether these changes were performed by the major tau kinase (GSK-3B) and phosphatase (PP2AC). We performed preliminary experiments on their inhibitors (AR-A014418 for kinase, okadaic acid and LB100 for phosphatase), which were required to then examine tau status under the same temperature modulations as above. Thus far, AR inhibitor successfully reduced the expected hypothermia-induced hyperphosphorylation. However, tau cleavage was not observed as a mediating stage between tau phosphorylation and secretion activities under the tested conditions. Complementary experiments with cells and mice are needed to assess tau phosphorylation, cleavage and secretion changes under the same temperature modulations and the remaining inhibitors mentioned to obtain a more comprehensive profile on early tau changes which risk cascading into its pathology in the brain and lead to neurodegenerative stages of AD.

La maladie d’Alzheimer est la plus commune des formes de démence qui touche presque cinquante millions de personnes dans le monde. Les symptômes les plus fréquents sont la perte de mémoire, la difficulté à planifier des tâches et des confusions temporelles et spatiales. Il n’existe à ce jour aucun traitement pour cette maladie. La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est habituellement coupée par l’enzyme alpha-sécrétase, cependant une coupure anormale par la bêta-sécrétase conduit à la formation de peptides bêta-amyloïdes, qui forment des agrégats s’accumulant sous forme de plaques dans le cerveau des patients Alzheimer. De nombreuses mutations du gène APP sont à l’origine de changements dans la séquence d’acides aminés de la protéine, responsable d’une accumulation accrue de plaques. Ces mutations sont appelées formes familiales de la maladie d’Alzheimer ou FAD (Familial Alzheimer’s disease). Cependant il a été découvert qu’une forme de FAD d’APP (mutation islandaise A673T) présente dans une population d’Europe nordique, différant d’une seule paire de bases du gène normal dans l’exon 16, modifiant une alanine de la protéine en thréonine qui réduit de 40% sa coupure par la bêta-sécrétase. La découverte de la technologie CRISPR/Cas9 ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements préventifs ou curatifs des maladies génétiques et dans notre cas Alzheimer. L’endonucléase Cas9 peut couper l’ADN double brin du génome en étant guidée par un ARNg et en reconnaissant une séquence cible « protospacer » suivie d’un PAM (protospacer adjacent motif). Depuis 2016, une optimisation du système CRISPR appelée édition de base permet maintenant de modifier de façon très précise la base cytidine enthymine et les guanines en adénines sur le brin opposé de l’ADN. Le premier article de cette thèse vise à démontrer que l’ajout de la forme FAD A673Ten codominance avec une autre forme pathologique provoque ou non des répercussions bénéfiques sur la sécrétion de peptides amyloïde-beta. Les expériences ont été réalisées avec des plasmides, permettant de visualiser un effet maximum de la mutation A673T. Il était important de déterminer si cette mutation était protectrice en codominance pour assurer une approche thérapeutique la plus polyvalente possible. Nous avons confirmé cet effet bénéfique sur une majorité de formes FAD et en particulier sur la mutation London V717I.Le deuxième article de cette thèse traite de l’introduction de la mutation A673T par un système dérivé de CRISPR/Cas9, l’édition de base. Plusieurs modèles d’éditeurs de base ont été comparés et optimisés dans le but d’obtenir une modification du génome aussi efficace et précise que possible. Un candidat a été sélectionné après des tests sur cellules modèles HEK 293T et neuroblastomes SH-SY5Y.La troisième partie de ce manuscrit présente les résultats obtenus lors de l’insertion de cet éditeur de base dans des vecteurs viraux dans le but d’infecter des modèles de neurones humains et murins présentant des formes FAD. L’ensemble de cette démarche a permis d’ouvrir une nouvelle avenue à une potentielle thérapie pour la maladie d’Alzheimer. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in the world, withnearly fifty million people affected currently. The most common symptoms of this diseaseare memory loss, difficulties in task management, and temporal and spatial confusions. There is currently no treatment for this disease. The amyloid precursor protein (APP) is usually cut by the alpha-secretase enzyme; however, abnormal cleavage by the beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) leads to the formation of beta-amyloid peptides. These peptides in turn forms aggregates, which accumulate as plaques in the brains of Alzheimer patients. Many non-silent APP mutationscause changes to the amino acid composition of the protein and result in increased plaque accumulation. These mutations are called familial forms of Alzheimer’s disease (FAD).However, one of these mutations (Icelandic A673T mutation) has been shown to confer aprotection against the on set and development of AD. This mutation of a single mutation inexon 16 changes an alanine into a threonine and has been shown to reduce the cleavage ofthe APP protein by BACE1 by 40%.This kind of single point mutation is the perfect target for the newly discoveredCRISPR/Cas9 technology, which opens new perspectives for the development of preventiveor curative treatments for genetic diseases and in our case Alzheimer’s. The Cas9endonuclease is a powerful tool for the modification of genetic data. The protein has been shown to cut double-stranded DNA with the help of a guide RNA (gRNA) to target a specified sequence adjacent to a PAM (protospacer adjacent motif). The base CRISPRsystem has been coopted by many different research teams; one of which used the technology to develop a technique they called base editing. This technique allows researchers toexchange cytidine bases for thymine and guanine bases for adenine with a strong accuracy. The first article of this thesis aims to demonstrate that the addition of the A673Tmutation in codominance with another pathological form of AD may have beneficial effectson the reduction of beta-amyloid peptides in patients’ brains. To determine if the mutationwas protective, plasmids carrying the A673T mutation along with another random FADmutation were used. Ultimately, we confirmed the beneficial effect for many forms of FAD,in particular the London V717I mutation demonstrated the greatest reduction in beta amyloidproteins. The second article of this thesis deals with the insertion of the A673T mutation by theCRISPR/Cas9 derived system, base editing. Several base editor complexes were compared and optimized to achieve the most effective and accurate genome modification possible. A candidate was selected after testing on HEK293T cells and SH-SY5Y neuroblastoma. The third part of this manuscript presents the results obtained when using lentiviraland AAV vectors to infect induced human and mouse neurons with a base editor complex and harvested mouse neurons with FAD forms. This whole approach has opened up an avenue for a potential therapy for Alzheimer’sdisease.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le vieillissement cérébral entraine certaines modifications physiologiques. Lorsque ces changements neurodégénératifs surpassent ou diffèrent de ceux attendus pour l'âge, ils sont souvent accompagnés de manifestations cliniques. On parle alors d'étiologies comme la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence vasculaire, causes les plus communes de troubles cognitifs associés au vieillissement, et dont la prévalence augmente avec le vieillissement de la population. Le seuil pathologique entrainant ces maladies est toutefois incertain. Il s'avère donc essentiel d'identifier des biomarqueurs capables de détecter précocement les individus à risque de les développer. De par sa précision, son absence de radiations, et sa disponibilité, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité de choix pour répondre à ce besoin. L'objectif général de cette thèse est de procéder à la caractérisation radio-histologique du vieillissement cérébral normal et pathologique afin d'en identifier les premiers signes grâce à l'IRM cérébrale in vivo. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs plus spécifiques. Le premier est dédié à l'identification de la pathologie associée à la MA à partir de l'IRM cérébrale. Le Chapitre 1 vise d'abord à établir les trouvailles à l'IRM cérébrale pré-mortem et leur corrélat histologique post-mortem dans la MA et ses principales comorbidités. Le Chapitre 2 évalue la performance d'un modèle prédictif de la dégénérescence neurofibrillaire à partir des mesures volumétriques à l'IRM cérébrale. En second, on s'intéresse aux changements cérébrovasculaires qui jouent un rôle important dans le développement des démences, dont la MA. Le Chapitre 3 examine ainsi les lésions histologiques cérébrovasculaires chez les sujets adultes normaux afin de mieux caractériser les changements attendus en fonction de l'âge. Finalement, le Chapitre 4 s'attarde à l'étude des facteurs cliniques prédicteurs du stade pathologique de la maladie cérébrale des petits vaisseaux amyloïde et non-amyloïde, deux entités communes associées au vieillissement et au développement de troubles cognitifs. En sommes, cette thèse contribue à une meilleure définition radio-histologique des lésions cérébrales associées au vieillissement avec une attention particulière portée aux formes communes de démences. Une compréhension bonifiée des mécanismes physiopathologiques à l'origine des troubles cognitifs et une identification précoce des lésions caractéristiques grâce à l'imagerie cérébrale sont des étapes nécessaires à une prise en charge optimale et au développement de thérapies ciblées visant à atténuer le fardeau associé à ces maladies dévastatrices. / Brain aging is characterized by various physiological alterations. When these neurodegenerative changes exceed or differ from those normally expected for age, they are often accompanied by clinical manifestations. One talks then of conditions such as Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia, the two most common aetiologies of age-related cognitive impairment, and whose prevalence increases as the population ages. However, the pathological threshold for developing these diseases remains uncertain. It is therefore essential to identify biomarkers capable of detecting individuals at risk of developing cognitive disorders early in the disease process. Magnetic resonance imaging (MRI), because of its accuracy, safety and relatively wide availability, seems to be an ideal modality to meet this need. Thus, the main objective of this thesis is to provide radio-histological characterization of normal and pathological brain aging in order to identify signs of decline using in vivo brain MRI. This doctoral work is articulated around two more specific objectives. The first one is dedicated to the identification of AD-related pathology from brain MRI. The article in Chapter 1 aims to establish pre-mortem brain MRI findings and their post-mortem histological correlates in AD and related comorbidities. The second article in Chapter 2 evaluates the performance of a predictive model for neurofibrillary degeneration based on brain MRI metrics. The second part of this thesis focuses on cerebrovascular changes that play an important role in the development of dementias, including AD. The third paper in Chapter 3 therefore examines cerebrovascular histological lesions in normal adults in order to better characterize the expected age-dependent changes. Finally, the fourth article in Chapter 4 examines clinical predictors of pathological amyloid and non-amyloid cerebral small vessel disease, two common entities associated with aging and cognitive decline. Altogether, the results from this thesis contribute to a better radio-histological definition of brain lesions associated with aging in pathological and non-pathological states, with a particular focus on the common forms of dementia, i.e. AD and vascular dementia. A better understanding of pathophysiological mechanisms underlying cognitive disorders and early identification of characteristic lesions are mandatory to warrant optimal management and development of targeted therapies with the ultimate goal to reduce the global burden associated with these devastating diseases.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau. / Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

"Thèse en cotutelle, Doctorat en sciences pharmaceutiques; Université Laval, Québec, Philosophiæ doctor (Ph. D.), Canada et Université de Bordeaux, Talence, France." / La tétrahydrobioptérine (BH4) est le cofacteur requis pour l'activité des enzymes responsables de la synthèse de la dopamine, la sérotonine et l'oxyde nitrique. Par conséquent, la BH4 est nécessaire au bon déroulement de nombreux processus physiologiques centraux et périphériques dont la neurotransmission, la réponse inflammatoire, la régulation du stress oxydatif, la fonction vasculaire et endothéliale et le métabolisme. Or la BH4 peut facilement être oxydée et dégradée. Ainsi des diminutions des niveaux centraux de BH4 ont été observées dans de nombreuses maladies neuropsychiatriques à composante inflammatoire dont la maladie d'Alzheimer et la dépression majeure. La diminution des niveaux de BH4 dans ces pathologies pourrait participer à la survenue de symptômes et à l'aggravation de ceux-ci. Malgré ces observations, les effets d'une administration de BH4 sur la fonction cérébrale en condition physiologique et pathologique et les comportements en s'y rapportant restent largement inexplorés. L'objectif de cette thèse a été de caractériser les effets d'une administration de BH4 périphérique sur la neurobiologie et le comportement chez la souris. Nous nous sommes intéressés aux effets de BH4 sur le système dopaminergique mésolimbique et la motivation en condition physiologique et lors d'une inflammation aiguë. Puis, dans un second temps, nous avons exploré le potentiel thérapeutique de la BH4 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous avons tout d'abord démontré que la BH4 traversait la barrière hémato-encéphalique et qu'une injection périphérique permettait d'augmenter les niveaux centraux de BH4. Nos travaux ont montré qu'en condition physiologique, l'administration de BH4 potentialise la libération de dopamine stimulée dans le nucleus accumbens et les comportements motivés. En condition de neuroinflammation aiguë induite par le LPS, l'administration de BH4 permet d'atténuer la neuroinflammation. Par conséquent, la BH4 pourrait avoir des effets bénéfiques dans le traitement des troubles motivationnels induits par l'inflammation. Dans notre deuxième étude, nous avons démontré que l'administration chronique de BH4 permet de corriger les déficits mnésiques observés dans le modèle murin triple transgénique de la maladie d'Alzheimer. Le traitement en BH4 induit également une diminution d'un marqueur inflammatoire ainsi qu'une amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, ces améliorations mnésiques, métaboliques et inflammatoires ne s'accompagnent pas d'une diminution des pathologies amyloïde et tau. L'ensemble de ces travaux a permis une meilleure caractérisation des effets neurobiologiques et comportementaux de la BH4 et renforce son potentiel thérapeutique. / Tetrahydrobiopterin (BH4) is the required cofactor for the activity of the enzymes involved in the synthesis of dopamine, serotonin and nitric oxide. BH4 is therefore necessary for many central and peripheral physiological processes including neurotransmission, inflammatory response, oxidative stress regulation, vascular and endothelial function, and metabolism. However, BH4 is prone to oxidation and degradation, and decreased BH4 brain level has been observed in many neuropsychiatric diseases including Alzheimer's disease and major depression. Consequently, the decrease in BH4 levels in these pathologies could contribute to the onset and aggravation of symptoms. Despite these observations, the effects of BH4 administration on brain function and related physiological and pathological behavior remain largely unexplored. The aim of this thesis was to characterize the effects of peripheral BH4 administration on brain function and related behaviors. We investigated the effects of BH4 on the mesolimbic dopaminergic system and motivation in physiological condition and during acute inflammation. Then, we explored the therapeutic potential of BH4 in the treatment of Alzheimer's disease. We first demonstrated that BH4 crossed the blood-brain barrier and that a peripheral injection of BH4 increased its cerebral levels. Under physiological condition, administration of BH4 potentiates dopamine release into the nucleus accumbens and motivated behaviors. In acute LPS-induced neuroinflammation, administration of BH4 reduced neuroinflammation. Therefore, BH4 may have beneficial effects on dopaminergic disorders induced by inflammation. In our second study, we demonstrated that chronic administration of BH4 reversed memory deficits observed in the transgenic triple murine model of Alzheimer's disease. We also observed a decrease in neuroinflammatory marker and an improvement in glucose tolerance. However, these memory, metabolic and inflammatory improvements were not accompanied by a decrease in amyloid and tau pathologies. This work contributes to a better characterization of the neurobiological and behavioral effects of the BH4 and reinforces its therapeutic potential.

Introduction : La valeur prédictive de la volumétrie cérébrale par imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le pronostic de progression des individus avec trouble cognitif léger amnésique (TCLa) vers la maladie d’Alzheimer est généralement rapportée comme étant hors des barèmes requis pour l’implémentation de tests diagnostiques dans la pratique courante (rapport de vraisemblance positif (LR+) >= 5.0 et négatif (LR-) <= 0.2). Par contre, aucune recherche à ce jour n’a évalué cette valeur prédictive en utilisant une stratégie de stratification prenant en considération leur état cognitif global, comme indice de progression de la maladie. Objectif : Estimer la valeur pronostique de l’IRM chez les TCLa ayant un fonctionnement cognitif global préservé, défini par une cote au Mini-Mental State Examination entre 28 et 30. Méthodes : Une étude de cohorte rétrospective portant sur 147 TCLa avec fonctionnement global préservé a été effectuée à partir de la base de données de l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Nous avons créé un modèle prédictif pour la progression du TCLa sur un suivi de 36 mois à partir de variables volumétriques en IRM et d’informations cliniques et sociodémographiques accessibles en première ligne. Résultats : Le meilleur modèle inclut le volume de l’hippocampe gauche, l’épaisseur corticale du lobe temporal médian, le volume intracrânien, l’âge et le sexe. L’aire sous la courbe ROC est de 91.1%; l’exactitude de classification est de 81.9%, la sensibilité est de 71.4% et la spécificité est de 85.3% (LR + = 4.9 and LR- = 0.3.) Conclusion : La prédiction obtenue par le modèle pour les sujets avec fonctionnement cognitif préservé est meilleure que celle rapportée par les études précédentes, et atteint le seuil d’utilité clinique.