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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les récepteurs du glutamate sont impliqués dans les maladies neurodégénératives telles que le dommage cérébral caractéristique des maladies de Huntington, Alzheimer et Parkinson, en plus d'être associés à l'ischémie, aux traumatismes crâniens, à l'encéphalopathie liée au SIDA et à l'épilepsie. Ils sont donc importants dans les mécanismes du système nerveux central et son bon fonctionnement. Parmi les récepteurs du glutamate, on retrouve le récepteur kaïnate. Ce mémoire présente une nouvelle approche synthétique des kaïnoïdes et la synthèse de trois nouveaux analogues des kaïnoïdes à partir de la trans-4-hydroxyproline. Les étapes comprennent la protection du carbonyle et de l'amine, l'oxydation de l'alcool, l'alkylation régiospécifique de la cétone en position 3, la formation d'un énol triflique, le couplage à un acide arylboronique et enfin la déprotection pour obtenir les acides (2S)-A-arylkaïniques. Les trois kaïnoïdes générés varient par le groupement aryle qui est soit le phényle, le 2-méthoxyphényle ou le 2-naphtyle.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dysfonctions locomotrices causées, en grande partie, par la perte de neurones dopaminergiques de la substance noire. Les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un déficit en « brain-derived neurotrophic factors » (BDNF). Cette neurotrophine est nécessaire pour le développement, le maintien et la survie des neurones dopaminergiques. Nous avons utilisé la capacité naturelle des cellules souches hématopoïétiques à infiltrer les régions lésées du cerveau pour libérer ce facteur neurotrophique. Nous avons démontré que la modification des cellules de la moelle osseuse pour favoriser la production du BDNF permet d’améliorer les déficits locomoteurs des souris parkinsoniennes. De plus, la modification des cellules hématopoïétiques permet d’augmenter les niveaux de BDNF dans la substance noire, le cortex et le thalamus. La surproduction de BDNF permet également de stimuler la production de la dopamine au niveau de la substance noire. / Parkinson’s disease is a common neurodegenerative disorder characterized by locomotor dysfunctions. These motor symptoms are due to a severe loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta. Parkinson’s patients also have a deficit in the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). This neurotrophin plays an important role in the development, survival and neurotransmission of dopaminergic neurons. Considering that hematopoietic stem cells can infiltrate damaged brain regions, we have modified these cells to deliver the neurotrophic factor in Parkinson’s disease mouse models. We have demonstrated that modification of bone marrow cells attenuates the locomotor dysfonctions in Parkinson’s mice. In addition, overproduction of BDNF by hematopoietic cells increases BDNF levels in the substantia nigra, cortex and thalamus. Overproduction of BDNF also stimulates biosynthesis of dopamine in the substantia nigra.

La présente étude vise à préciser la nature des déficits visuo-spatiaux associés à la Maladie de Parkinson (MP). Jusqu'à présent, l'investigation de ces troubles a donné lieu à des résultats controversés possiblement à cause de l'intrusion de biais dus à la présence de composantes motrices ou à l'implication d'habiletés frontales dans les tâches expérimentales. Dans le but de départager l'influence de ces variables, 15 patients atteints de MP idiopathique et 15 sujets témoins ont été évalués à l'aide de trois tâches visuo-spatiales. Deux font appel à des habiletés visuo-spatiales de base et ne nécessitent pas de contribution motrice soit: la discrimination de l'orientation de lignes et l'exécution d'opérations mentales de rotation. La troisième consiste en une série de problèmes visuo-spatiaux sensibles à la présence de lésions frontales. Les résultats indiquent que les sujets MP ont un déficit à l'ensemble des trois tâches, suggérant ainsi la présence de troubles purement visuo-spatiaux chez les sujets MP.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble progressif qui atteint principalement le fonctionnement moteur, mais est également associé à un ensemble de symptômes non-moteurs notamment les symptômes psychologiques et comportementaux, ainsi que le trouble cognitif léger (TCL) et la démence. Les altérations cognitives ont d’ailleurs un impact majeur sur le fonctionnement et la qualité de vie du patient et de son aidant. Depuis les dernières années, plusieurs chercheurs s’intéressent au TCL dans la MP (MPTCL) puisqu’il est associé à un risque accru de développer une démence avec la progression de la pathologie. À travers le monde, il n’existe aucun traitement pharmacologique permettant de guérir la maladie et de rétablir la cognition dans le MPTCL. Il apparaît donc important d’explorer d’autres avenues thérapeutiques telles que les méthodes d’interventions cognitives qui pourraient engendrer des effets positifs sur le fonctionnement cognitif dans le TCL. L’effet des interventions cognitives sur les symptômes cognitifs de la MP est cependant encore peu connu. Ce mémoire doctoral consiste à effectuer une recension critique et systématique des écrits scientifiques pour évaluer les effets de la stimulation cognitive, de l’entraînement cognitif et de la réadaptation cognitive sur le fonctionnement cognitif chez des patients atteints de la MP cognitivement intacts ou présentant un MP-TCL. Les résultats ont montré un certain bénéfice significatif des interventions cognitives dans plusieurs domaines cognitifs ainsi que sur le plan psychologique, comportemental et fonctionnel bien que plusieurs limites dans les études ne permettent pas de tirer des conclusions robustes. Le Chapitre 1 détaille l’état actuel des connaissances et situe la problématique dans son contexte scientifique. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative. Enfin, le Chapitre 3 propose des pistes de réflexions en lien avec les résultats obtenus, de même qu’une critique de l’état de la littérature actuelle portant sur le sujet de recherche. Des recommandations pour orienter les recherches futures sont également abordées.

Les neurones dopaminergiques du striatum représentent une population neuronale qui augmente en nombre chez les animaux parkinsoniens. Aucune donnée n'existe sur leur nombre dans la maladie de Huntington. Ce mémoire présente les résultats de deux expériences quantitatives menées dans des cerveaux pathologiques sur cette population neuronale. La première a été réalisée avec des cerveaux d'humains décédés des maladies de Parkinson et de Huntington; la seconde a été faite avec des cerveaux de singes parkinsoniens traités et non traités à la L-dopa. Les données obtenues démontrent que la dopamine constitue un important stimulus dans la régulation de la quantité de ces cellules, laquelle paraît inversement reliée à la Concentration de dopamine environnante. De tels résultats permettent une meilleure compréhension des mécanismes compensateurs impliqués dans les maladies de Parkinson et de Huntington et pourraient ouvrir la porte à de nouvelles perspectives dans le traitement de ces pathologies.

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative impliquant le système dopaminergique dans le circuit des ganglions de la base. Le traitement actuel entraîne des effets secondaires moteurs majeurs. Une caractérisation exacte du rôle de chaque récepteur dopaminergique tant au niveau physiologique que pathologique pourrait permettre de mieux comprendre la maladie et les effets secondaires du remplacement de la dopamine, ainsi que bien d'autres maladies neurologiques impliquant ce neurotransmetteur. Chez les rongeurs, la stratégie antisens constitue un outil précieux pour l'étude du rôle des récepteurs du système nerveux, étant plus spécifique que l'approche pharmacologique et n'allouant pas la possibilité d'adaptation comme l'approche transgénique. Les primates étant des modèles animaux plus près de l'humain, l'application de la stratégie antisens aux singes, encore non réalisée au meilleur de notre connaissance, est donc d'un intérêt majeur. L'objectif du présent mémoire a été de caractériser et valider l'utilisation de la stratégie antisens en intracérébral chez le primate non humain, dans le cadre de la caractérisation du rôle du récepteur dopaminergique D2. Pour ce faire, le récepteur D2 du macaque a été clone et une séquence antisens cible identifiée lors d'un précédent travail par Isabelle Weppe. Par la suite, la diffusion de l'antisens au niveau du striatum du singe a été étudiée. Celle-ci étant satisfaisante, des études comportementales ont été réalisées chez des singes normaux et chez des singes hémiparkinsoniens, sous contrôle de sondes d'oligonucléotides aléatoires. Bien que de futures expériences impliquant un plus grand nombre de sujets avec des caractéristiques de base uniformes soient nécessaires, nous proposons ici un premier essai avec un antisens D2 en infusion continue dans le putamen de macaques à longue queue. Des effets comportementaux reproductibles ont pu être observés et la toxicité des sondes a paru mineure. Les résultats biochimiques ont été comparables à ceux obtenus chez le rat au niveau des récepteurs D2 et Dl, et sont moins facilement interprétables dans le cas des neuropeptides, ceux-ci n'ayant pas été mesurés chez les rats sous antisens D2 à notre connaissance.

Afin de déterminer le rôle de l'augmentation des peptides opioïdes dans la dyskinésie induite par la L-DOPA (DIL), nous avons utilisé le transfert de gène par vecteur viral pour surexprimer la pré-enképhaline (pENK) dans le striatum du modèle de souris unilatérale au 6-hydroxydopamine. Trois groupes ont reçu soit une injection striatale de : salin (Saline); virus adéno-associé exprimant la « Green Fluorescent Protein » (AAV-GFP); ou AAV-GFP-pENK. Le 4e groupe a reçu la L-DOPA sans injection striatale (NSI) et le 5e groupe n'a pas reçu de L-DOPA. Les résultats ont démontré une réduction importante de la DIL chez les groupes GFP et pENK (-70% à -82%) comparativement aux groupes Saline et NSI. Le niveau d'ARNm de pENK était plus élevé dans les régions striatales antérieur et postérieur chez les groupes pENK et GFP, respectivement. Notre étude présente la première preuve que l'augmentation striatale d'ARNm de pENK peut réduire la DIL. / To address the role of striatal upregulation of opioid peptides in L-DOPA-induced dyskinesia (LID), we used viral vector gene transfer to overexpress pre-enkephalin (pENK) in striatum of unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of LID. One week before L-DOPA treatment (3 weeks after dopamine lesion) three groups received either striatal injection of: Saline (Saline); or Adeno-Associated Virus expressing Green Fluorescent Protein (AAV-GFP); or AAV-GFP-pENK. 4th group only received L-DOPA without any striatal injection (NSI), and 5th group did not receive L-DOPA. The severity of dyskinesia after L-DOPA administration was assessed, during 3 weeks. Our results showed an important reduction of LID in GFP- and pENK- injected mice (-70% to -82%) compared with Saline and NSI groups. The level of pENK mRNA was higher in the anterior and posterior parts of lesioned-striatum in pENK and GFP groups, respectively. Our study provides the first evidence that upregulation of striatal pENK mRNA could reduce LID.

Savoir différiencier les différentes types de tissus représente un aspect important lors d’interventions médicales, que ce soit pour aider au diagnostic d’une maladie ou pour le guidage chirurgical. Il est généralement très difficile de distinguer les tissus sains des tissus pathologiques à l’oeil nu et la navigation chirurgicale peut parfois être difficile dans les grands organes où la structure ciblé se trouve enfouie profondément. De nouvelles méthodes susceptibles d’accroître la réussite de telles interventions médicales suscitent actuellement de l’intérêt chez les professionnels de la santé. La spectroscopie optique, en analysant les interactions lumière-tissu dans une plage spectrale définie, est un outil permettant de différencier les tissus avec une résolution et une sensibilité bien supérieures à celles de l’oeil humain. Tout au long de cette thèse, je détaillerai comment la spectroscopie optique a été utilisée pour créer et améliorer un système de guidage optique utilisé pour la stimulation cérébrale profonde en neurochirurgie, en particulier pour le traitement de la maladie de Parkinson. Pour commencer, je montrerai comment les informations spectroscopiques peuvent fournir une rétroaction peropératoire en temps réel à un neurochirurgien, au cours de la phase d’implantation de la procédure, avec une sonde qui n’induit aucune invasion supplémentaire. Je présenterai l’investigation de deux modalités spectroscopiques différentes pour la discrimination tissulaire pour le guidage, soit la spectroscopie à réflectance diffuse et la spectroscopie de diffusion Raman anti-Stokes cohérente. Les avantages et les inconvénients des deux techniques, ainsi que leurs aptitude à la traduction prometteuse pour cette application seront abordés. Par la suite, je présenterai une nouvelle technique d’analyse de données pour extraire l’oxygénation des tissus à partir de spectres de réflectance diffus dans le but d’améliorer la précision de mesure en spectroscopie rétinienne et ultimement de porter un diagnostique. Bien que conçu pour la rétine, l’algorithme peut également être utilisé pour analyser les spectres acquis lors d’une neurochirurgie afin de fournir des informations à la fois discriminantes et diagnostiques. Finalement, je montrerai des preuves de diffusion anisotrope de la lumière dans les axones myélinisés de la moelle épinière et discuterai des conséquences que cela pourrait avoir sur les simulations actuelles de la propagation des photons dans le cerveau, qui feront partie intégrante d’un guidage optique efficace. / Differentiating tissue types is an important aspect of guiding medical interventions whether it be for disease diagnosis or for surgical guidance. However, diseased and healthy tissues are often hard to discriminate by human vision alone and surgical navigation can be difficult to accomplish in large organs where the target structure lies deep within the body. New methods that can increase certainty in such medical interventions are therefore of great interest to healthcare professionals. Optical spectroscopy is a tool which can be exploited to probe discriminatory information in tissue by analyzing light-tissue interactions with a spectral range, resolution and sensitivity much greater than the human eye. Throughout this thesis, I will explain how I have leveraged optical spectroscopy to create, and improve, an optical guidance system for deep brain stimulation neurosurgery, specifically for the treatment of Parkinson’s disease. I will begin by describing how spectroscopic information can provide real-time feedback to a surgeon during the procedure, in the hopes of ultimately improving treatment outcome. To this end, I will present the investigation of two different spectroscopic modalities for optical guidance: diffuse reflectance spectroscopy, and coherent anti-Stokes Raman scattering spectroscopy. The advantages and disadvantages of both techniques will be discussed along with their promising translatability for this application. Following this, I will present a novel data analysis technique for extracting the tissue oxygenation from diffuse reflectance spectra with the aim of improved diagnostic information in retinal spectroscopy. While designed for the retina, the algorithm can also be used to analyze spectra acquired during a neurosurgery to provide both discriminatory and diagnostic information. Lastly, I will show evidence of anisotropic light scattering in the myelinated axons of the spinal cord and discuss the implications this may have on current photon propagation simulations in the brain, which will be integral for effective optical guidance.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / Une hyperactivité de la transmission glutamatergique striatale est rapportée dans la maladie de Parkinson (MP) et les dyskinésies (DIL) induites par la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA). Les récepteurs glutamatergiques métabotropiques de type 5 (mGlu5) représentent une nouvelle cible thérapeutique intéressante afin de prévenir le développement des DIL. L’objectif du projet était de vérifier si l’ajout d’un antagoniste du récepteur mGlu5 au traitement à la L-DOPA pouvait maintenir l’activité antiparkinsonienne de la L-DOPA, tout en réduisant ou en empêchant le développement des complications motrices chez le modèle de singe femelle lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Par la suite, nous avons investigué les mécanismes impliqués dans le développement des DIL en évaluant les modifications moléculaires associées à la transmission dopaminergique, glutamatergique et sérotoninergique dans les ganglions de la base du cerveau. Lors de traitements aigus chez des singes déjà dyskinétiques, les antagonistes des récepteurs mGlu5 (MPEP, MTEP et AFQ056) en combinaison à la L-DOPA ont réduit l’intensité des DIL tout en maintenant l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA. Dans un traitement chronique de novo d’un mois, l’ajout de MPEP avec la L-DOPA a réduit le développement des DIL (72%) et la détérioration de fin de dose, sans affecter l’effet antiparkinsonien de la L-DOPA par rapport au groupe L-DOPA seul. Dans les ganglions de la base du cerveau de ces animaux, l’addition de MPEP à la L-DOPA a prévenu l’augmentation des récepteurs glutamatergiques post-synaptiques mGlu5, NMDA NR1/NR2B et AMPA, tout en prévenant la baisse de l’autorécepteur mGlu2/3. MPEP a également prévenu la diminution du niveau des récepteurs dopaminergiques D2, sans toutefois affecter les récepteurs D1. MPEP a aussi normalisé les niveaux d’ARNm des neuropeptides enképhaline et dynorphine, et les niveaux de phosphorylation des protéines de signalisation ERK1/2 et Akt/GSK3. Finalement, l’effet antidyskinétique de MPEP a été associé à des niveaux plus faibles des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT1B, sans toutefois affecter les récepteurs 5-HT1A et le transporteur de la sérotonine. Nos résultats suggèrent que la réduction des complications motrices induites par la L-DOPA avec l’utilisation d’un antagoniste du récepteur mGlu5 est également associée à la normalisation de plusieurs marqueurs et récepteurs des systèmes glutamatergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. / Overactivity of brain striatal glutamate neurotransmission has been implicated in Parkinson’s disease (PD) and L-3,4-Dihydroxyphenylalanine(L-Dopa)-induced dyskinesias (LID). Striatal metabotropic glutamate receptors type 5 (mGlu5) are abundant in the striatum and provide specific targets to modulate glutamatergic activity in order to prevent the development of LID. The aim of this project was to investigate if the addition of an mGlu5 receptor antagonist to L-DOPA could maintain the antiparkinsonian effect of L-DOPA, and also decrease or prevent the development of LID in female monkeys lesioned with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Then, we have investigated the mechanisms involved in the development of LID by evaluating the molecular changes associated to dopamine, glutamate and serotonin neurotransmission in the brain basal ganglia. In acute treatments of already dyskinetic monkeys, the treatment with mGlu5 receptor antagonists (MPEP, MTEP and AFQ056) in combination with L-DOPA reduced the intensity of LID while the antiparkinsonian effect of L-DOPA remained unchanged. In a de novo chronic treatment of one month, the addition of the mGlu5 receptor antagonist MPEP to L-DOPA reduced the development of LID (72%) and wearing-off as compared to the group treated with L-DOPA alone, while MPEP did not affect the antiparkinsonian effect of L-DOPA. In the brain basal ganglia of these monkeys, the addition of MPEP to L-DOPA treatment prevented the increase of postsynaptic mGlu5, NMDA NR1/NR2B and AMPA glutamate receptors, while this treatment prevented the decrease of mGlu2/3 presynaptic autoreceptors. Moreover, MPEP prevented the decrease of D2 dopamine receptors, but it did not affect the D1 dopamine receptors. MPEP also prevented the increase of striatal preproenkephalin/preprodynorphin mRNA levels and phosphorylated proteins ERK1/2 and Akt/GSK3. Finally, the antidyskinetic effect of MPEP was associated with lower levels of 5-HT2A and 5-HT1B serotonin receptors while 5-HT1A receptors and brain serotonin transporter (SERT) remained unaffected. These results suggest that the prevention of the development of motor complications with an mGlu5 receptor antagonist was associated with the normalization of important markers and receptors of glutamate, dopamine and serotonin neurotransmission, supporting the therapeutic use of an mGlu5 receptor antagonist to treat LID.