Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2017-04-27T11:50:57Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1098371 bytes, checksum: c10e5cfb5ddc01352ee2d610856b7265 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-27T11:50:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1098371 bytes, checksum: c10e5cfb5ddc01352ee2d610856b7265 (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os flavivirus West Nile (WNV), Dengue (DENV) e Zika (ZIKV) são causadores de doenças de importância epidemiológica global. Cerca de 50-100 milhões de novas infecções por DENV são estimadas para ocorrer anualmente em mais de 100 países endêmicos, com uma maior propagação documentada para áreas anteriormente não afetadas. WNV é atualmente a causa mais comum de doença neurológica causada por um arbovírus no mundo. ZIKV está associado com um aumento significativo do número de crianças nascidas com microcefalia e distúrbios neurológicos, como a síndrome de Guillain-Barré. Apesar de alguns flavivirus já apresentarem vacinas disponíveis, DENV, WNV e ZIKV ainda não apresentam vacinação eficiente e global. Diante dos desafios para o desenvolvimento de uma vacina, pesquisas para terapias antivirais têm se tornado relevantes, principalmente para casos graves das três doenças. As proteínas virais NS3 e E são alvos moleculares particularmente interessante para compostos antiflavivirais devido aos seus papéis centrais no ciclo de vida viral. Neste trabalho, derivados da indan-1,3-diona foram testados contra esses alvos. Foi realizado ensaio enzimático com a protease de WNV; ensaios virucida, pré-tratamento e pós-tratamento em células Vero com os vírus DENV e ZIKV; além de estudo de docking para a proteína E do DENV e ZIKV e protease de WNV. A indan-1,3-diona (12) se destacou apresentando alta taxa de inibição viral e baixa toxicidade contra WNV, DENV e ZIKV, atuando como inibidor alostérico da protease de WNV e por neutralização direta do DENV e ZIKV. Sendo uma molécula obtida por um novo e mais eficiente processo sintético, é promissora e sua avaliação e aprimoramento devem ser continuadas na cadeia de etapas de validação para uma nova droga antiviral. / The flaviviruses West Nile (WNV), Dengue (DENV) and Zika (ZIKV) cause diseases of global epidemiological importance. About 50-100 million of new DENV infections are estimated for a yearly total of 100 endemic countries, with a further documented spread to previously unaffected areas. WNV is currently the most common cause of neurological disease caused by an arbovirus in the world. ZIKV is associated with a significant increase in the number of children born with microcephaly and neurological disorders, such as Guillain-Barré syndrome. Although some flaviviruses already have available vaccines, DENV, WNV and ZIKV still do not have efficient and global vaccination. Facing the challenges for the development of a vaccine, the trials for antiviral therapies has made relevant, especially for the severe cases of the three diseases. The NS3 and E viral proteins are interesting molecular target for antiflaviviral compounds due to their central roles on the viral life cycle. In this work, indan-1,3-dione derivatives were tested against these targets. An enzymatic assay was performed with a WNV protease; virucidal, pre-treatment and post-treatment assays in Vero cells with the DENV and ZIKV viruses was performed; in addition to molecular docking for an E protein of DENV and ZIKV and WNV protease. Indan-1,3-dione (12) has been shown to have high viral inhibition rate and low toxicity against WNV, DENV and ZIKV, acting as an allosteric inhibitor of WNV protease and by direct neutralization of DENV and ZIKV. Being a molecule obtained by a new and more efficient synthetic process, it is promising and its evaluation and improvement should be continued in the chain of validation steps for a new antiviral drug.

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-08-01Bitstream added on 2014-08-13T18:01:02Z : No. of bitstreams: 1 000748676_20141201.pdf: 648976 bytes, checksum: fb2573bc13e7c8417768f11885a80282 (MD5) Bitstreams deleted on 2014-12-02T13:27:28Z: 000748676_20141201.pdf,Bitstream added on 2014-12-02T13:28:00Z : No. of bitstreams: 1 000748676.pdf: 2613700 bytes, checksum: 10df336ac74d78a2e7491cd867b0050a (MD5) / Doença ulcerosa péptica, que engloba úlceras gástricas e duodenais, é uma doença crônica com origem multifatorial que acomete cerca de 10% da população mundial. As maiores causas do surgimento de úlceras ocorrem por agentes endógenos (aumento na secreção ácida e de pepsina) ou exógenos (Helicobacter pylori, DAINEs, etanol, estresse, processos isquêmicos, dentre outros). O tratamento de úlceras pépticas é feito pelo uso de medicamentos inibidores da bomba protônica (como lansoprazol e omeprazol) e bloqueadores de receptores histaminérgicos (como cimetidina e ranitidina). Entretanto, estas drogas possuem efeitos adversos prejudiciais e não são capazes de promover a cicatrização da mucosa gástrica de maneira eficiente, o que provoca comumente recidiva da doença. A busca por novas substâncias para o tratamento desta doença envolve o uso de produtos naturais. Solanum paniculatum L., espécie-alvo deste estudo, é citada por suas propriedades antiulcerogênicas e está presente na RENISUS, porém, existem poucos estudos que elucidam suas propriedades farmacológicas no combate desta doença. Portanto o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito gastroprotetor e cicatrizante do extrato hidroalcóolico de folhas de S. paniculatum (EHSPFl) frente à úlceras pépticas experimentais. Foi observado que o EHSPFl apresenta significativo efeito gastroprotetor frente aos agentes lesivos etanol e indometacina (DAINE) e ao processo agudo de isquemia e reperfusão tecidual, com a dose efetiva de 62.5mg/Kg. O extrato atua na gastroproteção tanto por ação local quanto sistêmica, sendo capaz de reduzir os níveis de LPO, aumentar a produção de muco e reduzir a infiltração de neutrófilos, além de atuar via modulação do NO. No entanto, o extrato não foi capaz de restabelecer os níveis de GSH, CAT e SOD nos modelos agudos, além de não diminuir a secreção ácida. No modelo curativo de indução de ... / Peptic ulcer disease, which includes gastric and duodenal ulcers, is a chronic disease with multifactorial etiology that affects about 10% of the world population. The biggest cause of the appearance of ulcers occur by endogenous agents (increased secretion of acid and pepsin) or exogenous (Helicobacter pylori, NSAIDs, ethanol, stress, ischemic processes, among others). The treatment of peptic ulcers is made by the use of drugs proton pump inhibitors (such as omeprazole and lansoprazole) and histamine receptor blockers (such as cimetidine and ranitidine). However, these drugs have harmful side effects and are not able to promote the healing of gastric mucosa efficiently, which usually causes disease relapse. The search for new substances for treating this disease involves the use of natural products. Solanum paniculatum L., target species of this study, is cited for antiulcerogenic properties and is present in RENISUS, however, there are few studies that elucidate their pharmacological properties against this disease. Therefore, the aim of this study was to evaluate the gastroprotective and healing effect of the hydroalcoholic extract of the leaves of S. paniculatum (EHSPFl) against the experimental peptic ulcers. Was observed that EHSPFl presents significant gastroprotective effect against ethanol and indomethacin (NSAIDs) damaging agents and the acute ischemia and reperfusion, with the effective dose of 62.5mg/Kg. The extract acts in gastroprotection by both local and systemic action, being able to reduce the levels of LPO, increased mucus production and reduce neutrophil infiltration, in addition to acting via modulation of NO. However, the extract was unable to restore the levels of GSH, SOD and CAT in acute models, and did not decreased acid secretion. In the curative model of gastric ulcers induced by ischemia and reperfusion, we observed effective protection of EHSPFl with reduced LPO and MPO, increased ...

Orientador: Clélia Akiko Hiruma-Lima / Coorientador: Lúcia Regina Machado da Rocha / Banca: Rosana Gonçalves Rodrigues-das-Dôres / Banca: Maria José Ales da Rocha / Resumo: Doença ulcerosa péptica, que engloba úlceras gástricas e duodenais, é uma doença crônica com origem multifatorial que acomete cerca de 10% da população mundial. As maiores causas do surgimento de úlceras ocorrem por agentes endógenos (aumento na secreção ácida e de pepsina) ou exógenos (Helicobacter pylori, DAINEs, etanol, estresse, processos isquêmicos, dentre outros). O tratamento de úlceras pépticas é feito pelo uso de medicamentos inibidores da bomba protônica (como lansoprazol e omeprazol) e bloqueadores de receptores histaminérgicos (como cimetidina e ranitidina). Entretanto, estas drogas possuem efeitos adversos prejudiciais e não são capazes de promover a cicatrização da mucosa gástrica de maneira eficiente, o que provoca comumente recidiva da doença. A busca por novas substâncias para o tratamento desta doença envolve o uso de produtos naturais. Solanum paniculatum L., espécie-alvo deste estudo, é citada por suas propriedades antiulcerogênicas e está presente na RENISUS, porém, existem poucos estudos que elucidam suas propriedades farmacológicas no combate desta doença. Portanto o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito gastroprotetor e cicatrizante do extrato hidroalcóolico de folhas de S. paniculatum (EHSPFl) frente à úlceras pépticas experimentais. Foi observado que o EHSPFl apresenta significativo efeito gastroprotetor frente aos agentes lesivos etanol e indometacina (DAINE) e ao processo agudo de isquemia e reperfusão tecidual, com a dose efetiva de 62.5mg/Kg. O extrato atua na gastroproteção tanto por ação local quanto sistêmica, sendo capaz de reduzir os níveis de LPO, aumentar a produção de muco e reduzir a infiltração de neutrófilos, além de atuar via modulação do NO. No entanto, o extrato não foi capaz de restabelecer os níveis de GSH, CAT e SOD nos modelos agudos, além de não diminuir a secreção ácida. No modelo curativo de indução de ... / Abstract: Peptic ulcer disease, which includes gastric and duodenal ulcers, is a chronic disease with multifactorial etiology that affects about 10% of the world population. The biggest cause of the appearance of ulcers occur by endogenous agents (increased secretion of acid and pepsin) or exogenous (Helicobacter pylori, NSAIDs, ethanol, stress, ischemic processes, among others). The treatment of peptic ulcers is made by the use of drugs proton pump inhibitors (such as omeprazole and lansoprazole) and histamine receptor blockers (such as cimetidine and ranitidine). However, these drugs have harmful side effects and are not able to promote the healing of gastric mucosa efficiently, which usually causes disease relapse. The search for new substances for treating this disease involves the use of natural products. Solanum paniculatum L., target species of this study, is cited for antiulcerogenic properties and is present in RENISUS, however, there are few studies that elucidate their pharmacological properties against this disease. Therefore, the aim of this study was to evaluate the gastroprotective and healing effect of the hydroalcoholic extract of the leaves of S. paniculatum (EHSPFl) against the experimental peptic ulcers. Was observed that EHSPFl presents significant gastroprotective effect against ethanol and indomethacin (NSAIDs) damaging agents and the acute ischemia and reperfusion, with the effective dose of 62.5mg/Kg. The extract acts in gastroprotection by both local and systemic action, being able to reduce the levels of LPO, increased mucus production and reduce neutrophil infiltration, in addition to acting via modulation of NO. However, the extract was unable to restore the levels of GSH, SOD and CAT in acute models, and did not decreased acid secretion. In the curative model of gastric ulcers induced by ischemia and reperfusion, we observed effective protection of EHSPFl with reduced LPO and MPO, increased ... / Mestre

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2017-03-15T13:31:18Z No. of bitstreams: 1 Thamires Pandolfi Cappello.pdf: 1253483 bytes, checksum: e2b301173cd6f807ee509913ca02ecbf (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-15T13:31:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thamires Pandolfi Cappello.pdf: 1253483 bytes, checksum: e2b301173cd6f807ee509913ca02ecbf (MD5) Previous issue date: 2017-02-20 / Clinical research on medicines is a mandatory procedure for pharmaceutical development and registration of new drugs in Brazil. These tests are performed in healthy humans and/or with a certain pathology, in order to verify the possible effects of a substance with therapeutic potential in the human organism. Among its four phases, Phase I is performed with healthy individuals who provide researchers with their bodies, which are analyzed after the administration of substances not yet tested in a human body, through diagnostic tests and other procedures medical-scientific. Therefore, it is verified that the act of disposal of own body for submission to clinical trials of medicines, after free and informed consent, consists of an act based on individual freedom, on the bias of the autonomy of the will, which may, however, endanger the health and physical integrity of the participant. It is noted that several fundamental rights are involved in this area, implying, even, an evident collision to be solved by weighing. It is in this context that the present work is developed with the central objective of verifying that the disposal of own body for clinical research constitutes an individual fundamental right based on the free development of the personality and for the purpose of promoting collective health and national scientific development / A pesquisa clínica de medicamentos constitui procedimento obrigatório para o desenvolvimento farmacêutico e para registro de novos fármacos no Brasil. Trata-se de testes realizados em seres humanos saudáveis e/ou com determinada patologia, a fim de verificar os possíveis efeitos de determinada substância com potencial terapêutico no organismo humano. Dentre as suas quatro fases, a Fase I é realizada com indivíduos saudáveis que colocam à disposição dos pesquisadores seus corpos, os quais passam a ser analisados, após a administração de substâncias ainda não testadas em organismo humano, através de exames diagnósticos e demais procedimentos médico-científicos. Diante disso, verifica-se que o ato de dispor do próprio corpo para a submissão a estudos clínicos de medicamentos, após o consentimento livre e esclarecido, consiste em um ato baseado na liberdade individual, no viés da autonomia da vontade, que pode, entretanto, colocar em risco a saúde e a integridade física do participante. Nota-se que diversos direitos fundamentais são envolvidos nessa seara, implicando, inclusive, em evidente colisão a ser solucionada pela ponderação. É nesse contexto que o presente trabalho se desenvolve com o objetivo central de verificar se a disposição sobre o próprio corpo para pesquisas clínicas configura um direito fundamental individual com base no livre desenvolvimento da personalidade e com a finalidade de promoção da saúde coletiva e do desenvolvimento científico nacional