Introduction Le remplacement prothétique est le traitement ultime pour la dégénérescence avancée de la hanche. Cependant, l’usure prématurée des surfaces de frottement métal contre polyéthylène conventionnel (MoPc) réduit de façon importante sa longévité chez les patients jeunes et actifs. Pour surmonter ce problème, des surfaces de frottement alternatives ont été proposées, notamment les couples métal-métal (MoM) et céramique-céramique (CoC). Le but de cette étude est d'évaluer la survie à long terme de ces surfaces d'appui lors du remplacement total de la hanche (PTH) avec une articulation de petit diamètre MoM ou CoC et du resurfaçage de la hanche (RH) MoM. Méthodes La survie des implants a été évaluée à long terme dans deux études où les sujets ont été randomisées pour une PTH MoM 28 mm (99 hanches) ou un RH (104 hanches) dans l’étude 1 ou une PTH CoC (71 hanches) ou MoPc (69 hanches) dans l’étude 2. Les mesures d’efficacité principales comparés, au dernier recul, était le taux de révision, les taux de complications, score fonctionnels validés, et les signes radiographiques anormaux. Résultats Étude 1, après un suivi moyen de 15 ans, la survie avec révision pour toutes causes était de (89,2 % pour le RH versus 94,2 % pour la PTH MoM, p=0,292). Toutefois avec une révision aseptique comme critère d'évaluation, la survie était significativement plus élevée dans les PTH (97,4 % contre 89,2 % ; p=0,033). Les deux groupes ont obtenu des scores fonctionnels similaires. Étude 2, après un suivi moyen de 21 ans, la survie était significativement plus élevée (96,9% vs 73,6%, p<0,001) pour les PTH CoC versus MoPc. À l'évaluation radiographique, 13 % des MoPc étaient considérés descellées versus aucune CoC et 61 % des MoPc versus 6 % des CoC présentaient des signes d’ostéolyse (p<0,001). Les PTHs CoC avaient des scores moyens de WOMAC significativement plus élevés que le groupe MoPc (11.0 vs 19.4; p = 0.048). Conclusion L’utilisation de couples dur-dur MoM ou CoC en PTH ou RH ont offert une excellente survie et fonction à long terme chez une clientèle de sujets jeunes et actifs. En comparaison, le taux d’échec élevé du couple MoPc confirme qu’il doit être abandonné. Les résultats de cette étude doivent être mis en perspective avec les résultats futurs des nouveaux couples métal contre polyéthylènes réticulés. / Introduction Prosthetic replacement is the ultimate treatment for advanced hip degeneration. However, premature wear of the metal-on-conventional polyethylene (MoPc) bearing surfaces significantly reduces its longevity in young and active patients. To overcome this problem, alternative bearing surfaces have been proposed including metal-on-metal (MoM) and ceramic-on-ceramic (CoC) bearings. The aim of this study is to evaluate the long-term survival of these bearing surfaces during total hip replacement (THA) with a small diameter MoM or CoC bearings and hip resurfacing (HR) MoM. Methods Long-term implant survival was assessed in two studies where subjects were randomized to 28mm MoM THA (99 hips) or HR (104 hips) in Study 1, or CoC THA (71 hips) or MoPc (69 hips) in Study 2. The main outcome measures compared, at final follow-up, were revision rate, complications’ rate, validated functional scores, and abnormal radiographic signs. Results Study I: after a mean of 15 years, survivorship with endpoint all-cause revision was 89.2% for HR versus 94.2% for MoM THA MoM (p = 0.292). However, with aseptic revision as an endpoint, survivorship was significantly higher in MoM THA (97.4%) compared to (89.2%) in HR (p = 0.033). Both groups achieved similar functional scores. Study II: after a mean follow-up of 21 years, survivorship was significantly higher in CoC (96.9%) versus (73.6%) in MoPc THAs (p<0.001). On radiographic evaluation, 13% MoPc were considered loose versus non in CoC, and 61% MoPc versus 6% CoC showed osteolytic signs (p<0.001). CoC had better mean WOMAC scores than MoPc (11.0 vs 19.4; p = 0.048). Conclusion Good long-term survival and function for HR and MoM 28-mm THA implants with similar overall rates of complications and revisions. CoC provided excellent results compared to MoPc at more than 20-year follow-up.

La prise en charge rapide et systématique des patients en traumatologie par des protocoles tels que l’Advanced Trauma Life SupportTM maximise la survie. À l’intérieur de ces protocoles, l’examen le plus souvent proposé pour l’évaluation neurologique est l’International Standards For Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). Cet outil d’évaluation des patients avec une lésion médullaire traumatique (LMT) est le plus reconnu mondialement, mais n’est pas adapté à la prise en charge initiale en traumatologie de par son exhaustivité. L’objectif principal de ce mémoire était de combler le besoin pour un outil d’évaluation neurologique adapté au patient avec une LMT en contexte aigu.La première partie de ce travail consista au développement et à la validation d’une version simplifiée de l’ISNCSCI qui a été nommée le Montreal Acute Classification of Spinal Cord Injury (MAC-SCI). Sa validation par rapport à l’ISNCSCI révéla une capacité à déterminer correctement le grade de sévérité ainsi que l’étage lésionnel de la LMT dans 100% des cas. La seconde partie de ce travail évalua la capacité du MAC-SCI à détecter les variations neurologiques périopératoires et montra qu’aucune détérioration neurologique n’était ratée. Finalement, la troisième partie de ce travail évalua l’implémentation clinique du MAC-SCI et montra des taux de complétion 2,4 fois supérieurs à ceux de l’ISNCSCI. Nous souhaitons que le MAC-SCI soit incorporé dans les protocoles de traumatologie à grande échelle dans le but d’uniformiser l’évaluation neurologique des patients en situation de traumatologie et ultimement d’améliorer les soins prodigués aux patients blessés médullaires. / Rapid and systematic management of trauma patients using protocols such as the Advanced Trauma Life SupportTM maximizes survival. Within these protocols, the tool the most often suggested for neurological assessment is the International Standards For Neurological Classification of Spinal Cord Injury (ISNCSCI). This assessment tool for patients with traumatic spinal cord injury (TSCI) is the most recognized worldwide, but is not suitable for initial trauma care due to its comprehensiveness. The main objective of this thesis was to fulfill the need for a neurological assessment tool adapted to the patient with TSCI in an acute context. The first part of this study consisted in the development and validation of a simplified version of the ISNCSCI which was named the Montreal Acute Classification of Spinal Cord Injury (MAC-SCI). Its validation against the ISNCSCI revealed an ability to correctly determine the grade of severity as well as the neurological level of injury of the TSCI in 100% of cases. The second part of this study assessed the ability of the MAC-SCI to detect perioperative neurological variations and showed that no neurological deterioration was missed. Finally, the third part of this study evaluated the clinical implementation of the MAC-SCI and showed completion rates 2.4 times higher than the ISNCSCI. We would like the MAC-SCI to be incorporated into large-scale trauma protocols in order to standardize the neurological assessment of trauma patients and ultimately improve the care provided to patients with spinal cord injuries.

Le diagnostic de mort cérébrale est une étape complexe et chronophage lors de l'évaluation des patients en soins intensifs soupçonnés d'être en décès neurologique. Bien que les critères neurologiques cliniques qui déterminent la mort cérébrale soient largement acceptés dans le monde, le diagnostic reste imparfait et l'utilisation de tests auxiliaires tels que la perfusion tomographique cérébrale (CTP) est souvent nécessaire pour le confirmer. L'objectif principal de ce travail était d'explorer la faisabilité de classer la mort cérébrale à partir de scans CTP par le traitement automatique de l’image. Les scans CTP de l'étude prospective canadienne multicentrique de validation du CTP pour le diagnostic de décès neurologique ont été regroupées à partir de 11 sites participants (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Des caractéristiques spatiales et temporelles ont été extraites en utilisant une combinaison de deux modules de convolution et utilisées pour prédire la mort neurologique. Les performances du modèle ont également été évaluées sur différentes catégories de blessures cérébrales. Les études de 217 patients ont été utilisées pour entraîner le modèle. Nous rapportons une AUC de 0,79 (IC95 % 0,76-0,82), un score F1 de 0,82 (IC95 % 0,80-0,83), une précision de 0,92 (IC95 % 0,91-0,93), un rappel de 0,76 (CI95 % 0,72-0,79) ainsi qu'une valeur prédictive négative de 0,49 (CI95 % 0,45-0,53). En raison de la petite taille d'échantillon, nous n'avons pas effectué de tests statistiques sur des sous-ensembles de lésions cérébrales, mais avons signalé une valeur prédictive négative du modèle présumé plus élevée sur des blessures cérébrales anoxiques avec 0,82 (CI95 % 0,77-0,87). Ce modèle montre des preuves préliminaires soutenant la faisabilité de développer un réseau neuronal profond pour classer les patients comateux comme étant neurologiquement décédés ou non. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider et améliorer le modèle en utilisant des ensembles de données plus vastes et diversifiés. / The diagnostic of brain death is a complex and chronophage step when evaluating patients in critical care suspected of being neurologically deceased. Although the clinical neurological criteria that determine brain death are mostly accepted worldwide, the diagnosis remains imperfect and often the use of ancillary tests such as brain computed tomography perfusion (CTP) are required to confirm it. The main objective of this work was to explore the feasibility of classifying brain death from CTP scans using deep learning. CTP studies from a multicenter prospective diagnostic cohort study with the primary objective of evaluating the diagnostic accuracy of neurological death using CTP were pooled from 11 participating sites (INDex-CTP, ClinicalTrials.gov, NCT03098511). Spatial and temporal features were extracted using a combination of two convolution modules and used to predict neurological death. The performance of the model was also evaluated on subsets of cerebral injuries. 217 patients' studies were used to train the model. We report an AUC of 0.79 (IC95% 0.76-0.82), a F1 score of 0.82 (IC95% 0.80-0.83), a precision of 0.92 (IC95% 0.91-0.93), a recall of 0.76 (CI95% 0.72-0.79) as well as a negative predictive value of 0.49 (CI95% 0.45-0.53). Due to a lack of sample size, we did not perform statistical tests on subsets of cerebral injury, but report suspected higher model negative predictive value on anoxic cerebral injury with 0.82 (CI95% 0.77-0.87). This model shows preliminary evidence supporting the feasibility of developing a deep neural network to classify comatose patients as neurologically deceased or not. Additional research is needed to validate and refine the model by employing larger and more diverse datasets.

Objectif : Comparer les dispositifs de délivrance automatisée d’insuline open-source (DDAI-OS) et les DDAI commerciaux hybrides sur le contrôle glycémique, la qualité de vie rapportée, et la sécurité chez des adultes avec diabète de type 1 (DT1). Méthodes : Étude prospective, observationnelle, de non-infériorité, comparative et en vie réelle, incluant 78 adultes canadiens avec un DT1 et utilisant un DDAI ≥ 3 mois. Quatre semaines de mesure continue du glucose ont permis d’évaluer le % temps passé dans la cible de glucose (%TIR, 3,9-10,0 mmol/L). Les indicateurs de qualité de vie ont été évalués par des échelles de mesure validées. Les mesures de sécurité sont le temps passé en hypoglycémie, la survenue d’hypoglycémie sévère ou d’acido-cétose et les problèmes techniques. Résultats : Les participants du groupe DDAI-OS étaient non inférieurs au groupe DDAI commercial sur le %TIR (78,3% [SD 11,0] vs. 71,2% [SD 10,9], différence moyenne 7,2% [95% CI 1,9% à 12,5%], p<0.001), même après ajustement sur plusieurs facteurs confondants. Le groupe DDAI-OS a passé plus de temps en hypoglycémie (<3,9 mmol/L) (3,9% [SD 3,1] vs. 1,8% [SD 1,3], p<0.001) et a rapporté moins de peur de l’hypoglycémie. Aucun épisode d’hypoglycémie sévère ou d’acido-cétose n’a été rapporté, avec un nombre de problèmes techniques similaires entre les deux groupes. Conclusion : Les DDAI-OS hybrides sont sécuritaires et non inférieurs aux DDAI commerciaux hybrides en termes de %TIR chez des adultes vivant avec un DT1 dans des conditions de vie réelle. Nos résultats soutiennent que les DDAI-OS peuvent être considérés pour la gestion du DT1. / Background: Comparison between unregulated open-source (OS) automated insulin delivery (AID) systems and commercial AID (C-AID) systems remains scarce. Objective: Compare both AID systems regarding glucose management, patient-reported outcomes (PROs), and safety among adults with type 1 diabetes (T1D) in real-life conditions. Design: Prospective, observational, non-inferiority, comparative, real-world study. Setting: On-site (a diabetes clinic in Montreal) and online (a T1D registry and social media platforms) across Canada. Participants: 78 adults with T1D, having used an AID system for ≥ 3 months, and living in Canada (26 OS-AID and 52 C-AID users). Measurements: 4-week’s data from a blinded continuous glucose monitor were used to assess effectiveness (primary outcome: 24h time in range % [TIR%], with a non-inferiority margin of 5%). Other outcomes included PRO measures using validated scales. Safety outcomes included time spent in hypoglycemia, severe hypoglycemia, diabetic ketoacidosis (DKA), and technical issues. Results: OS-AIDs were non-inferior to C-AIDs regarding 24h TIR% (78.3% [SD 11.0] vs. 71.2% [SD 10.9], mean difference 7.2% [95% CI 1.9% to 12.5%], p<0.001), even after adjusting for various confounding factors. OS-AIDs spent more time in hypoglycemia (<3.9 mmol/L) than C-AIDs (3.9% [SD 3.1] vs. 1.8% [SD 1.3], p<0.001) and reported less fear of hypoglycemia. No severe hypoglycemia or DKA was reported in either group, with a similar occurrence rate of technical issues between groups. Conclusion: OS-AIDs are safe and non-inferior to C-AIDs for TIR% among adults with T1D in real-world settings. Our findings support that both OS-AID and C-AID systems can be considered for T1D management.

Les enfants qui ont subi une asphyxie périnatale modérée (MPA) risquent de développer des déficits cognitifs et comportementaux subtils et durables, notamment des troubles d'apprentissage et des problèmes émotionnels. Comprendre les mécanismes sous-jacents est une étape essentielle pour concevoir une thérapie ciblée. Déterminer comment le développement du cerveau est corrélé entre les humains et les rongeurs n'est pas simple, mais il existe également un alignement inter-espèces considérable en termes d'étapes clés du développement. Sur la base des changements biochimiques et neuroanatomiques au cours du développement précoce, le consensus général est qu'un cerveau de rongeur P8-10 correspond à peu près au cerveau d'un enfant à terme ; par conséquent, nous avons utilisé cette fenêtre temporelle comme référence pour développer un modèle préclinique de MPA chez la souris. Nous avons d'abord établi un protocole qui nous permet d'observer de manière fiable les crises induites par l'hypoxie chez les souris postnatales. Nous avons constaté que l'exposition de chiots P8-9 directement à 4 % d'O2 pendant 8 minutes induit de manière fiable des crises avec une latence d'environ 5 minutes chez 3 souches de souris (FVB, C57Bl/6, 129S6). Cet aspect est cliniquement pertinent car les convulsions sont la caractéristique néonatale la plus importante de l'encéphalopathie de stade 2 (modérée) telle que définie par l'échelle de Sarnat. Les souris MPA adultes présentent des séquelles à long terme sur des performances cognitives spécifiques, notamment des déficits de la mémoire de reconnaissance et de la flexibilité cognitive, mais aucune altération du comportement moteur et émotionnel. Le cortex préfrontal (PFC) régule la flexibilité cognitive et le comportement émotionnel. Les neurones qui libèrent la sérotonine (5-HT) projettent vers le PFC, et les composés modulant l'activité 5-HT influencent l'émotion et la cognition. On ne sait pas si les dérégulations de la 5-HT contribuent aux problèmes cognitifs induits par le MPA. Dans une première étude, nous avons trouvé que les niveaux d'expression de 5-HT, quantifiés par immunohistochimie, et de libération de 5-HT, quantifiés par microdialyse in vivo chez des souris éveillées, sont réduits dans le PFC de souris MPA adultes. Les souris MPA présentent également une régulation de la température corporelle altérée après l'injection de l'agoniste des récepteurs 5-HT1A, 8-OH-DPAT, suggérant la présence de déficits dans la fonction des auto-récepteurs 5-HT sur les neurones du raphé. Enfin, le traitement chronique de souris MPA adultes avec de la fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de recapture de la 5-HT, ou l'agoniste des récepteurs 5-HT1A, la tandospirone, sauve la flexibilité cognitive et les troubles de la mémoire. Ensemble, ces données démontrent que le développement de la fonction du système 5-HT est vulnérable à une asphyxie périnatale modérée. L'hypofonctionnement de la 5-HT pourrait à son tour contribuer à une déficience cognitive à long terme à l'âge adulte, indiquant une cible potentielle pour les thérapies pharmacologiques. Les circuits GABAergiques comprennent une variété étonnante de différents types de cellules, qui sont probablement recrutées par différents événements comportementaux. Un sous-type important de cellules GABAergiques, les cellules positives à la parvalbumine (PV), génèrent des potentiels d'action à haute fréquence et synchronisent l'activité des neurones pyramidaux excitateurs. Les cellules PV sont particulièrement importantes pour la génération d'oscillations gamma, qui à leur tour régulent de nombreuses fonctions cognitives, notamment le traitement attentionnel axé sur les objectifs et la mémoire de travail. Des découvertes récentes indiquent que les cellules PV utilisent beaucoup plus d'énergie que les autres neurones corticaux, ce qui peut les rendre très vulnérables aux conditions de stress métabolique et oxydatif causées par le MPA. Nos données ont montré que l'expression de PV est altérée chez les souris MPA adultes. Nous avons en outre constaté que le niveau d'expression du récepteur de la neurotrophine p75NTR, qui limite la maturation des cellules PV au cours de la première semaine postnatale, est augmenté chez les souris MPA. La suppression génétique de p75NTR dans les neurones GABAergiques exprimant le facteur de transcription Nkx2.1, qui comprend les cellules PV, protège les souris de la perte de niveaux de PV et des effets cognitifs à long terme du MPA. Enfin, un traitement d'une semaine avec un inhibiteur de p75NTR commençant après le MPA sauve complètement les déficits d'activité cognitive et corticale chez les souris adultes. L'ensemble de ces données révèle une cible moléculaire potentielle pour le traitement des altérations cognitives causées par le MPA. / Children who experienced moderate perinatal asphyxia (MPA) are at risk of developing long lasting subtle cognitive and behavioral deficits, including learning disabilities and emotional problems. Understanding the underlying mechanisms is an essential step for designing targeted therapy. Determining how brain development correlates between humans and rodents is not straightforward, however there is also considerable cross-species alignment in terms of key developmental milestones. Based on biochemical and neuroanatomical changes during early development, the general consensus is that a P8-10 rodent brain corresponds roughly to the brain of a term infant; therefore, we used this time window as reference to develop a preclinical model of MPA in mouse. We first established a protocol that allows us to reliably observe hypoxia-induced seizures in postnatal mice. We found that exposing P8-9 pups directly to 4% O2 for 8 minutes reliably induces seizures with a latency of about 5’ in 3 mouse strains (FVB, C57Bl/6, 129S6). This aspect is clinically relevant as seizures are the most prominent neonatal hallmark of Stage 2 (Moderate) encephalopathy as defined by the Sarnat Scale. Adult MPA mice show long-term sequelae on specific cognitive performance, including deficits in recognition memory and cognitive flexibility, but no impairment in motor and emotional behavior. The prefrontal cortex (PFC) regulates cognitive flexibility and emotional behavior. Neurons that release serotonin (5-HT) project to the PFC, and compounds modulating 5-HT activity influence emotion and cognition. Whether 5-HT dysregulations contribute to MPA-induced cognitive problems is unknown. In a first study, we found that 5-HT expression levels, quantified by immunohistochemistry, and 5-HT release, quantified by in vivo microdialysis in awake mice, are reduced in PFC of adult MPA mice. MPA mice also show impaired body temperature regulation following injection of the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT, suggesting the presence of deficits in 5-HT auto-receptor function on raphe neurons. Finally, chronic treatment of adult MPA mice with fluoxetine, an inhibitor of 5-HT reuptake transporter, or the 5-HT1A receptor agonist tandospirone rescues cognitive flexibility and memory impairments. All together, these data demonstrate that the development of 5-HT system function is vulnerable to moderate perinatal asphyxia. 5-HT hypofunction might in turn contribute to long-term cognitive impairment in adulthood, indicating a potential target for pharmacological therapies. GABAergic circuits comprise an astonishing variety of different cell types, which are likely recruited by different behavioral events. An important subtype of GABAergic cells, the fast-spiking, parvalbumin-positive (PV) cells, generate action potentials at high frequency and synchronize the activity of excitatory pyramidal neurons. PV cells are particularly important for the generation of gamma oscillations, which in turn regulate many cognitive functions including goal-directed attentional processing and working memory. Recent findings indicate that PV cells utilize much more energy than other cortical neurons, which may render them highly vulnerable to conditions of metabolic and oxidative stress caused by MPA. Our data showed that PV expression is impaired in adult MPA mice. We further found that the expression level of the neurotrophin receptor p75NTR, which limits PV cell maturation during the first postnatal week, is increased in MPA mice. Genetic deletion of p75NTR in GABAergic neurons expressing the transcription factor Nkx2.1, which include PV cells, protects mice from PV levels loss and the long-term cognitive effects of MPA. Finally, one week treatment with a p75NTR inhibitor starting after MPA completely rescues the cognitive and cortical activity deficits in adult mice. All together this data reveals a potential molecular target for the treatment of the cognitive alterations caused by MPA.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Nous avons évalué les effets de l'association d'un nouvel analogue du sirolimus, le SDZ RAD, et une nouvelle formulation de la CsA, le Néoral, sur la survie d'allogreffe dans le modèle de transplantation orthotopique de l'intestin grêle chez le rat. Les huit groupes (n=6) inclus dans cette étude comprenaient deux groupes témoins, des allogreffes et des isogreffes, et trois combinaisons pour l'évaluation des réactions immunes HVG [Lewis (LEW) x Brown Norway (BN) (LBN)-F1 -LEW], GVH (LEW-F1 ), et GVH et HVG combinés (BN-LEW). Les deux médicaments étaient administrés par voie orale pour une période allant jusqu'à 90 jours. Deux tests de fonction servaient à évaluer l'état fonctionnel de l'allogreffe: le test de perméabilité au 51Cr-EDTA et le test d'absorption du maltose. Pour le modèle HVG, le groupe contrôle na·1f démontre un temps de survie moyen (MTS) de 9.5 ± 1 .0 jours. Les groupes traités avec le SDZ RAD ne démontrent pas une réponse relative à la dose: 1.0 mg/kg/J, MST 17.3 ± 5.4 jours (p=0.001 ); 2.5 mg/kg/J, MTS 19.2 ± 4.8 jours (p=0.001 ); il en est de même avec les groupes traités avec le Néoral: 2.0 mg/kg/j, MTS 15.0 ± 1.7 jours (p=0.001); 5.0 mg/kg/j, MTS 28.8 ± 5.7 jours, (p=0.001 ). Comparée aux résultats de la monothérapie avec chaque médicament, leur association démontre une interaction synergique forte ou très forte: SDZ-RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg/j, MTS 57.8 ± 6.7 jours, (p=0.001, index de combinaison (IC)=0.095); SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 70.5±12.8 (p=0.001, Cl=0.112). Les mêmes types de résultats sont obtenus dans le modèle de GVH: SDZ RAD 1.0 mg/kg/j + Néoral 2.0 mg/kg{j, MTS 48.5 ± 6.4 jours, (p=0.001, IC=0.027); SDZ-RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 kg/mg{j, MTS 63.0 ± 13.6 jours, (p=0.001, Cl=0.020). Ces résultats démontrent une interaction synergique très forte en comparaison à la monothérapie avec SDZ RAD 1.0 mg/kg/j, MTS ·15.3 ± 1.7 jours, (p=0.001); SDZ RAD 2.5 mg/kg{j, MTS 21.7 ± 3.0 jours, (p=0.001); Néoral 2.0 mg/kg/J, MTS 17. 7 ± 1.4 jours (p=0.001 ); Néoral 5.0 mg/kg/j, MTS 27.8 ± 4.4 jours (p=0.001 ); pour les contrôles na'ffs: MTS 8.3 ± 1.2 jours. Pour le modèle de combiné de HVG et GVH , l'association SDZ RAD 1.0 mg/kg{j + Néoral 2.0 mg/kg/j (MTS 52.3 ± 5.4 jours, Cl=0.070) , SDZ RAD 2.5 mg/kg/j + Néoral 5.0 mg/kg/j (MTS 69.0 ± 5.3 jours, Cl=0.301) représente une interaction synergique forte. Le test de perméabilité au 51Cr-EDTA révèle une perte de fonction pour les groupes traités à cause du rejet et reflète une crise de rejet durant les 2ème et 3ème semaines postopératoires. Le test d'absorption du maltose ne révèle rien de concluant concernant des crises de rejet. Par contre, il refléte une perte de fonction pour les groupes subissant le rejet. Nous concluons que la thérapie concomitante SDZ RAD et Néoral procure un effet synergique important dans l'inhibition des réactions immunes HVG, GVH, et HVG-GVH dans le modèle de la transplantation de l'intestin grêle chez le rat.

Depuis l'émergence de la pandémie de SARS-CoV-2 en décembre 2019, plus de 675 millions de cas confirmés ont été signalés dans le monde, dont 4,6 millions de cas au Canada uniquement. Bien que la plupart des individus récupèrent sans séquelles, 10 à 20 % des survivants signalent des symptômes persistants au-delà de quatre semaines après une infection par le SARS-CoV-2, tels que la fatigue, les altérations cognitives, la toux, l'anxiété, la dépression, la douleur thoracique et autres, connus sous le nom de COVID longue ou de condition post-SARS-CoV-2 (PCC). Par conséquent, la physiopathologie, le diagnostic et la prise en charge de la PCC sont devenus un axe de recherche majeur. Pour contribuer à la compréhension de la PCC, nous avons mené le projet IPCO (Institut de Recherches cliniques de Montréal (IRCM) Post-COVID-19 Research Clinic), en posant comme hypothèses 1 que les personnes infectés par le SARS-CoV-2 au Québec présenteraient des signes et symptômes fréquents et variés post-phase aiguë, affectant différents systèmes d'organes, et 2 Les niveaux élevés de D-dimères dans PCC ne sont pas pertinents pour les événements thromboemboliques 3 que Chez les individus atteints de la PCC, la vaccination contre la COVID-19 réduirait les symptômes de la PCC en diminuant l'inflammation. Pour évaluer ces hypothèses, nous avons recruté des participants âgés de plus de 18 ans, un à 18 mois après l'infection aiguë, présentant au moins un symptôme persistant, et programmé des visites de base et de suivi à 3-6 mois, 1 an et 2 ans post-infection aiguë. Chaque visite comprenait des évaluations cliniques, des prélèvements, des évaluations en laboratoire, des questionnaires sur l'alimentation et le bien-être, ainsi que des évaluations de la physiologie pulmonaire et cardiaque. Sur la base d'une étude allemande qui a catégorisé les symptômes du PCC et les individuals en trois groupes de sévérité, nous avons classé nos participants en trois niveaux de sévérité : non/légère (score du PCC <10,75), modérée (10,75 < score du PCC < 26,25) et sévère (score du PCC > 26,25). Cette thèse présente les résultats de trois sous-études IPCO. Dans l'étude descriptive, nous avons observé que la fatigue, les problèmes de mémoire et les maux de tête étaient les symptômes de PCC les plus courants, la majorité de nos participants étant des femmes et ayant été traités en ambulatoire pendant la phase aiguë. Dans l'étude transversale, nous avons constaté des différences significatives dans les mesures de santé et de bien-être à tous les moments, mais aucune différence significative dans les résultats des tests physiologiques entre les groupes PCC non/léger, modéré et sévère. Dans l'étude longitudinale, les marqueurs de l'inflammation se sont améliorés au fil du temps, mais le taux métabolique basal et la masse grasse ont augmenté. Dans la deuxième étude, nous avons observé une forte prévalence de participants ayant des niveaux de D-dimères, qui n'étaient pas associés à des événements thromboemboliques, et aucune corrélation entre le niveau de D-dimères et les niveaux de cytokines et de chimiokines. Dans la troisième étude, nous avons observé que les participants vaccinés présentaient significativement moins de symptômes de PCC. Notre étude fournit une meilleure compréhension de la physiopathologie du PCC et de l'effet de la vaccination sur le profil clinique et inflammatoire du PCC, ce qui pourrait aider à la conception d'outils de gestion clinique et de recherche futurs. / Since the emergence of the SARS-CoV-2 pandemic in December 2019, over 675 million confirmed cases have been reported globally, with 4.6 million cases in Canada alone. Although most individuals recover without residual disease, 10-20% of survivors report symptoms persisting beyond four weeks after SARS-CoV-2 infection, such as fatigue, cognitive impairments, cough, anxiety, depression, chest pain, and others known as long-COVID or post SARS-CoV-2 condition (PCC). Consequently, the pathophysiology, diagnosis, and management of PCC have become a significant focus of research. To contribute to the understanding of PCC, we conducted the IPCO (Institut de Recherches cliniques de Montréal (IRCM) Post-COVID-19 Research Clinic) project, hypothesizing that 1 SARS-CoV-2 infected individuals in Quebec would present frequent and varied signs and symptoms post-acute phase, affecting different organ systems, and that 2 high D-dimer level in PCC is irrelevant to thromboembolic events , and 3 in individuals with PCC, COVID-19 vaccination would decrease PCC symptoms by reducing inflammation. To evaluate these hypotheses, we enrolled participants aged >18 years, one to 18 months post-acute infection, with at least one persistent symptom, and scheduled baseline and follow-up visits at 3-6 months, 1 year, and 2 years post-acute infection. Each visit involved clinical evaluations, sampling, laboratory evaluations, diet and well-being questionnaires, and pulmonary and cardiac physiology evaluations. Based on a German study that categorized PCC symptoms and individuals into three severity groups, we classified our participants into three severity levels: non/mild (PCC score < 10.75), moderate (10.75 < PCC score < 26.25), and severe (PCC score > 26.25). This thesis reports the results of three IPCO studies. In the descriptive study, we observed that fatigue, memory problems, and headaches were the most common PCC symptoms, with the majority of our participants being female and managed as outpatients during the acute phase. In the cross-sectional study, we noted significant differences in health and well-being measurements at all time points, but no significant difference in physiological tests' results between different severity groups. In the longitudinal study, markers of inflammation improved over time, but the basal metabolic rate and body fat increased. In the second study, we observed a high prevalence of participants having D-dimer levels in blood, which were not associated with thromboembolic events, and no correlation between D-dimer levels and blood cytokine/ chemokine levels. In the third study, we observed that vaccinated participants had significantly fewer PCC symptoms, fewer organ systems affected, higher well-being scores, and lower blood cytokine/chemokine levels than the non-vaccinated group. We also observed correlations between certain cytokines/chemokines, as well as between clinical parameters and certain cytokines/chemokines. Our study provides a better understanding of the pathophysiology of PCC and effect of vaccination on the clinical and inflammatory profile of PCC, which could assist future research and clinical management tool design.

Il y a plus de 40 ans, la cardiologie interventionnelle a vu le jour et n’a cessé de révolutionner la prise en charge de l’athérosclérose coronarienne. Les endoprothèses vasculaires biorésorbables (BVS) avaient été conçues pour pallier les risques liés à la présence permanente de tuteurs métalliques dans les artères. En principe, ils fournissent de manière transitoire un soutien mécanique pour le scellement des dissections et la prévention du vasospasme et du remodelage constrictif en plus d’une élution médicamenteuse avant de se résorber et restaurer la vasomotricité coronarienne. L’enthousiasme autour des endoprothèses biorésorbables ABSORB™ était mitigé par un risque soutenu de thrombose du tuteur. Ce mémoire traitera en premier lieu des bases moléculaires de l’athérosclérose. Il abordera ensuite la prise en charge de la coronaropathie athérosclérotique ainsi que l’histoire de la cardiologie interventionnelle et ses différentes révolutions. Ensuite, deux études cliniques ont été conduites dans le cadre de ce travail et seront présentées. La première étude évalue le rôle du BVS dans la revascularisation de la coronaropathie extensive (multivaisseaux ou diffuse) et a montré que, dans un contexte aussi peu favorable au déploiement d’un tuteur coronarien, ABSORB™ a présenté des résultats cliniques acceptables à très long terme comparativement aux tuteurs métalliques de deuxième génération. La deuxième étude s’intéresse quant à elle aux caractéristiques angiographiques de resténose des BVS. Elle a démontré qu’à long terme, la resténose des BVS devient de plus en plus diffuse, et était associée à des issues cliniques moins favorables. Le dernier chapitre de ce mémoire se constitue d’une ouverture conclusive présentant les différentes endoprothèses biorésorbables actuellement à l’étude ou en cours de développement en soulignant leurs principales différences avec ABSORB™. / More than 40 years ago, interventional cardiology was born and has continued to revolutionize the management of coronary atherosclerosis. Bioresorbable Vascular Scaffolds (BVS) were designed to alleviate the risks associated with the permanent presence of metal stents in the arteries. In theory, they provide a transient mechanical support for sealing dissections and preventing vasospasm and constrictive remodeling in addition to a drug-eluting function before complete bioresorption and restoration of coronary vasomotion. Enthusiasm around the ABSORB™ bioresorbable scaffold was mitigated by a sustained risk of scaffold thrombosis. This thesis will first review the molecular basis of atherosclerosis. It will then discuss the management of atherosclerotic coronary artery disease, the history of interventional cardiology and its multiple revolutions. Then, two clinical studies that were conducted as part of this work will be presented. The first study that evaluates the role of BVS in the revascularization of extensive coronary artery disease (multivessel or diffuse) showed that, in such an unfavorable context for the deployment of a coronary stent, ABSORB™ has shown acceptable clinical results in the very long term compared to second generation drug-eluting stents. The second study focuses on the angiographic patterns of BVS restenosis. It showed that in the long term, the pattern of restenosis tended to be more diffuse than focal and that restenosis was associated with less favorable clinical outcomes. The final chapter of this thesis presents the different bioresorbable scaffolds currently under study or under development while highlighting their main differences with ABSORB™.

La spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (SPIRf) est une technique de neuro-imagerie noninvasive permettant de mesurer les changements de concentration d’hémoglobine oxygéné (Δ[HbO]) et désoxygéné (Δ[HbR]). Au cours des deux dernières décennies, notre groupe (et d’autres) ont combiné la SPIRf avec l'électroencéphalographie (EEG) pour effectuer des enregistrements chez des patients avec épilepsie réfractaire afin d’évaluer son potentiel comme 1) technique de cartographie cérébrale noninvasive (par exemple, localisation des aires impliquées dans le langage et localisation du foyer épileptique) et 2) comme approche noninvasive pour étudier le couplage neurovasculaire pendant les pointes épileptiques interictales ainsi que lors des crises épileptiques. Malgré des résultats prometteurs, de nombreux enjeux demeurent avant que la EEG-SPIRf puisse être implantée en pratique clinique. En effet, l’installation de l’équipement prend encore trop de temps, l’obtention de signaux de qualité nécessite encore une surveillance serrée et un certain inconfort apparaît au fur et à mesure que les enregistrements progressent dans le temps. C’est d’ailleurs pourquoi les enregistrements EEG-SPIRf ont, jusqu’à maintenant, été généralement de courte durée (c. à d. rarement plus de deux heures) avec une couverture limitée du cortex cérébral (c. à d. généralement une ou deux aires corticales) et dans un milieu contrôlé de recherche (plutôt qu’au chevet dans un milieu clinique). Compte tenu de son potentiel clinique, il y a lieu de poursuivre les efforts pour développer la EEG-SPIRf pour usage clinique. Notamment, un grand potentiel est pressenti pour la EEG-SPIRf aux soins intensifs neurologiques. D’une part, les patients qui y sont admis étant souvent comateux et/ou sous sédation, l’inconfort relié au port d’électrodes et d’optodes n’est plus en enjeu. D’autre part, ces patients présentent généralement des pathologies graves souvent associées à des anomalies épileptiformes fréquentes à l’EEG (décharges périodiques, crises subcliniques, état de mal non convulsif) dont l’impact hémodynamique sur cerveau tout comme leur prise en charge demeurent controversés. Les techniques actuellement utilisées aux soins intensifs (moniteur de pression intracrânienne, sonde de saturation veineuse jugulaire en oxygène, doppler transcrânien, EEG seul sans SPIRf) présentant des limitations, l’ajout d’une composante de SPIRf à l’EEG permettrait possiblement d’élucider l’impact de certaines de ces anomalies épileptiformes, guider leur traitement et en améliorer leur surveillance. Ainsi, cette thèse visait à 1) développer et valider un système d’EEG-SPIRf compact, sans fil et couvrant toute la tête, destinée à une surveillance à long terme de patients souffrant de divers troubles neurologiques; 2) évaluer la faisabilité et le potentiel d’une surveillance vidéo-EEG-SPIRf (vEEG-SPIRf) à long terme auprès de patients comateux admis aux soins intensifs neurologiques présentant des décharges périodiques, des crises ou un patron électrophysiologique de bouffées-suppression; et 3) étudier la dynamique neurovasculaire associée à l'état de mal épileptique non convulsif chez des patients comateux. La première et la deuxième partie du projet décrivent le développement et la validation d'un système EEG-SPIRf hybride et de "casques" EEG-SPIRf personnalisés destinés à surveiller l'hémodynamique corticale entière chez les patients neurologiques. Nous avons d'abord démontré sa performance globale chez des participants sains effectuant deux tâches cognitives spécifiques (c.-à-d. des tâches linguistiques et visuelles) en position assise (pour la première) et en pédalant sur une bicyclette (pour la seconde). Les mesures électrophysiologiques et hémodynamiques ont été validées à l'aide de deux systèmes commerciaux et ont montré, chez tous les participants, une sensibilité et une spécificité spatiotemporelle élevées. Nous avons ensuite démontré le potentiel clinique de notre système chez quatre patients souffrant de divers troubles neurologiques (par exemple, épilepsie réfractaire et maladies vasculaires cérébrales). Nous avons ainsi réalisé avec succès des enregistrements prolongés vEEG-SPIRf au chevet de tous ces patients et observé des changements hémodynamiques cliniquement pertinents et en concordance avec d’autres modalités de neuro-imagerie fonctionnelle. Une originalité particulière de ce projet réside dans sa capacité à "personnaliser" une technique d’imagerie fonctionnelle prometteuse à un environnement clinique (c.-à-d., à l’étage de neurologie et à l’unité de soins intensifs dans notre cas). Cette étude est la première à rapporter avec succès des changements hémodynamiques sur l’ensemble du cortex chez des patients neurologiques à l'aide d’une surveillance vEEG-SPIRf prolongée au chevet. Par la suite, nous avons évalué la faisabilité de la surveillance vEEG-SPIRf à long terme dans un environnement plus ardu : les soins intensifs neurologiques. Nous avons réalisé avec succès de multiples sessions de surveillance vEEG-SPIRf de très longue durée auprès de 11 patients comateux présentant différentes anomalies épileptiformes. Une augmentation significative de [HbO] et une diminution de [HbR] était présentes lors des crises. De plus, ces changements étaient relativement proportionnels à la durée des crises. Bien qu’elles étaient de moins grande amplitude, de similaires Δ[HbO] et de Δ[HbR] était présents durant les bouffées lors de patrons de bouffées-suppression et lors de décharges périodiques de basses fréquences (i.e., < 2Hz). Finalement, dans une étude subséquente, nous avons exploré l'hémodynamique corticale chez 11 patients comateux en état de mal épileptique non convulsif. Nous avons observé dans la majorité des cas, une augmentation de [HbO], du volume sanguin cérébral et du débit sanguin cérébral, mais avec des changements variables de [HbR] lors de courtes crises (inférieure à 100s). Cependant, lors de longues crises (plus de 100s), une augmentation de [HbR] était observée. Ces résultats préliminaires suggèrent que les mécanismes de couplage neurovasculaire pendant l’état de mal épileptique peuvent être dysfonctionnels chez certains patients et induire un état hypoxique, notamment lors de crises prolongées. En conclusion, les observations rapportées dans cette thèse confirment le potentiel clinique de la vEEG-SPIRf chez l'adulte, notamment pour la surveillance des patients admis aux soins intensifs neurologiques à haut risque de décharges épileptiformes. La poursuite de son développement pourrait éventuellement fournir aux neurologues et intensivistes un autre outil de surveillance neurologique. / Functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is a noninvasive neuroimaging technique that measures concentration changes in oxy- and deoxyhemoglobin (Δ[HbO] and Δ[HbR]) associated with brain activity. Over the past two decades, our group (and others) have combined fNIRS with electroencephalography (EEG) to record patients with refractory epilepsy and evaluate its potential as 1) a noninvasive brain mapping technique (e.g., language area localization and localization of epileptic foci) and 2) as a noninvasive approach to study neurovascular coupling during interictal spikes as well as during seizures. Despite promising results, many challenges remain before the EEG-fNIRS can be implemented in clinical practice. Indeed, installing the equipment still takes too much time, obtaining and maintaining good signal quality still requires close monitoring, and the appearance of discomfort as the recordings progress in time. For those reasons, EEG-fNIRS recordings to date have generally been of short duration (i.e., rarely more than two hours) with limited coverage of the cerebral cortex (i.e., typically one or two cortical areas) and in a controlled research setting (rather than at the bedside in a clinical setting). Given its clinical potential, there is a need for continued efforts to develop fNIRS-EEG for clinical use. In particular, fNIRS-EEG has great potential in neurological intensive care. On the one hand, since patients admitted to the ICU are often comatose and/or sedated, the discomfort of wearing electrodes and optodes is no longer an issue. On the other hand, these patients generally present serious pathologies often associated with frequent epileptiform abnormalities on the EEG (periodic discharges, nonconvulsive seizures and status) whose hemodynamic impact on the brain, as well as their management remain controversial. The techniques currently used in intensive care units (intracranial pressure monitor, jugular venous oxygen saturation probe, transcranial Doppler, EEG alone without fNIRS) have limitations. Adding an fNIRS component to the EEG could perhaps elucidate the impact of some of these epileptiform abnormalities, guide their treatment and improve their monitoring. Thus, this thesis aimed to 1) develop and validate a compact, wireless, whole-head EEG-fNIRS system for long-term monitoring of patients with various neurological disorders; 2) to evaluate the feasibility and potential of long-term video EEG-fNIRS (vEEG-fNIRS) monitoring of comatose patients admitted to the neurological intensive care unit with periodic discharges, seizures or an electrophysiological pattern of burst-suppression; and 3) to study the neurovascular dynamics associated with nonconvulsive status epilepticus in comatose patients. The first and second parts of the project describe the development and validation of a hybrid EEG-fNIRS system and personalized EEG-fNIRS "caps" to monitor whole cortical hemodynamics in neurological patients. We first demonstrated its overall performance in healthy participants performing two specific cognitive tasks (i.e., language and visual tasks) while sitting (for the former) and pedalling a bicycle (for the latter). Electrophysiological and hemodynamic measurements were validated using two commercial systems and showed, in all participants, high sensitivity and spatiotemporal specificity. We then demonstrated the clinical potential of our system in four patients suffering from various neurological disorders (e.g., refractory epilepsy and cerebrovascular diseases). We successfully performed prolonged vEEG-fNIRS recordings at the bedside of all these patients and observed clinically relevant hemodynamic changes* in agreement with other functional neuroimaging modalities. A particular originality of this project is its ability to "customize" a promising functional imaging technique specific clinical settings (i.e., neurology ward, epilepsy monitoring unit, and intensive care unit in our case). This study is the first to successfully report hemodynamic changes across the cortex in neurological patients using extended bedside vEEG-fNIRS monitoring. Subsequently, we evaluated the feasibility of long-term vEEG-fNIRS monitoring in a more challenging environment: the neurological intensive care unit. We successfully performed multiple sessions of very long-term vEEG-fNIRS monitoring in 11 comatose patients with different epileptiform abnormalities. During seizures, a significant increase in [HbO] and a decrease in [HbR] were present. Moreover, these changes were relatively proportional to the duration of the seizures. Although they were of lesser magnitude, similar changes in [HbO] and [HbR] were present during bursts in burst-suppression patterns and with low-frequency (i.e., < 2Hz) periodic discharges. Finally, in a subsequent study, we explored cortical hemodynamics in 11 comatose patients in nonconvulsive status epilepticus. We observed in the majority of cases an increase in [HbO], CBV and CBF, but with variable changes in [HbR] during short seizures (less than 100s). However, during prolonged seizures (more than 100s), an increase in [HbR] was seen. These preliminary results suggest that neurovascular coupling mechanisms during status epilepticus may be dysfunctional in some patients and induce a hypoxic state, especially during protracted seizures. In conclusion, the observations reported in this thesis confirm the clinical potential of vEEG-fNIRS in adults, especially for monitoring patients admitted to neurological intensive care units at high risk of epileptiform discharges. Further development could eventually provide neurologists and intensivists with another tool for neurological monitoring.