La rhinosinusite chronique (RSC) est une maladie inflammatoire des sinus suffisamment prévalente au Canada et pouvant avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients. Depuis plusieurs années, cette maladie complexe constitue un terrain fertile pour la recherche scientifique. Bien qu’elle soit bien comprise au niveau syndromique, plusieurs mystères persistent quant aux mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Ces questionnements pourraient potentiellement expliquer les différences cliniques observées, particulièrement dans les réponses thérapeutiques. Considérant les lacunes persistantes dans la compréhension entière de la maladie, le présent mémoire tente de faire le point sur les endotypes épithéliaux ainsi que sur le pathobiome de la RSC. Dans un premier temps, l’analyse transcriptomique de cellules épithéliales cultivées en laboratoire de patients avec RSC a permis d’identifier deux groupes distincts en termes de marqueurs inflammatoires et de signature épithéliale. Ceci laisse supposer que ces mécanismes physiopathologiques seraient grandement impliqués dans la maladie. Dans un deuxième temps, et dans un objectif exploratoire et de faisabilité, le séquençage d’échantillons de RSC a permis de détecter la présence de virus, laissant présager que ceux-ci pourraient avoir un rôle dans la physiopathologie de la maladie et combler les mystères résiduels dans sa compréhension globale. En conclusion, les endotypes déterminés par le profil d’expression génique permettraient une meilleure classification de la RSC et une meilleure personnalisation des thérapies. De plus, la présence tangible de virus dans la RSC est certainement prometteuse et ouvre une grande porte de recherche. Toutefois, d’autres études seront nécessaires pour mieux caractériser leur nature et leur rôle. / Chronic rhinosinusitis (CRS) is a complex inflammatory disease of the sinuses that is prevalent in Canada and that can significantly affect patients’ quality of life. For several years now, this heterogenous disease have been in the scope of many scientific research. While CRS is clinically well understood, much remains unknown concerning the underlying pathophysiological mechanisms. This could potentially explain the notable clinical differences observed between patients, especially in terms of therapeutic responses. In hope of bridging the gaps in understanding CRS, the present thesis aims to discuss epithelial endotypes as well as the feasibility and potential role of viruses in CRS. Firstly, gene expression profiling revealed two distinct clusters of CRS patients: a group with severe non-Type 2 inflammation and epithelial dysfunction, and a group characterised by moderate non-Type 2 inflammation and epithelial dysfunction. This highlights that these two different mechanisms are involved in the development of CRS. Secondly, and with an exploratory intent, next-generation sequencing and transcriptomic assembly of CRS samples have confirmed the presence of viruses, suggesting that viruses are present in CRS and could possibly play a role in the pathogenesis of this disease, potentially addressing the shortcomings in CRS. To summarize, epithelial endotypes identified by gene expression profiling could aid in better classifying CRS to provide a tailored therapeutic option. The presence of viruses in CRS samples unfolds an interesting chapter in this field. However, larger populations will be required to better characterize the nature of these viruses and to assess their intrinsic role in CRS.

Une cicatrice apparente au cou après une chondrolaryngoplastie chez une femme transgenre a le pouvoir d’agir comme stigmatisation pour cette population et peut provoquer une détresse psychologique importante. L’approche sans cicatrice du cou antérieur a été décrite dans les dernières années comme sécuritaire et efficace pour la chirurgie thyroïdienne, via une approche endoscopique transvestibulaire. À notre connaissance, cette approche est encore très peu étudiée pour la chondrolaryngoplastie. Avec cette étude, nous avons cherché à détailler et évaluer la faisabilité d'une chondrolaryngoplastie via une approche transvestibulaire. Trois cadavres mâles ont été utilisés pour cette étude. Une approche endoscopique transvestibulaire, utilisant trois trocarts insérés dans la région vestibulaire, a été réalisée. Une dissection mousse dans le plan sous-platysmal et la division des muscles de la sangle ont été effectuées pour exposer le cartilage thyroïdien. Une laryngoscopie directe a été réalisée avec une lame Mac standard. Une aiguille a ensuite été insérée à travers la peau et le cartilage thyroïdien afin de confirmer le niveau de la commissure antérieure sur le cartilage thyroïdien avant de poursuivre. Enfin, le cartilage thyroïdien a été poli à l'aide d'un microdébrideur et l’étendue a été guidée par l'apparence du cou antérieur et la position de l'aiguille. Le cartilage thyroïdien des trois cadavres était significativement réduit après l’intervention et la commissure antérieure a été préservée. Cette approche transvestibulaire est une technique réalisable pour la chondrolaryngoplastie, permet une chirurgie sans cicatrice cervicale et permet au chirurgien de confirmer la position de la commissure antérieure avant de procéder à l’intervention. Nous pensons qu'il s'agit d'une chirurgie prometteuse pour les femmes transgenres. / An apparent neck scar following chondrolaryngoplasty can cause significant psychological distress. For thyroid surgery, a scarless transvestibular endoscopic approach to the anterior neck has already been described as safe and efficient. With this study, we sought to describe and assess the feasibility of a transvestibular approach for chondrolaryngoplasty. Three male cadavers were used for this study. A transvestibular endoscopic approach, using three trocarts inserted in the vestibular region of the inferior lip was performed. A blunt dissection in the subplatysmal plane with division of the strap muscles was completed to expose the thyroid cartilage. A direct laryngoscopy was performed with a standard Mac blade. A needle was then inserted through the skin and the thyroid cartilage to confirm the level of the anterior commissure on the thyroid cartilage before proceeding. Finally, the laryngeal prominence was reduced using a powered shaver. The amount of cartilage to be removed was guided by the appearance of the anterior neck and the position of the needle. The thyroid cartilage appeared significantly reduced after the procedure and the attachment of the anterior commissure was safely preserved. This transvestibular approach is a feasible technique for chondrolaryngoplasty, allows a scarless surgery and allows the surgeon to confirm the position of the anterior commissure before proceeding. We believe this is a promising surgery for transgender women.

Pertinence. Les névromes entraînent souvent des douleurs neuropathiques (DN) au membre résiduel (MR) chez les personnes amputées. Objectifs. (1) décrire la fréquence et la localisation des névromes avec l'imagerie musculosquelettique par ultrasonographie (IMU); (2) caractériser les névromes avec des biomarqueurs géométriques, de luminosité, de texture et d’hyperémie à l’IMU ; (3) déterminer l'association entre la DN et des mesures de résultats sociodémographiques, prothétiques, fonctionnels et de participation, et (4) évaluer l'association entre la DN, les biomarqueurs et la symptomatologie à la compression du névrome. Méthode. Vingt-trois participants avec amputations transtibiales ont complété des questionnaires avant d’être évalués par IMU. Des images des névromes ont été enregistrées et des biomarqueurs calculés. Résultats. La prévalence des névromes est 1,3/MR et ceux-ci touchent tous les nerfs sectionnés, avec une prédominance au nerf fibulaire superficiel (42%). Ils sont significativement plus épais (+247 %), plus hypoéchogènes (-19,31 %) et plus homogènes (+29,71 %) que le nerf proximal. Les névromes du nerf tibial présentent la plus grande aire transversale (CSA) (75,19 mm2). Une durée de port prothétique moindre, une incapacité fonctionnelle plus élevée et une douleur provoquée à la compression d’un névrome situé sur le nerf fibulaire superficiel sont positivement associés à la DN. Aucune association n’a été établie entre la CSA, le ratio d’épaisseur, l’épaisseur des tissus sus-jacents et la DN. Conclusion. Caractériser les névromes des MR avec des biomarqueurs à l’IMU pourrait devenir utile en clinique et en recherche. La validité prédictive des biomarqueurs en lien avec la douleur neuropathique reste à clarifier. / Relevance. The presence of neuromas often leads to neuropathic residual limb (RL) pain in individuals with amputation. Objectives. (1) depict the frequency and localization of neuromas using musculoskeletal ultrasound imaging (MSKUS) in RL; (2) characterize neuromas using geometric, luminosity, texture, and hyperemia MSKUS biomarkers; (3) determine the association between neuropathic RL pain and socio-demographic, prosthetic, functional, and participation outcome measures, and (4) assess the association between neuropathic RL pain, MSKUS biomarkers and symptomatology upon neuroma compression. Methods. 23 participants with transtibial amputations completed pain, function, and participation questionnaires before undergoing an MSKUS imaging assessment. Images of the neuromas in the longitudinal and transverse planes were recorded before computing MSKUS biomarkers. Results. There was a prevalence of 1.3 neuromas per RL. All sectioned peripheral nerves could be affected, with a predominance for the superficial fibular nerve (42% of all cases). Overall, neuromas were significantly thicker (thickness= +247%), darker (echogenicity= -19.31%) and smoother (homogeneity= +29.71%) than their proximal nerve’s portion. The largest neuroma cross-sectional area (CSA) appeared on the tibial nerve (75.19 mm2). Less daily prosthesis wearing time, higher disability, and eliciting pain upon compression of a neuroma on the superficial fibular nerve were positively associated to RL neuropathic pain intensity. No association was established between the CSA, thickness ratio, thickness of the overlying soft tissues and neuropathic RL pain. Conclusion. Characterizing neuromas using MSKUS biomarkers may become valuable in clinical practice and research protocols. The predictive validity of such biomarkers with regards to neuropathic pain remains to be clarified.

Introduction: À la naissance, les signatures du microbiote intestinal sont différentes entre le nourrisson né à terme et le Preterme (PT), signalant un possible explication des déficits neurodéveloppementaux chez le PT via l’axe de communication entre le cerveau et l’intestin. Cette étude vise à démontrer que le microbiote intestinal peut être un biomarqueur précoce d’une évaluation neuromotrice anormale à l’âge corrigé du terme chez les PT. Méthodes: Des échantillons fécaux ont été collectés à la naissance et à l’âge corrigé du terme dans cette cohorte de PT. L’ADN génomique a été extrait pour chaque échantillon et amplifié dans la région V3-V4 de l’ARNr 16S. L’analyse bio-informatique du microbiote a été réalisée grâce à QIIME2 (v2020.2). À l’âge corrigé du terme, l’évaluation neuromotrice sera faite à l’aide de deux tests neuromoteurs: « Amiel-Tison Test » (ENTAT) et « Global Motor Assessment » (GMA). Résultats: L’analyse PCoA a permis de délimiter l’évaluation neuromotrice anormale à l’âge corrigé du terme en utilisant l’ENTAT combiné au GMA comme évaluation neuromotrice. En utilisant l’indice de dissimilarité du Bray-Curtis comme mesure de β-diversité, la PCoA démontre une plus forte similarité au niveau des MI des PTs à évaluation neuromotrice normaux à la naissance. L’analyse corrélationnelle nous montre que l’indice Shannon de diversité-α est plus élevé à la naissance chez les PTs avec une évaluation neuromotrice normal (*P=0.56), qui continue d’augmenter à l’âge corrigé du terme, se traduisant par un gain de biodiversité dans le MI de l’enfant avec une évaluation neuromotrice normal. Les mesures d’abondance relatives de genres bactériens nous démontrent une plus forte prévalence de pathogènes opportunistes, ainsi qu’une faible présence de bactéries commensales à la naissance et à l’âge corrigé du terme dans le groupe à évaluation neuromotrice anormale. Conclusion: Les niveaux de bactéries opportunistes sont plus élevés à l’âge corrigé du terme chez les PT à évaluation neuromotrice anormal de même qu’une raréfaction de bactéries commensales. La diversité du microbiote intestinale à l’âge corrigé du terme est aussi réduite chez les PT à évaluation neuromotrice anormale. / Background: The early developmental window of the gut microbiome occurs in parallel with the nervous system development, which may be influenced by early life exposure including variation in gut microbiota colonization. Emerging evidence are now highlighting how gut microbiota signatures are distinct between term and preterm infants (PT). This study aims to explore if gut microbiota colonization, as an early biomarker, is associated with abnormal neuromotor examination at term-corrected age in infants PT. Methods: Fecal samples of thirty-four participants were collected at birth and from 26 participants at term-corrected age at term-corrected age from a longitudinal observational cohort of PT. Genomic DNA was extracted and V3-V4 region from 16S rRNA was amplified. Taxonomy abundance tables were generated from the FASTQ data obtained, using QIIME2 (v2020.2) for further analysis. At term-corrected age, two neuromotor examination were performed to evaluate neuromotor outcomes: The Amiel-Tison Test (ENTAT) and the Global Motor Assessment (GMA). Results: PCoA cluster analysis allowed to delineate abnormal neuromotor assessment at term-corrected age using ENTAT examination alone or in combination with GMA. In fact, using Bray-Curtis distance for β-diversity, PCoA shows a better clusterisation at birth of normal neuromotor examination than the abnormal neuromotor examination. Correlational analyses showed that Shannon diversity is higher at birth in PT with a normal neuromotor examination (*P=0.56), which increases at term-corrected age translating a gain in biodiversity in infant with a normal neuromotor examination. Relative abundance analysis showed a higher prevalence of opportunistic pathogens at birth and at term-corrected age in the abnormal neuromotor examination group, along with a rarefaction of commensal bacteria. Summary: Opportunistic pathogen levels are higher at term-corrected age in PT presenting an abnormal neuromotor examination along with a rarefaction of their commensal bacteria of their gut microbiota. This preliminary analysis also indicates that an early life poor bacterial diversity in the gut microbiota could be predictive of abnormal neuromotor examination at term-corrected age in infants PT.

Introduction : La cardiopathie arythmogène du ventricule droit (CAVD) est une pathologie d’origine génétique se traduisant par un remplacement cicatriciel qui affecte de façon prédominante le ventricule droit (VD). Le diagnostic est complexe car il repose sur un ensemble de critères cliniques plutôt que sur un seul test diagnostic. L’atteinte du VD se traduit de façon prédominante par des arythmies ventriculaires qui peuvent parfois conduire à la complication la plus redoutée de cette affection : la mort subite. La prédiction et la prévention de celle-ci sont des enjeux cruciaux de la prise en charge de cette maladie. Objectifs : Ce travail vise à améliorer la prise en charge des patients atteints de CAVD de deux façons distinctes. Premièrement, en tentant de faciliter le diagnostic par la validation des critères diagnostiques en vigueur. Deuxièmement, en améliorant la stratification du risque d’arythmie ventriculaires soutenues et plus spécifiquement celui de la mort subite et des arythmies potentiellement mortelles (tachycardie ventriculaire > 250 bpm, fibrillation ventriculaire) en créant des modèles de prédiction du risque permettant de déterminer le risque individuel de chaque patient. Résultats : Article 1 - Un total de 407 patients consécutifs référés pour une résonnance magnétique cardiaque pour suspicion de CAVD ont été inclus. De ceux-ci, 66 (16%) ont reçu un diagnostic définitif selon le critère de référence établi pour cette étude: le consensus d’un panel d’experts. Globalement, les critères performent bien avec une sensibilité et spécificité à 92%. Cependant, certains critères tels l’ECG haute amplitude (SAECG) et certains critères reliés à l’histoire familiale ne sont pas discriminants. Le retrait de ces critères pourrait réduire le nombre de faux positifs sans pour autant augmenter le nombre de faux négatifs (net reclassification improvement de 4,3%, p=0,019). De plus, la combinaison des critères électrocardiographiques et de la présence d’arythmies ventriculaires a une sensibilité de 100%, ce qui peut faciliter dans certains cas le dépistage en limitant la nécessité de recourir à l’imagerie. Pour les articles 2 et 3, une base de données incluant des patients avec un diagnostic définitif de CAVD a été assemblée à partir de bases de données provenant de six pays (Canada, États-Unis, Pays-Bas, Suède, Norvège, Suisse). Article 2 - Un total de 528 patients sans histoire antérieure d’arythmies ventriculaires soutenues a été inclus pour développer un modèle de prédiction de risque. De ceux-ci, 146 (27,7%) ont subi un événement arythmique durant un suivi médian de 4,8 ans. Des huit prédicteurs initialement identifiés (âge inférieur au diagnostic, sexe masculin, syncope cardiaque récente, nombre de dérivations avec des inversions des ondes T, fardeau d’extrasystoles ventriculaires (ESV) en 24h, tachycardie ventriculaire non-soutenue et fractions d’éjection des ventricules gauche et droit), sept ont été retenus dans le modèle, excluant seulement la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Le modèle peut distinguer adéquatement entre les patients avec et sans événement (C-index de 0,77) avec un optimisme minimal (courbe de calibration de 0,93). L’utilisation de cet algorithme permettrait de réduire l’utilisation de défibrillateurs implantables de 20% par rapport à l’algorithme du consensus le plus largement utilisé. Article 3 - Une cohorte de 864 patients incluant à la fois ceux avec et sans histoire antérieure d’arythmie ventriculaire soutenue a été assemblée. Durant un suivi médian de 5,75 ans, 93 patients ont eu un épisode d’arythmie rapide selon la définition préalablement établie. Des huit facteurs de risque cités ci-haut, seulement quatre ont été retenus dans le modèle : l’âge plus jeune au diagnostic, sexe masculin, fardeau d’ESV en 24h et nombre de dérivations avec des inversions des ondes T. Fait à noter, les événements antérieurs ne se sont pas avérés prédicteurs d’arythmies potentiellement mortelles subséquentes. Le modèle peut distinguer adéquatement entre les patients avec et sans événement (C-index de 0,74) et présente un optimisme minimal avec une courbe de calibration de 0,95. Conclusion : Bien que les critères diagnostiques en vigueur pour la CAVD aient une performance adéquate, ceux-ci peuvent être simplifiés et améliorés par le retrait de certains de ces critères. L’absence de critères électrocardiographiques combinés et d’arythmies ventriculaires peut exclure une CAVD, ce qui peut en simplifier le dépistage. Chez les patients atteints de CAVD, la prédiction du risque et la sélection des patients pour l’implantation d’un défibrillateur peuvent être facilités grâce à deux modèles complémentaires de prédiction du risque permettant de prédire les événements arythmiques soutenus dans le premier et plus spécifiquement les arythmies ventriculaires potentiellement mortelles dans le deuxième. Ces outils sont particulièrement utiles dans une approche de prise de décision partagée. / Introduction: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a genetic pathology resulting in a fibro-fatty replacement predominantly affecting the right ventricle. The diagnosis is complex and is based on a set of clinical criteria. Involvement of the right ventricle predominantly results in ventricular arrhythmias which constitutes the most common presentation but can also lead to the most feared consequence: sudden cardiac death. Predicting and preventing this catastrophic outcome are crucial in the management of this disease. Objectives: This work aims to improve the management of patients with ARVC in two distinct ways. First, by attempting to facilitate the diagnosis by validating the currently used diagnostic criteria. Second by improving risk stratification for sustained ventricular arrhythmias and specifically life-threatening ventricular arrhythmias (LTVA defined as ventricular tachycardia > 250 bpm, ventricular fibrillation, and sudden death) by creating risk prediction models to derive individual risk. Results: Manuscript 1: a total of 407 patients referred for cardiac magnetic resonance for suspected ARVC were consecutively enrolled. Of these, 66 (16%) received a definitive diagnosis of ARVC by the determined endpoint: the consensus of an expert panel. Overall, the criteria performed well with a sensitivity and specificity of 92%. However, certain criteria such as the signal averaged electrocardiogram (SAECG) and certain criteria related to family history failed to discriminate. Removing these criteria could reduce false positives without increasing false negatives (net reclassification improvement of 4.3%, P = 0.019). In addition, the electrocardiographic criteria and the presence of arrhythmia had a sensitivity of 100%, which can facilitate screening in some cases by making imaging optional. For manuscripts 2 and 3, a cohort including patients with a definitive diagnosis of ARVC was assembled from databases in 6 countries (Canada, United States, Netherlands, Sweden, Norway, Switzerland). Manuscript 2: a total of 528 patients with no previous history of sustained ventricular arrhythmias were included to develop a risk prediction model. Of these, 146 (27.7%) had an arrhythmic event during a median follow-up of 4.8 years. Of the eight predictors initially identified (younger age at diagnosis, male sex, recent cardiac syncope, the number of leads with T wave inversions on the ECG, burden of extrasystoles in 24 hours, non-sustained ventricular tachycardia and left and right ventricular ejection fraction), seven were retained in the model, excluding only left ventricular ejection fraction. The model adequately distinguished between patients with and without an arrhythmic event (C-index of 0.77) with minimal optimism (calibration slope of 0.93). Using this prediction model would reduce the use of defibrillators by 20% compared with the most commonly used consensus based on a risk factor approach. Manuscript 3: a cohort including both patients with and without a prior history of ventricular arrhythmia of 864 patients was assembled. During a follow-up of 5.75 years, 93 patients had an LTVA as defined above. Of the 8 risk factors cited above, only 4 were retained in the model: younger age at diagnosis, male sex, burden of extrasystoles in 24 hours and number of leads with T-wave inversions. Importantly, previous events are not predictive of these subsequent life-threatening arrhythmias. The model adequately distinguished between patients with and without an event (C-index of 0.74) with minimal optimism (calibration slope of 0.95). Conclusion: Although the current diagnostic criteria for ARVC perform adequately, they can be simplified and improved by removing underperforming individual criteria. The absence of any ECG criteria and ventricular arrhythmias may rule out ARVC, which may simplify screening. In patients with ARVC, risk prediction and patient selection for a defibrillator can be facilitated by two complementary risk prediction models for sustained arrhythmic events or more specifically for LTVA. These tools are particularly useful in a shared decision-making approach for implantable cardioverter defibrillator implantation.

The main objective of this research program was to assess the status of clinical knowledge and evidence-based practice in the medical management of mass casualties, contaminated by exposure to a chemical weapon, during a medical evacuation, which is defined as from the incident site of a contaminated environment up-to a clean zone. First, in our published systematic review, we assessed past medical responses during a chemical attack. The lack of clinical data and intervention-related information, such as protection and decontamination capabilities, stresses not only the need to study acute or prehospital settings, but also a set of integrated competences in the contaminated environment (i.e.: protection, decontamination and clinical interventions) (Prospero registered CRD42019104473). Second, a method paper which presents an ongoing international retro-prospective observational study on the medical responses during a chemical attack has been submitted for publication. The goal of this study is to describe the acute clinical management of patients in the contaminated zone (1970-2036; US Clinical trial registered NCT05026645). Data gathering is currently ongoing with the use of a comprehensive online registry programmed by the Quebec Respiratory Health Research Network. In the third and fourth, we started the development of two technological innovations to improve the medical management of mass casualties, caused by a chemical weapon, in contaminated environments. The first is the creation of a mobile laboratory for the continuity of our work in both indoor and outdoor settings. The other is the launch of a research program, named VIMY Multi-System, which includes: (1) An electronic casualty card system integrating the United Kingdom National Early Warning System; (2) a forward-deployable telemedicine capability prototype – currently undergoing integration testing – that incorporates drone technology to monitor patients being clinically managed in a simulated chemically contaminated environment. Our fifth published paper, on the methods of oxygen conservation with an automated titration system (n= 60; US Clinical trial registered NCT02782936 and NCT02809807), showed that such an automated system may constitute a viable medical solution for interventions in a contaminated environment and also constitutes one of the possible solutions to improve therapeutic interventions. The system studied allows the maintenance of adequate oxygenation while reducing the use of oxygen in patients, making it possible to extend their treatment duration even under conditions of limited logistical resources in oxygen. The oxygen flow provided by the automated system allows a mean reduction in administered oxygen quantities of more than six-fold when decreasing the prescribed SpO2 target from 98 to 90% (5 L/min to1 L/min, p <0.001) in hospitalized patients with respiratory disorders. The comparison was conducted on the basis of conservative flow rate targets reported in the literature (2.5, 5.0, 10.0 and 15.0 l/min). When it comes to the automated correction of a hypoxemic condition in sick patients and healthy subjects wearing a gas mask, the prescribed SpO2 target resulted in maximum administered oxygen flow rates of 0.2 L/min and 2.9 L/min respectively. These results show a possible logistic and therapeutic optimization in the use of oxygen. Finally, these initial advances will be integrated as our research work progresses in order to improve clinical evidence-based practices in contaminated environments due to the use of chemical weapons. / L’objectif principal de cette recherche était d’évaluer l’état des connaissances et le savoir-faire de la pratique clinique dans la gestion d’un grand nombre de blessés, contaminés des suites d’une exposition à l’arme chimique, pendant leur évacuation médicale depuis le site de l’incident dans un environnement contaminé jusqu’à la zone propre. Premièrement, dans une revue systématique que nous avons publiée, nous avons évalué les réponses médicales passées lors d’attaques chimiques. Le manque de données cliniques et d’autres informations liées à l’intervention, tel que les capacités de protection et de décontamination, souligne non seulement la nécessité d’étudier l’environnement préhospitalier, mais aussi la gamme de compétences interdépendantes en milieu contaminé (c.-à-d. : protection, décontamination et interventions cliniques) (Prospero CRD42019104473). Deuxièmement, nous avons soumis pour publication la méthodologie d’une étude rétroprospective observationnelle internationale s’intéressant aux réponses médicales lors d’une attaque chimique. Le but consiste à décrire la gestion clinique en soins aigus des blessés dans la zone contaminée (1970-2036) (ClinicalTrials.gov NCT05026645). L’acquisition de données est en cours à l’aide d’un registre de données intégral en ligne qui a été programmé par le Réseau de recherche en santé respiratoire du Québec. En troisième et quatrième lieu, nous avons entrepris le développement de deux innovations technologiques afin d’améliorer la prise en charge médicale des patients en milieu contaminé à la suite de l’utilisation de l’arme chimique. L’un est la création d’un laboratoire mobile pour poursuivre nos travaux tant à l’intérieur qu’à l’extérieur. L’autre est la mise sur pied d’un programme de recherche, nommé VIMY Multi-Systèmes, qui inclut : (1) un système de carte de blessés électronique intégrant le système national d’alerte précoce du Royaume-Uni, (2) les premiers tests d’intégration d’un prototype d’une capacité de télémédecine de déploiement avancé, incluant la technologie du drone, pour une surveillance clinique globale des patients pris en charge en milieu contaminé chimique simulé. Notre cinquième publication, qui porte sur les méthodes de maintien de l’oxygénation par titrage automatisée (n=60 ; ClinicalTrials.gov NCT02782936 et NCT02809807), nous a permis de démontrer qu’un système automatisé peut constituer une solution médicale intéressante qui serait applicable dans les interventions en milieu contaminé et de surcroît comme une solution pour améliorer les actions thérapeutiques. Le système que nous avons étudié permet de maintenir une oxygénation adéquate tout en limitant la consommation d’oxygène des patients, prolongeant ainsi leur durée de traitement, notamment en cas de ressources en oxygène limitées. D’une part, le débit de l’oxygène fourni par le système automatisé a permis une réduction moyenne des quantités administrées de l’ordre de plus de six fois lors de la diminution de la cible de saturation en oxygène (SpO2) prescrite de 98 à 90 % (5 L/min à 1 L/min, p < 0,001) chez les patients hospitalisés atteints de maladies respiratoires. La comparaison s’est faite par rapport à des débits conservateurs rapportés dans la littérature (2,5, 5,0, 10,0 et 15,0 L/min). D’autre part, la correction automatisée d’une condition hypoxémique chez les patients malades et les sujets sains portant le masque à gaz, la cible SpO2 a engendré des débits maximaux d’oxygènes administrés de 2,5 et 2,9 L/min respectivement. Ainsi, nous avons démontré une optimalisation logistique et thérapeutique de la consommation de l’oxygène. Finalement, ces premières avancées seront intégrées au fur et à mesure de l’avancement de nos recherches afin d’améliorer le processus de soins en milieu contaminé issu de l’utilisation de l’arme chimique.

Une attention de plus en plus importante est accordée à la santé mentale au travail en raison, entre autres de la perte de bien-être chez les personnes atteintes d’un trouble mental courant (ex. trouble anxieux, trouble dépressif), ainsi que des coûts associés à l’absentéisme. Quand il est question d’invalidité au travail, plusieurs acteurs sont normalement impliqués dont le médecin de famille et le psychiatre lorsque nécessaire. Dans le cadre de ce mémoire conçu sous le format d’articles, deux articles sont présentés. Le premier article aborde plusieurs dilemmes auxquels les médecins traitants sont confrontés lors de la gestion de la reprise professionnelle d’un patient avec un trouble mental courant. Ces dilemmes sont illustrés par trois vignettes cliniques et appuyés par la littérature scientifique. Les trois vignettes portent sur les dilemmes relatifs aux thèmes suivants: 1) l’évaluation du potentiel thérapeutique des arrêts de travail; 2) le rôle d’expert octroyé aux médecins traitants et au processus d’évaluation de la capacité à travailler; 3) les aspects administratifs liés à cette évaluation; 4) la relation thérapeutique médecin-patient. La littérature nous indique que ce sont des dilemmes récurrents chez les médecins traitants dans le contexte de la gestion de la reprise professionnelle à la suite d’un trouble mental courant. Dans une suite logique, le deuxième article présente une étude qualitative effectuée auprès de médecins de famille et de psychiatres. Les objectifs de cette étude sont de documenter les tâches de ces cliniciens liées à la gestion d’une invalidité en raison d’un trouble mental courant, d’identifier les éléments facilitants et entravants qu’ils perçoivent dans le processus d’arrêt de travail et de retour au travail. Il est par ailleurs question de dégager les besoins de formation et d’outils qui pourront éventuellement être mis en place pour les aider dans l’accomplissement de leurs tâches. La collecte de données a été faite via des groupes de discussion (focus groups) totalisant trois groupes de médecins de famille et deux groupes de psychiatres (N=28). Tous les enregistrements ont été retranscrits en verbatim et par la suite codifiés. Les réponses générées par les groupes de discussion ont fait émerger 180 unités thématiques réparties sur 4 grands thèmes, lesquels sont récurrents pour chaque objectif de recherche : 1) évaluer/documenter, 2) prescrire/traiter, 3) communiquer/collaborer/réseauter avec les autres acteurs et 4) arbitrer/défendre. Les unités thématiques démontrent l’importance de la collaboration entre les acteurs et d’une communication efficace entre ces derniers. Il ressort également que ces cliniciens aimeraient être mieux formés pour arrimer connaissances et pratiques. La santé mentale au travail est une thématique qui prend de plus en plus d’ampleur et de préoccupation au sein de notre société. La mise en place d’outils et de formation adaptés pour aider les médecins de famille et psychiatres à mieux exécuter leurs tâches ne pourrait qu’avoir un impact positif sur la pratique de ces cliniciens et leurs patients. / An increasing amount of attention is being given to mental health in the workplace, due in part to the loss of well-being for individuals with common mental disorders (ex. anxiety disorder, depressive disorder), as well as the costs associated with absenteeism. In the context of this paper-based master, two articles will be presented. The first article will address three clinical vignettes and the dilemmas physicians may encounter in managing the vocational rehabilitation of a patient struggling with a common mental disorder. The vignettes will be supported by literature. Three clinical cases address dilemmas related to the following themes: 1) the assessment of the therapeutic potential of work absence, 2) the expert role given to clinicians and the process of assessing work disability, 3) the administrative aspects related to this assessment and 4) the impact of this assessment on therapeutic alliance between the clinician and his/her patient with common mental disorders. The literature tells us that these are recurring dilemmas for clinicians when managing the return to work of their patients with common mental disorders. The second article will present a qualitative study carried out among family physicians and psychiatrists. The objectives of this study are to document the clinical tasks related to the management of a disability due to a common mental disorder, identify the facilitators and barriers perceived in this process and identify training needs which could potentially help these clinicians perform their tasks, thereby enabling sustainable recovery of the worker. This is a qualitative study which collects data through focus groups, including three groups of family physicians and two groups of psychiatrists (N=28). All recordings were transcribed as stated and coded. The responses generated by the focus groups identified 180 thematic units distributed over 4 main themes, which are recurring for each research objective: 1) assess/document; 2) prescribe/treat; 3) communicate/collaborate/network with other stakeholders and 4) arbitrate/defend. The thematic units demonstrate the importance of collaboration between stakeholders and having effective communication among them. It also emerges that these clinicians would like to be better trained to align knowledge and practice. Mental health in the workplace is a topic which is becoming increasingly important and of concern within our society. The implementation of adapted tools and training to help family physicians and psychiatrists to better perform their tasks can only have a positive impact on the practice of these clinicians and their patients.

Il existe une association étroite entre la santé cardiovasculaire et la santé cognitive au cours du vieillissement. Bien que la recherche dans le domaine de la santé cardiovasculaire soit vaste, le lien entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition est peu étudié. La présente thèse met en évidence les liens entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition en examinant la régulation autonomique chez les individus sains et des marqueurs de maladie chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA ; maladie du rythme cardiaque la plus prévalente). Les résultats présentés dans le chapitre 2 démontrent pour une première fois qu'un marqueur de repolarisation cardiaque, le QTcD, est lié aux performances cognitives (fonctions globales et exécutives) chez des personnes âgées sédentaires en bonne santé. Ces observations étaient plus évidentes chez les personnes présentant des valeurs élevées de QTcD, suggérant que des altérations plus importantes du rythme cardiaque pourraient avoir une association plus forte avec les performances cognitives. Les résultats présentés au chapitre 3 montrent que chez les patients souffrant de FA, une plus grande morbidité (mesurée par le sous-type de FA) serait associée à une performance cognitive plus faible (fonctions globales et exécutives). Cette même étude démontre que le volume de l'oreillette gauche agît comme facteur modérateur de l’association entre le sous-type de FA et la performance cognitive. Ceci suggère que plus l'arythmie est sévère, plus le déficit cognitif observé est important. Le chapitre 4 présente les résultats d'une étude pilote portant sur les changements dans les performances cognitives et l'oxygénation régionale du tissu cérébral chez les patients souffrant de FA qui subissent une cardioversion électrique (une procédure visant à rétablir du rythme sinusal). Les résultats de cette étude pilote montrent qu'un tel devis est effectivement réalisable et pourrait permettre de détecter des changements cognitifs dans cet échantillon. Bien que la modification de l'oxygénation du tissu cérébral en lien avec la cardioversion n’ait pas été démontrée pour le moment, des changements au niveau de la cognition ont été observé, ce qui pourrait être partiellement expliqué par la réduction des symptômes liés à la FA post-cardioversion. Parmi toutes les capacités cognitives, la flexibilité (mesurée par le Trail-Making Test) semble être plus sensible aux détériorations du rythme cardiaque, tant chez les individus sains que chez les patients souffrant de FA, dans toutes les études présentées. Les résultats sont discutés dans le contexte d'un continuum cœur-cerveau dans lequel les détériorations du cœur ou du cerveau peuvent avoir des impacts bidirectionnels et altérer davantage le fonctionnement de cet axe. Les orientations futures porteront sur les avantages potentiels de la prévention cognitive par l'exercice et la stimulation cognitive chez les personnes présentant des détériorations électrophysiologiques cardiaques. / There is a close association between cardiovascular and cognitive health in aging. While the cardiovascular health domain is vast, the link between cardiac electrophysiology and cognition is understudied. The present thesis will bring evidence linking cardiac electrophysiology and cognition by looking at autonomic regulation in healthy older individuals and disease markers in patients with atrial fibrillation (AF; most prevalent disease of heart rhythm). Chapter 2 shows for the first time that a cardiac repolarization marker, QTcD, is linked to cognitive performance (global and executive functions) in healthy sedentary older individuals. This relationship was more evident in individuals with elevated QTcD values suggesting that higher impairments in cardiac rhythm might have stronger association with cognitive performance. Results presented in Chapter 3 show that among patients with AF, higher disease burden (as measured by the subtype of AF) was associated with lower cognitive performance (global and executive functions). The study also found that the left atrial volume was a moderator of this association between AF subtype and cognitive performance. This shows that the more severe the condition is the higher the cognitive deficit observed. Chapter 4 shows the results of a pilot study investigating the changes in cognitive performance and regional cerebral tissue oxygenation in AF patients undergoing electrical cardioversion (a sinus rhythm restoration procedure). The pilot results show that such a study is indeed feasible and could detect cognitive changes in this sample. While the change in cerebral tissue oxygenation is unconclusive at this moment, the recorded change in cognition could partially be explained by the reduction in AF related symptoms. Among all cognitive abilities, switching (as measured with the Trail-Making Test) appears to be more sensitive to deteriorations in heart rhythm both in healthy individuals and patients with AF across all studies presented. The results are discussed in the context of a heart-brain continuum in which deteriorations from either the heart or the brain can have bidirectional impacts and further impair the functioning of this axis. Future directions will address the potential benefit of cognitive prevention through exercise and cognitive stimulation in older individuals with cardiac electrophysiological deteriorations.

Introduction: Le mélanome est le type de cancer de la peau le plus fréquent et les métastases du système nerveux central en sont une complication fréquente et grave. Les cellules de mélanome interagissent avec une grande variété de types de cellules dans le microenvironnement tumoral (MET), ce qui peut entraîner des effets pro- ou antitumoral. Plusieurs voies immunosuppressives ont été récemment découvertes comme des cibles médicamenteuses prometteuses, notamment la voie de l'adénosine. L'adénosine extracellulaire s'accumule dans le MET suite à l'hydrolyse de l'ATP par les ectonucléotidases CD39 et CD73. Les principaux régulateurs de la voie de l'adénosine sont CD39, CD73, et les récepteurs A2a et A2b. Matériel et Méthodes: Pour caractériser spatialement le MET des métastases cérébrales du mélanome (MCM), nous avons quantifié l'expression de 35 marqueurs protéiques à l'aide du time of flight (CyTOF) Imaging Mass Cytometry (IMC) dans 21 MCM, et segmenté et classé plus de 130 000 cellules. Ensuite, pour évaluer les effets du ciblage du récepteur A2b et du CD73 dans la voie de l'adénosine sur le développement du mélanome, nous avons utilisé les tests de prolifération IncuCyte et MTS pour évaluer la prolifération des cellules de mélanome. Résultats: Dans notre ensemble de données, les caractéristiques immunitaires du MET étaient hétérogènes dans tous les échantillons et le type de cellule le plus courant après les cellules cancéreuses du mélanome était les macrophages dérivés de la moelle osseuse (MDMO). Les échantillons à propagation leptoméningée avaient significativement moins de neutrophiles, de MDMO de type M1, d'autres cellules T et plus de cellules cancéreuses dans leur microenvironnement. Nous avons observé que la stimulation du récepteur A2b a un effet antiprolifératif sur les cellules cancéreuses du mélanome. Conclusion: Cette recherche met en évidence le rôle du MET dans la progression du mélanome et l'importance du MET comme base pour le développement de nouvelles thérapies pour les patients atteints de cancer. / Background: Melanoma is the most frequent type of skin cancer and metastasis to the central nervous system is a common and serious complication of it. Melanoma cells interact with a wide variety of cell types in the tumor microenvironment (TME) which can lead to tumor-promoting or tumor suppressive effects. Several immunosuppressive pathways have emerged as promising drug targets, including the adenosine pathway. The extracellular adenosine accumulates in the TME as the result of ATP hydrolysis by the ectonucleotidases CD39 and CD73. Key regulators of the adenosine pathway are CD39, CD73, A2a and A2b receptor. Methods: To spatially characterize the TME of melanoma brain metastases (MBM), we quantified the expression of 35 protein markers using time of flight (CyTOF) Imaging Mass Cytometry (IMC) in 21 MBMs, and segmented and classified over 130 000 cells. Then, to evaluate the effects of targeting the A2b receptor and CD73 in the adenosine pathway on the development of melanoma, we used the IncuCyte and MTS proliferation assays to assess the proliferation of melanoma cells. Results: In our dataset, the immune landscape of the TME was heterogeneous across all samples and the most common cell type after melanoma cancer cells were bone marrow derived macrophages (BMDM). Samples with leptomeningeal spread had significantly less neutrophils, M1-like BMDM, T other cells and more cancer cells in their microenvironment. We observed that stimulation of the A2b receptor has an antiproliferative effect on melanoma cancer cells. Conclusion: This research highlights the role of the TME in the progression of melanoma and the importance of the TME as grounds for development of new therapies for cancer patients.

Mise en contexte : Le décès neurologique correspond à la perte permanente des fonctions cérébrales. La validité de son diagnostic repose sur des conditions préalables et l’exclusion des facteurs confondants. L’objectif du mémoire est d’investiguer le rôle potentiellement confondant des médicaments sédatifs et analgésiques (MSA) sur le diagnostic de décès neurologique (DDN). Méthodes : 1) Nous avons réalisé une étude de la portée des recommandations mondiales s’intéressant au rôle des médicaments sédatifs et analgésiques lors du diagnostic de décès neurologique. Nous avons extrait les informations pertinentes à nos questions et les références qui les soutiennent. 2) Nous avons réalisé une étude transversale (étude Pinkie) nichée dans la cohorte INDex « CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study ». Nous avons comparé les concentrations plasmatiques de MSA lors du DDN et investigué l’association statistique entre MSA et DDN. Résultats : 1) La revue de la portée a démontré la variabilité des recommandations dans le domaine et le peu de preuves qui les soutiennent. Néanmoins, 67% des recommandations suggéraient de doser les MSA lors du DDN. 2) Nous avons observé dans l’étude Pinkie que les concentrations plasmatiques de MSA sont faibles et qu’elles ne sont pas associées à la probabilité de déclarer un patient en décès neurologique. Conclusion : Dans le cadre d’un diagnostic de décès neurologique effectué selon les guides de pratique au Canada, les médicaments sédatifs et analgésiques ne sont pas associés à la probabilité de diagnostic de décès neurologique. / Background: Neurological death is defined by the permanent loss of cerebral function. The validity of its diagnosis relies on prerequisite conditions and the exclusion of confounding factors. The goal of this work is to investigate the potential confounding role of sedatives and analgesics drugs (SAD) on the neurological death determination (NDD). Methods: 1) We conducted a scoping review of global guidelines addressing the role of sedative and analgesic drugs in the neurological death determination. We have extracted the information relevant to our questions and the references that support them. 2) We conducted a cross-sectional study (Pinkie study) nested in the INDex cohort “CT-Perfusion for neurological diagnostic evaluation: a prospective Canadian multicenter diagnostic test study”. We compared plasma concentrations of SAD during NDD and investigated the statistical association between SAD and NDD. Results: 1) The scoping review demonstrated the variability of recommendations in the field and the limited evidence supporting them. Nevertheless, 67% of recommendations suggested dosing SAD during NDD. 2) We observed in the Pinkie study that the plasma concentrations of SAD are low and that they are not associated with the probability of declaring a patient neurologically dead. Conclusion: In the context of a neurological death determination made according to the Canadian practice guidelines, sedative and analgesic drugs are not associated with the probability of neurological death diagnosis.