Problématique : La fibrillation auriculaire (FA) est la forme d'arythmie cardiaque la plus fréquente. La maladie du cœur droit (MCD) fait partie des facteurs de risque de la FA. L’inflammation, impliquant l’axe NLRP3-IL18-IL1β-IL6, affecterait les fibroblastes (FB) atriaux et jouerait un rôle important dans l’induction de FA. Peu d’études ont évalué le rôle de l’interleukine-(IL)-37, un inhibiteur de la voie IL18, dans la prévention de l’inflammation et la FA dans la MCD. Hypothèse: L’IL37 inhibe l’activation de l'inflammation et prévient le développement du substrat de la FA dans les FB auriculaires de rats MCD. Méthodes: La MCD a été induite chez des rats Wistar en réalisant une ligature du tronc pulmonaire (LTP), et des animaux témoins ont reçu une chirurgie factice (SHAM). Les FB atriaux ont été isolés et cultivés dans 5 conditions de traitement: Milieu normal, Supplémentation pro-inflammatoire [IL-6], Supplémentation anti-inflammatoire [IL-37], Inhibition de voies inflammatoires avec le Tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition de voies anti-inflammatoires avec [anti-IL37]. La prolifération et la migration des FB furent évaluées par immunomarquage de (α-SMA). Les niveaux d'expression des molécules liées à la fibrose, les marqueurs inflammatoires et les marqueurs anti-inflammatoires ont été évalués par qPCR (gènes) et western blot (protéines). Résultats: Trois semaines après la chirurgie, les animaux LTP ont développé de l’hypertrophie et de la dilatation cardiaque associées à de l’inflammation et de la fibrose atriale droite. Comparés aux SHAM, les FB de rats MCD ont exprimé plus de marqueurs d’inflammation et de fibrose et cette surexpression a été exacerbée en présence d’IL-6, et normalisée en présence d’IL-37. Conclusion: Au niveau des FB isolés, un traitement à l’IL37 semble être une stratégie efficace pour prévenir l'inflammation et la fibrose atriale associées à la MCD. / Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia. Right heart disease (RHD) is one of the risk factors for AF. Inflammation, involving the NLRP3-IL18-IL1β-IL6 axis affects atrial fibroblasts (FB) and play an important role in AF induction. Few studies have assessed the role of interleukin-(IL)-37, an IL18 pathway inhibitor, in preventing inflammation and AF in RHD. Hypothesis: IL37 inhibits the activation of inflammation and prevents AF substrate development in atrial FB of RHD rats. Methods: RHD was induced in Wistar rats by performing pulmonary artery banding (PAB) and control animals received SHAM surgery. Atrial FBs were isolated and cultured under 5 treatment conditions: Normal medium, Pro-inflammatory supplementation [IL-6], Anti-inflammatory supplementation [IL-37], Inhibition of inflammatory pathways with tocilizumab [anti-IL6R], Inhibition of anti-inflammatory pathways with [anti-IL37]. The proliferation and migration of FB were determined with scratch wound healing assay. The expression levels of fibrosis-related molecules, inflammatory markers and anti-inflammatory markers were assessed by qPCR (genes) and western blot (proteins). Results: Three weeks post-surgery, PAB animals developed right heart enlargement and dilation associated with inflammation and right atrial fibrosis. Compared to SHAM, FB from PAB rats expressed more markers of inflammation and fibrosis, and this overexpression was exacerbated in the presence of IL-6 and normalized in the presence of IL-37. Conclusion: At the level of isolated FB, treatment with IL37 seems to be an effective strategy to prevent atrial inflammation and fibrosis associated with RHD.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les ressources dans le secteur de la santé sont de plus en plus limitées. Il y a un besoin de développer un outil qui permettrait de choisir entre différentes alternatives et d'impliquer la population dans le processus décisionnel. La méthode de la propension à payer (PAP) se présente comme une alternative fort attrayante pour atteindre cet objectif. Les maladies cardiovasculaires et l'ostéoporose sont des problèmes de santé importants. La prévention de ces problèmes de santé avec l'hormothérapie est difficile à cause, notamment de la crainte des femmes de développer un cancer du sein. Les objectifs de cette étude de PAP étaient d'évaluer les valeurs de PAP et les préférences des personnes pour deux thérapies préventives médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein ainsi que de tester certains aspects de la méthode de PAP incluant la validité de la méthode, le choix de l'échantillon, le format des questions et la modalité de paiement à utiliser. Finalement, on voulait évaluer le potentiel de la méthode de PAP pour identifier les préférences individuelles et communautaires. Les hypothèses étaient que l'âge, le sexe et le revenu des répondants influenceront la PAP. 641 femmes de 30 ans et plus et 200 hommes de 40 ans et plus furent interrogés par entrevue téléphonique. Les répondants ont été répartis selon un mode de distribution aléatoire entre deux modalités de paiement (paiement au point de service et augmentation de la prime d'assurance) et deux montants de départ par modalité de paiement. Les valeurs de P AP furent identifiées par la méthode des enchères. Les variables associées à la PAP et aux préférences ont été analysées à l'aide de régressions linéaires multiples et de régressions linéaires logistiques. L'analyse des moyennes révèle qu'en général, les PAP moyennes pour la thérapie associée avec un risque plus faible de cancer du sein sont significativement supérieures et que les PAP moyennes entre les deux montants de départ pour chaque modalité de paiement sont statistiquement différentes pour les deux thérapies. Les P AP moyennes des personnes qui benéficieraient directement des thérapies à l'étude sont inférieures à celles des autres répondants contrairement aux hypothèses émises dans la littérature. Les valeurs de PAP moyennes des hommes sont statistiquement supérieures à celles des femmes. En général, la PAP augmente avec le revenu et l'éducation et, diminue avec l'âge. La majorité des variables retenues dans les modèles finaux lors des analyses de régressions affectent la PAP dans la direction espérée, démontrant ainsi un effet significatif du revenu, de l'âge, de l'éducation et du sexe sur les valeurs de PAP. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la méthode de PAP est utile pour identifier les préférences individuelles et communautaires (altruisme) ainsi que les valeurs de PAP des personnes pour deux thérapies médicamenteuses associées avec différents risques de cancer du sein. La méthode a pu être validée en comparant la valeur de la PAP hypothétique avec la valeur réelle du marché et en démontrant l'augmentation de la PAP avec le revenu et l'ampleur des bénéfices. En plus de suggérer que la PAP et les préférences sont influencées par la capacité à payer, nos résultats démontrent que les valeurs de la PAP sont significativement influencées par le montant de départ.

Contexte théorique : L’encéphalopathie hypoxique ischémique (EHI) est une condition du nouveau-né dans laquelle les mécanismes des variables métaboliques ne sont pas totalement compris. Cette population est particulièrement à risque d’hypo- ou d’hyperglycémie néonatales (HHN). Devant le manque de données sur le fonctionnement métabolique à la suite d’une EHI, cette étude vise à déterminer l’association entre une HHN et l’activité cérébrale mesurée par électroencéphalographie (EEG). Méthodologie : 49 participants avec EHI ont été recrutés au CHU Sainte-Justine peu après leur naissance. Ils ont été monitorés en continu à l’aide de l’EEG et des segments d’intérêt se retrouvant dans les 48 premières heures de vie ont été analysés. L’anormalité de l’activité cérébrale est déterminée selon une analyse quantitative du niveau de discontinuité caractérisée par une proportion de faibles amplitudes (seuils de 25, 15, 12,5, 10 et 7,5 uV) dans le tracé EEG. Les données de glycémie ont été recueillies de façon intermittente par le biais de prises de sang et de glucomètres de chevet. Les participants ont été répartis en 4 groupes : normoglycémie, hyperglycémie, hypoglycémie et glycémie variable (hypo- et hyper-). Résultats : L’analyse de covariation non -paramétrique a relevé une différence significative entre les ratios de discontinuité pour le seuil de 15 uV (F = 3,070 p = 0,037). Les analyses de comparaisons appariées ont montré une différence positive entre le groupe VARIABLE et le groupe contrôle (NORMO-) pour tous les seuils ainsi qu’une différence positive entre le groupe HYPER- et le groupe contrôle pour 4 des 5 seuils (25, 15, 12,5 et 7,5 uV). Aucune différence n’a été relevé entre le groupe HYPO- et le groupe contrôle pour tous les seuils. Conclusions : La variabilité glycémique et l’hyperglycémie seule ont été montrées comme étant associées à une activité cérébrale altérée caractérisée par un tracé de plus faible amplitude mesurée avec l’EEG. / Background: Hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) is a newborn condition in which the underlying mechanisms still require further understanding. This clinical population is particularly prone to neonatal hypo- and hyperglycemia (NHH). Given the need to improve our understanding of metabolic functioning following HIE, this study aims to determine the association of NHH on the brain’s background electrophysiological activity measured by electroencephalography (EEG). Methodology: Forty-nine newborns with HIE were recruited at Sainte-Justine University Hospital Center. Continuous EEG monitoring was started as soon as possible and segments of interest in the first 48h of life were analyzed. Brain activity was quantitatively assessed according to an index of discontinuity characterized by the proportion of low EEG amplitudes per segment (< 25, 15, 12.5, 10 and 7.5 uV cutoffs). Glucose measurements were intermittently collected using blood samples and bedside glucometers and were retrospectively retrieved from medical charts. Participants were separated in 4 groups : normoglycemia, hyperglycemia, hypoglycemia and both (hyper- and hypo-). Results: The non-parametric covariance analyses revealed a significant difference between the discontinuity index for the 15 uV threshold (F = 3.070 p = 0.037). The pairwise comparisons showed a positive difference between the group BOTH and the control group (NORMO-) for every thresholds, the labile glucose group having a higher discontinuity index. A similar difference was found between the HYPERGLYCEMIA group and the control group for 4 out 5 thresholds (25, 15, 12.5 and 7.5 uV). No difference was found between the HYPOGLYCEMIA group and the control group. Conclusion: An abnormal glycemic profile, particularly glucose lability and hyperglycemia alone, were shown to be associated with abnormal brain activity characterized by a higher discontinuity index on the EEG.

Introduction : Les travaux réalisés par Bascans ont permis de mieux comprendre la fonction des patients atteints d’une rupture de la coiffe des rotateurs au moment du diagnostic à l’aide de paramètres morphologiques osseux et musculaires intégrés dans un modèle de régression linéaire. Les paramètres osseux étudiés provenaient d’une méthode de reconstruction 3D de l’épaule à partir d’images EOS. Jusqu’à présent, aucune étude ne s’est intéressée à prédire l’évolution dans le temps des patients atteints d’une rupture de la coiffe des rotateurs à l’aide de ces paramètres ni à valider l’imagerie EOS pour l’évaluation de l’épaule. Objectif : Nous souhaitons prédire l’évolution de la fonction de l’épaule des patients atteints d’une rupture de la coiffe des rotateurs à partir de paramètres musculaires et de la morphologie osseuse. Ensuite, nous souhaitons comparer l’imagerie EOS à la radiographie standard de l’épaule pour l’évaluation des patients à la clinique externe d’orthopédie. Méthode : Dans un premier temps, 50 personnes ayant participé à une étude portant sur la fonction de l’épaule en 2009 furent réévaluées. Leur fonction mesurée fut corrélée à leur fonction prédite par le modèle de régression linéaire créé par Bascans. De nouveaux modèles ont ensuite été créés afin de mieux comprendre l’évolution de la douleur, de la force et de la fonction de leur épaule telle que mesurées par le score de Constant et le QuickDash. Dans un deuxième temps, 47 patients nécessitant une radiographie standard de l’épaule dans le cadre de leur consultation à la clinique externe d’orthopédie ont été recrutés. En plus de la radiographie standard, ils ont passé un examen radiographique EOS antéro-postérieur de leur épaule. Un comité d’expert formé de deux orthopédistes et d’une radiologiste a créé un questionnaire d’évaluation des images grâce à la méthode Delphi. Ces trois spécialistes ont ensuite analysé chaque image présentée dans un ordre aléatoire. Résultats : La majorité des participants atteints d’une rupture de la coiffe des rotateurs ont été opérés pendant le suivi. Nous ne pouvons donc pas prédire l’évolution naturelle de ces patients. Nous avons cependant produit des modèles de régression linéaire qui améliorent considérablement notre compréhension des paramètres ayant un impact sur la fonction initiale. Notamment, nos modèles expliquent 66,8% de la variabilité du score de Constant et 71,8% de celle du QuickDash pour les femmes. L’imagerie EOS antéro-postérieure de l’épaule permet d’obtenir des mesures de la distance sousacromiale et de l’espace acromio-claviculaire similaires à la radiographie standard, avec une différence moyenne de 1,4 mm entre les modes d’imagerie, ce qui n’est pas cliniquement significatif. L’imagerie EOS produit des images de qualité légèrement inférieure et pouvant présenter légèrement plus d’artéfacts de mouvement que la radiographie standard. Ces différences sont cependant mineures et ne semblent pas avoir d’impact sur la capacité des spécialistes à émettre avec confiance un diagnostic. Conclusions : Cette étude a permis de mieux comprendre les paramètres morphologiques ayant un impact sur la fonction de l’épaule des patients. Elle a également révélé que les paramètres corrélant avec le niveau fonctionnel ne sont pas les mêmes en fonction du sexe. Nous avons démontré que les images EOS sont légèrement inférieures à la radiographie standard, mais demeurent un mode d’imagerie adéquat et valide. L’imagerie EOS pourrait donc être utilisée en clinique externe d’orthopédie, ce qui diminuerait l’exposition aux radiations des patients et qui permettrait d’intégrer plus facilement en clinique les connaissances développées à partir de la reconstruction 3D de l’épaule. / Introduction : Bascans improved our understanding of shoulder function at diagnosis of rotator cuff tear using morphological bony and muscular paramaters in a linear regression model. The bony parameters were measured using a 3D reconstruction of the shoulder generated from EOS images. Up to now, no study tried to predict shoulder function of patients suffering from rotator cuff tear using these parameters. The EOS imaging system has not been compared to the standard X-rays for the evaluation of shoulders yet. Objectives : We aim to predict the evolution of shoulder function for patients with a rotator cuff tear using the same morphological parameters as Basacans. Our second objective is to compare the EOS imaging system to standard X-Rays for shoulder evaluation at the orthopedic outpatient clinic. Method : Fifty participants from a 2009 study on shoulder function were re-evaluated. Their measured shoulder function was correlated to their predicted shoulder function using a linear regression model. Moreover, new models were created to improve our understanding of pain, strength, and shoulder function as measured in the Constant Score and the QuickDash. Forty-seven other patients who needed to undergo shoulder X-Rays at the orthopeadic outpatient clinic were recruited. Besides their shoulder X-Rays, they underwent an anterioposterior EOS shoulder radiograph. An expert committee of two orthopedists and one radiologist created a shoulder radiographs’ evaluation survey using the Delphi methodology. The committee then evaluated each image in a random order. Results : The majority of participants who suffered from a rotator cuff tear have had a surgery since the first study. Therefore, we were not able to predict the natural evolution of these patients. However, we were able to produce linear regression models that considerably improve our understanding of the parameters that have an impact on shoulder function at diagnosis. Our regression models explain 66.8% of the variability of the Constant score and 71.8% of the variability of the QuickDash for female participants. The measure of the subacromial distance and the acromioclavicular space was similar in anteroposterior shoulder images from the EOS system and the standard X-rays, with a mean difference of 1.4 mm between the two imaging techniques, which is not clinically significant. EOS images are of slightly inferior quality than the standard X-rays. This difference remains minor and does not seem to have an impact on the specialists’ ability to make a confident diagnosis from these images. Conclusions : This study improves our understanding of the morphological parameters that have an impact on shoulder function. Moreover, it revealed that the parameters that have an impact on shoulder function are not the same depending on the patients’ sex. We demonstrated that shoulder EOS images are slightly inferior to standard X-Rays, but that they still produce images of a sufficient quality for diagnosis. Therefore, the EOS images could be used at the orthopedic outpatient clinic, which would reduce patients’ exposure to radiation and would facilitate the integration in the clinical setting of the research based on shoulder 3D reconstruction.

Au Canada, on estime que 30 000 chirurgies cardiaques sont effectuées chaque année (1). L'insuffisance ventriculaire droite demeure une complication courante chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. L'incidence de l’insuffisance ventriculaire droite périopératoire aiguë sévère peut aller de 0,1 % après une cardiotomie à 20 à 30 % après l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (2). La survenue d'une défaillance ventriculaire droite est encore plus fréquente en présence d'hypertension pulmonaire. Les conséquences de l'insuffisance ventriculaire droite en chirurgie cardiaque comprennent une détérioration périopératoire et des effets indésirables tels qu'un sevrage difficile de la circulation extracorporelle, une utilisation accrue d'agents vasoactifs intraveineux, et un risque accru de mortalité. Par conséquent, le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire et de la dysfonction ventriculaire droite sont essentiels dans la période périopératoire pour éviter les complications. La surveillance simultanée et en continue des courbes de pression de l’artère pulmonaire et du ventricule droit à l'aide du cathétérisme de l'artère pulmonaire est un outil de surveillance important chez les patients en chirurgie cardiaque pour la détection précoce d'un dysfonctionnement du ventricule droit et pour évaluer la réponse au traitement. Les stratégies thérapeutiques dans ce contexte devraient se concentrer sur la réduction de la postcharge du ventricule droit et l'amélioration de la fonction du ventricule droit tout en évitant l'hypotension systémique. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) les vasodilatateurs inhalés sont supérieurs aux agents administrés par voie intraveineuse pour le traitement et la gestion de l’hypertension pulmonaire en chirurgie cardiaque, 2) la combinaison d'époprosténol inhalé et de la milrinone inhalée (iE&iM) est une stratégie efficace pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle et pour réduire les besoins en inotropes intraveineux, 3) tous les patients n'ont pas une réponse vasodilatatrice positive à la combinaison de l’iE&iM, 4) la réponse à l’iE&iM est associée à des changements des courbes de pression du ventricule droit et de l’artère pulmonaire, et 5) le gradient de la chambre de chasse du ventricule droit et la vitesse d’augmentation de la pression intraventriculaire droite (dP/dt) ont le potentiel d'être des marqueurs pharmacodynamiques de la réponse au traitement. Le travail compris dans cette thèse consiste en 3 études. La première est une revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés démontrant que l'administration de vasodilatateurs inhalés pour le traitement de l’hypertension pulmonaire pendant la chirurgie cardiaque est associée à une amélioration de la performance du ventricule droit comparé aux agents administrés par voie intraveineuse. La deuxième étude est une analyse de cohorte rétrospective de 128 patients recevant l’iE&iM avant la circulation extracorporelle. Cette étude a démontré une réponse vasodilatatrice au traitement par l’iE&iM chez 77% des patients. Une réponse favorable était associée à un sevrage facile de la circulation extracorporelle plus fréquent et à une utilisation plus faible d'inotropes intraveineux. De plus, cette étude a également démontré qu'une hypertension pulmonaire plus sévère est prédictive d'une réponse vasodilatatrice pulmonaire positive, tandis qu'un European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II élevé est un prédicteur de non-réponse au traitement. La dernière étude de cette thèse est une étude de cohorte prospective incluant 26 patients recevant iE&iM avec surveillance continue de la courbe de pression du ventricule droit démontrant l'innocuité et l'efficacité de cette approche thérapeutique dans l'amélioration de la fonction ventriculaire droite. / In Canada there is an estimated 30,000 cardiac surgeries that are performed each year (1). Right ventricular failure (RVF) remains a common complication in patients undergoing cardiac surgery. The incidence of severe acute perioperative RVF can range from 0.1% after cardiotomy to 20-30% after left ventricular assist device implantation (2). The occurrence of RVF is even more frequent in the presence of pulmonary hypertension (PH). Consequences of RVF in cardiac surgery include perioperative deterioration and adverse outcomes such as difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB), increased use of intravenous (IV) vasoactive agents and an increased risk of mortality. Therefore, the diagnosis and treatment of PH and right ventricular (RV) dysfunction is essential in the perioperative period to circumvent complications. Continuous and simultaneous monitoring of both pulmonary artery pressure (Ppa) and RV pressure (Prv) waveforms using pulmonary artery catheterization is an important monitoring tool in cardiac surgery patients for early detection of RV dysfunction and for evaluating response to treatment. Therapeutic strategies in this context should focus on reducing RV afterload and improving RV function while avoiding systemic hypotension. The hypotheses of this thesis are the following: 1) inhaled aerosolized vasodilators are superior to IV administered agents for the treatment and management of PH in cardiac surgery, 2) the combination of inhaled epoprostenol and inhaled milrinone (iE&iM) is an effective strategy to facilitate separation from CPB and reduce the requirements for IV inotropes, 3) not all patients have a positive vasodilator response to iE&iM, 4) response to iE&iM is associated with changes in RV and PA pressure waveforms, and 5) RV outflow tract (RVOT) gradient and RV maximal rate of pressure rise during early systole (dP/dt) have the potential to be pharmacodynamic markers of response to treatment. The work comprised in this thesis consist of 3 studies. The first is a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials showing that administration of inhaled vasodilators for the treatment of PH during cardiac surgery is associated with improved RV performance compared to IV administered agents. The second study is a retrospective cohort analysis of 128 patients receiving iE&iM before CPB. This study showed that 77% of patients have a vasodilator response to iE&iM treatment. A favorable vasodilator response was associated with more frequent easy separation from CPB and lower use of IV inotropes post-CPB. In addition, more severe PH at baseline is shown to be predictive of a positive pulmonary vasodilator response while high European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II is a predictor of non-response to treatment. The last study of this thesis is a prospective cohort study including 26 patients receiving iE&iM with continuous monitoring of Prv waveform demonstrating the safety and efficacy of this treatment approach in improving RV function.

Dans le monde, une naissance sur 10 est prématurée, se produisant avant 37 semaines de gestation, et environ 1% sont très prématurées (<30 semaines de gestation). La prématurité est associée à des altérations de la structure et fonction cardiovasculaire qui persistent à l’âge adulte et sont liées aux maladies cardiovasculaires. Il n’y a cependant pas de recommandations cliniques pour le suivi de la santé cardiovasculaire chez les jeunes adultes nés très prématurément. Cette thèse porte sur la prévention des maladies cardiovasculaires dans cette nouvelle population à risque. Ses objectifs principaux sont de décrire les effets à long terme de la prématurité sur la santé adulte et de présenter les avenues de prévention et d’intervention permettant de mitiger ces effets. Son premier chapitre présente une revue de la littérature pertinente alors que son second détaille les méthodes employées pour obtenir les résultats présentés dans les chapitres suivants. Brièvement, la cohorte HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) est constituée de jeunes adultes nés entre 1986 et 1996 au Québec soit prématurément (<30 semaines de gestation) ou à terme (>37 semaines de gestation). C’est la population étudiée dans les chapitres 3 à 5. Le chapitre 3 présente une diminution de la capacité aérobie à l’effort chez les sujets nés prématurément et explore les facteurs y contribuant, incluant des paramètres hémodynamiques cardiaques. Le chapitre 4 examine la perception de la santé et l’utilisation des services de santé dans cette cohorte et comment ceux-ci sont influencés ou non par les paramètres de santé objectifs identifiés précédemment dans le cadre de l’étude HAPI. Le chapitre 5 présente un plaidoyer en faveur d’un suivi médical à long terme des individus nés très prématurément dont les arguments proviennent de témoignages des participants de l’étude HAPI. Enfin, le chapitre 6 présente les résultats de l’étude HAPI Fit qui avait pour but d’évaluer les effets chez de jeunes adultes nés très prématurément d’une intervention de 14 semaines en activité physique principalement sur la capacité aérobie maximale et secondairement sur les paramètres de santé cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats permet de brosser un portrait des conséquences cardiovasculaires à long terme de la prématurité et des moyens disponibles pour les mitiger. La dissémination de ces résultats à la population ciblée et à ses soignants constitue la base sur laquelle pourront se bâtir de futurs programmes de prévention dans cette population à risque. / Worldwide, one in ten births is preterm, occurring before the 37th week of gestation, and approximately 1% are very preterm (<30 weeks of gestation). Preterm birth is associated with alterations of cardiovascular structure and function that persist into adulthood and are linked to cardiovascular disease. There are, however, no clinical guidelines regarding long term cardiovascular monitoring for adults who are born very preterm. This thesis’s focus is the prevention of cardiovascular disease in this new at-risk population. Its main objectives are to describe the long-term effects of prematurity on adult health and to present prevention and intervention avenues for mitigating those effects. Its first chapter presents a review of the pertinent literature while its second describes the methods that were employed to obtain results that are presented in subsequent chapters. Briefly, the HAPI (Health of Adults born Preterm Investigation) cohort recruited young adults born between 1986 and 1996 in the province of Quebec either prematurely (<30 weeks of gestation) or at term (>37 weeks of gestation). This is the population studied in chapters 3 to 5. Chapter 3 presents a diminished maximal aerobic capacity in subjects born preterm and explores contributing factors, including cardiac hemodynamic parameters. Chapter 4 examines health perception and healthcare use in the cohort and how these are influenced or not by objective health measurements previously performed in the HAPI study. Chapter 5 advocates for long-term medical follow-up in young adults born preterm, using testimonials from participants in the HAPI cohort. Finally, chapter 6 presents results from the HAPI Fit study which aimed to evaluate the effects in young adults born very preterm of a 14-week exercise intervention on their maximal aerobic capacity and cardiovascular health parameters. Overall, these results allow us to paint a global picture of long-term cardiovascular consequences of prematurity and of possible ways to mitigate them. Dissemination of these results to the target population and their healthcare providers constitute the basis of future prevention programs in this new at-risk population.

L’ajustement de la pression expiratoire positive (PEP) durant la ventilation est difficile faute de cibles objectives. Cet enjeu est important en pédiatrie, car les nourrissons sont à risque de dérecrutement alvéolaire du fait de la faible rigidité de leur cage thoracique. Pour prévenir cela, ils maintiennent activement leurs volumes pulmonaires en conservant une activité tonique diaphragmatique (Edi tonique) durant l’expiration. La détection d’une Edi tonique élevée est donc un outil potentiel pour titrer la PEP. L’étude présentée dans ce mémoire a permis de proposer une première définition de l’Edi tonique élevée aux soins intensifs pédiatriques, soit > 3,2 mcV chez les 0-1 an et > 1,9 mcV chez les 1-18ans. Cette définition permettra d’aider à identifier au chevet les patients effectuant des efforts de recrutement et ainsi de pouvoir réévaluer le niveau optimal de PEP. Nous avons également montré que des épisodes d’Edi tonique élevée surviennent chez 62% des patients en ventilation non-invasive et 31% des patients intubés. Ces épisodes sont associés avec la bronchiolite, la tachypnée, et, chez les patients en ventilation non-invasive, à une hypoxémie plus sévère. La majorité des patients ayant présenté des épisodes n’avaient pas de contreindications à l’augmentation de la PEP. Ceci porte à croire qu’une stratégie d’ajustement neural continu de la PEP pourrait être une avenue intéressante. Nous complétons donc présentement l’étude NeuroPAP2 visant à évaluer la faisabilité, la tolérance et l’impact du mode NeuroPAP, un mode de ventilation permettant un ajustement continu de la PEP en fonction de l’Edi. / The optimal adjustment of ventilatory settings at the bedside is a challenge and the lack of clear targets makes setting the PEEP (positive end expiratory pressure) especially difficult. This is an important issue in pediatrics, as infants are at increased risk for alveolar derecruitment because of high chest wall compliance. To prevent this, they tend to actively maintain end expiratory lung volumes using tonic diaphragmatic activity (tonic Edi) throughout expiration. In older children, tonic Edi can be reactivated in disease states. Tonic Edi monitoring is thus a potential tool to guide PEEP titration. This thesis addresses important knowledge gaps about tonic Edi in ventilated children. We propose age-specific definitions of elevated tonic Edi in PICU patients: > 3.2 mcV in 0-1 y.o. and > 1.9 mcV in 1-18 y.o. These definitions will aid bedside identification of patient lung recruitment efforts and can prompt reassessment of optimal PEEP. We have also established that episodes of high tonic Edi are frequent in ventilated children (31% of intubated patients and 62% of patients on non-invasive ventilation). Those episodes are associated with bronchiolitis, tachypnea, and, in NIV patients, more severe hypoxemia. The majority of patients with those episodes have no contraindications to increased PEEP. These results make continuous neural adjustment of PEEP an interesting avenue. We are thus now completing this research program with a study to evaluate the feasibility, tolerance and impact of NeuroPAP, a new ventilatory mode allowing continuous neural adjustment of PEEP based on tonic Edi.

Contexte : Le diabète de type 2 (DT2) et le prédiabète sont considérablement liés au mode de vie, et sont un fardeau considérable pour les patients et les systèmes de santé. Bien que les interventions sur les habitudes de vie soient reconnues comme le traitement initial pour le prédiabète et le DT2, leur mise en œuvre efficace est rarement observée dans les soins cliniques de routine. Le fait d'atteindre une rémission de ces conditions à l'aide de telles interventions est encore plus rare. Méthodes : Nous présentons une analyse rétrospective de données issues d’une clinique d’intervention structurée et multidomaine sur le mode de vie, d’une durée de 12 mois, offerte à des patients atteints de prédiabète et de DT2. L’intervention consistait en des conseils éducatifs et nutritionnels guidés par des experts, combinés à une prescription personnalisée d’exercices physiques, dans le but principal d’améliorer la santé métabolique (perte de poids, diminution de l’hémoglobine glyquée, HbA1c), ainsi que d’atteindre la rémission du diabète, définie comme un retour de l'HbA1c à 6 mois à < 6,5 % (ou < 5,7 % pour le prédiabète) et persistant pendant au moins 3 mois en l'absence d’agents anti-diabétiques oraux. Résultats : À la suite d'une intervention sur les habitudes de vie de 117 participants avec prediabète ou diabète (âge moyen de 67,8 ± 9,5 ans, 63 % d'hommes, poids initial moyen de 92,7 ± 20,2 kilogrammes, HbA1c initiale moyenne de 6,9 % ± 0,8) une amélioration statistiquement significative de leur profil métabolique a été notée. La perte moyenne de poids à 12 mois était de - 4,9 kilogrammes (95% CI : - 4,0 à - 5,7, p<0,001), et la réduction moyenne de l'HbA1c à 12 mois était de - 0,6 % (95% CI : - 0,4 à - 0,7, p<0,001). Pour les participants atteints de DT2, 50 % d’entre eux ont atteint un taux d'HbA1c < 6,5 % après 6 mois d'intervention. De plus, 20 % des participants atteints de prédiabète et 12 % des participants atteints de DT2 ont atteint les critères de rémission. Conclusions : Cette première expérience de notre institution démontre comment une clinique d'intervention multidomaine sur le mode de vie peut être utile pour améliorer la santé métabolique et normaliser les valeurs glycémiques d’individus avec prédiabète ou DT2, même au point, pour certains, d'atteindre les critères de rémission. Suite à ces observations, nous proposons une étude prospective interventionnelle intitulée DIABEPIC1, qui examinera la faisabilité et l'efficacité d'un programme de réadaptation cardiaque amélioré combinant l'entraînement physique avec une intervention de réduction des aliments ultra-transformés, un régime méditerranéen et le jeûne intermittent, afin d’inverser le prédiabète jusqu'à la normalisation de la glycémie. L'impact de cette étude sur la mise en place de programmes de réadaptation cardiaque pour les patients atteints de prédiabète pourrait être important. En effet, si elle s'avère réalisable, elle pourrait améliorer la fonction cardiovasculaire après un événement coronarien aigu, améliorer la santé métabolique et en inverser un facteur de risque important et causal. (Identifiant de l’étude: NCT05459987). / Background: Type 2 diabetes (T2D) and prediabetes are predominantly related to lifestyle, representing a substantial burden to patients and the healthcare system. Effective implementation of lifestyle interventions as a first-line treatment for prediabetes and T2D is rarely seen in routine clinical care. Achieving remission of these conditions with such interventions is even more uncommon. Methods: We present a retrospective analysis of a 12-month single-center structured multidomain lifestyle intervention clinic offered to patients living with prediabetes and T2D. The intervention consisted of expert-guided educational and nutritional counseling combined with personalized physical training aiming at improving metabolic health and reaching remission. Remission of prediabetes and T2D were defined as a return of HbA1c at 6 months to < 6.5% (or < 5.7% for prediabetes) persisting for at least 3 months in the absence of glucose-lowering pharmacotherapy. Results: Following the multidomain expert-guided lifestyle intervention, 117 participants participants with prediabetes or T2D (mean age of 67.8 ± 9.5 years, 63% male, mean initial weight of 92.7± 20.2 Kilograms, mean initial HbA1c of 6.9% ± 0.8), significantly improved their metabolic profiles: mean weight loss at 12 months was – 4.9 kilograms (95% CI: - 4.0 to – 5.7, p<0.001), and mean reduction in HbA1c at 12 months was of – 0.6 % (95% CI: - 0.4 to - 0.7, p<0.001). 20% of participants with prediabetes and 12% of participants with type 2 diabetes achieved the remission criteria. In addition, 50% of all participants with T2D achieved HbA1c <6.5% after 6 months of intervention, demonstrating that tailored counseling and regular monitoring can improve the success of lifestyle treatments. Conclusions: After this initial experience from our institution showing how a multidomain lifestyle intervention clinic can be useful to improve metabolic health and normalize glycemic values in patients with prediabetes or T2D, even to the point of reaching criteria of remission, we propose a prospective interventional study entitled DIABEPIC1, which will examine the feasibility and effectiveness of an enhanced cardiac rehabilitation program combining exercise training with an ultra-processed food reduction intervention, a Mediterranean diet, and time-restricted dietary counseling to reverse prediabetes to normal glucose concentrations. The impact of this study on the delivery of cardiac rehabilitation programs for patients with prediabetes is significant. If proven feasible, it could improve cardiovascular function after an acute coronary event, enhance metabolic health and reverse a key causal cardiovascular risk factor. (Identifier of the study: NCT05459987)

Introduction. Les désordres de la connexion intestin-cerveau (DCIC) sont une association de symptômes digestifs récurrents et chroniques. Les évènements traumatiques précoces seraient un facteur déclenchant. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la prématurité et les facteurs néonataux influencent le développement des DCIC. L’influence des facteurs socio-démographiques ou psychosociaux a aussi été évaluée. Patients et Méthodes. Une étude cas-témoins a été menée au CHU Sainte Justine à Montréal (Québec, Canada) de juillet 2019 à juillet 2021. Les cas (adultes nés avant 29 semaines d’aménorrhée) ont été recrutés dans la cohorte HAPI (Health of Adults Born Preterm Investigation). Les contrôles sont issus de la population générale. Les participants ont complété le questionnaire de diagnostic Rome IV. Les cas ont complété des questionnaires de dépression et d’anxiété (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Résultats. 79 cas (âge médian : 27 ans (24;29), sex ratio H/F: 0.4) et 124 contrôles (âge médian : 33 ans (27;50), sex ratio H/F: 0.9) ont été recrutés. Les prévalences des désordres fonctionnels gastroduodénaux et intestinaux étaient significativement plus élevées dans le groupe des cas féminins comparé aux contrôles féminins, respectivement p=0.017 et p=0.015. La probabilité d’avoir au moins un désordre fonctionnel intestinal ou une constipation fonctionnelle était plus élevé dans ce dernier groupe (p=0.015 et p=0.02). Certains facteurs de risque de développer des DCIC sont directement liés à la prématurité (chorioamniotite, hémorragie intra-ventriculaire) ou à une conséquence de la prématurité (anxiété, dépression, capacités sociales). Conclusion. Il s’agit de la première étude contrôlée qui rapporte la prévalence des DCIC dans une population d’adultes nés prématurés. Nous confirmons que la prématurité est un facteur de risque de développement du DCIC au cours de la vie. / Background. Disorders of brain-gut interaction (DBGI) are defined as a variable combination of chronic or recurrent gastrointestinal symptoms. Early-life stress have been implicated as possible contributing factor. We tested the hypothesis that prematurity and neonatal factors influence the development of DGBI in adults. We also evaluated if sociodemographic or psychosocial factors are associated with the development of a DGBI. Methods. A case-control study was carried out at the Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine in Montreal (Quebec, Canada) from July 2019 to July 2021. The cases (adults born with severe or extremely severe prematurity born less than 29 weeks of gestation) were recruited from the Health of Adults Born Preterm Investigation (HAPI) cohort. Control subjects were recruited from the general population. All participants completed the Rome IV diagnostic questionnaire online. Cases completed anxiety and depression questionnaires (PROMIS-29, GAD-7, PHQ-9). Neonatal data and sociodemographic status were collected. Key Results. We enrolled 79 cases (median age: 27 years old (24;29), sex ratio M/F: 0.4) and 124 controls (median age: 33 years old (27;50), sex ratio M/F: 0.9). Prevalence of functional gastroduodenal disorders and functional bowel disorders were significantly higher in women in the case group (respectively p=0.017 and p=0.015). There was also a higher probability of having one functional bowel disorder (p=0.015) and functional constipation (p=0.02) than in the female control group. Some of the risk factors are directly linked to prematurity (chorioamnionitis, intraventricular hemorrhage) or linked to a consequence of prematurity (anxiety, depression and social abilities). Conclusion. This is the first prospective controlled study reporting the prevalence of DGBI in a cohort of well-characterized adult-born premature. We confirm that prematurity is a risk factor for developing a DGBI.

Une lésion traumatique de la moelle épinière est une affection de la moelle épinière résultant d’un impact direct sur la colonne vertébrale. D’installation brusque par compression, lacération, distraction ou section de la moelle épinière, les lésions médullaires traumatiques entraînent l’interruption partielle ou totale de la transmission de l’influx nerveux et le développement des troubles neurologiques. Ces troubles sont de gravité et de durée variables, limitant significativement la capacité fonctionnelle du patient dans les activités quotidiennes. Il s’agit d’une affection lourde de conséquences à cause de la morbidité et mortalité élevées comparativement à la population générale et d’une qualité de vie amoindrie à la suite de diverses complications à long terme. Ces lésions représentent un fardeau considérable pour le patient, sa famille et le système de santé dans son ensemble. Ceux qui survivent d’une LTME présentent, selon les cas, des évolutions cliniques très variables. Les résultats à long terme vont d’une récupération complète à une incapacité fonctionnelle très sévère. Selon les cas, différents scenarios sont possibles. Certains patients récupèrent considérablement sur le plan neurologique et sur le plan fonctionnel, tandis que d’autres patients ont une récupération très limitée, développant ainsi une invalidité qui les rend totalement dépendants. Au cours des dernières décennies, il y a eu beaucoup d’avancées médicales qui ont permis d’améliorer le diagnostic et la prise en charge rapide dans la phase aiguë. Fort malheureusement, très peu de progrès ont été réalisés sur les thérapies pouvant rétablir la transmission de l’influx nerveux interrompue et entraîner une restitution ad integrum. Tôt après la survenue de la lésion médullaire, la prédiction des résultats neurofonctionnels à long terme reste une préoccupation majeure pour les cliniciens, les patients et leurs familles. Cependant, les résultats à long terme suivant une LTME sont, à l’heure actuelle, difficiles à prédire avec précision à cause de la variabilité observée dans l’évolution clinique et la diversité des facteurs qui influencent ces résultats. Quelques études ont identifié plusieurs prédicteurs de résultats à long terme suivant une lésion médullaire. Cependant, il existe encore des lacunes relatives à la modélisation prédictive dans ce domaine. Ces lacunes sont liées à la sélection des variables indépendantes à utiliser dans la prédiction mais aussi à la pertinence clinique des résultats à prédire. L’objectif général de ce travail a consisté donc à étudier les caractéristiques de la phase d’hospitalisation aigue qui sont susceptibles de prédire les résultats neurofonctionnels à long terme après une LTME, et d’aider les cliniciens dans la prise en charge des patients. Plus précisément, ce travail consistait à (1) identifier les prédicteurs aigus des résultats neurologiques à long terme, (2) déterminer les prédicteurs aigus des résultats fonctionnels tout en établissant leur ordre d’importance et leurs points de coupure, (3) identifier les profils d’amélioration neurologique associés à la récupération fonctionnelle. Dans une première étude, nous avons identifié par une revue systématique de la littérature les variables liées aux caractéristiques du patient, de la lésion et de la prise en charge ayant une valeur prédictive des résultats neurologiques à long terme. Ces prédicteurs ont ensuite été classifiés dans un cadre conceptuel en quatre catégories en fonction de la constance de leur valeur prédictive. Cette étude a permis de mettre en évidence l’existence des prédicteurs émergents comme les biomarqueurs céphalorachidiens, sanguins et radiologiques, qui ont démontré une association significative aux résultats neurologiques bien que non encore suffisamment explorés. Deuxièmement, nous avons déterminé par une étude de cohorte, les prédicteurs aigus des résultats fonctionnels à long terme. Au moyen d’un arbre de régression, nous avons élaboré quatre phénotypes de récupération fonctionnelle en fonction des trois variables issues de l’examen neurologique initial, à savoir la sensibilité à la piqure, le score moteur ASIA des membres inférieurs et le score moteur ASIA des membres supérieurs. Cette étude a permis de déterminer les points de coupure sur ces variables d’intérêt. Enfin, dans une autre étude de cohorte, nous avons déterminé les profils d’amélioration neurologiques associés à la récupération fonctionnelle. La validation externe des résultats de ces deux dernières études dans une large cohorte de blessés médullaires issus d’une population différente est une prochaine étape nécessaire pour la translation clinique de ces algorithmes. En effet, l’identification de profils/phénotypes cliniques pourrait permettre aux cliniciens de mieux orienter et évaluer les stratégies de traitement et de réadaptation pour la clientèle des blessés médullaires. / A traumatic spinal cord injury (SCI) is damage to the spinal cord resulting from a direct impact on the spine. From sudden installation by compression, laceration, distraction, or section of the spinal cord, traumatic SCI causes partial or total interruption of the conduction of nerve impulses and the development of neurological disorders. These disorders vary in severity and duration, significantly limiting the functional capacity of the patient in daily activities. Traumatic SCI is a disease with serious consequences due to high morbidity and mortality compared to the general population, and reduced quality of life because of various long-term complications. These injuries represent a tremendous burden to the patients, their families, and the health care system. Those surviving a SCI present variable clinical evolution, and the long-term outcomes range between a full recovery and a severe functional disability. Depending on the case, different scenarios are possible. Some patients may significantly recover, both neurologically and functionally, while others have very limited recovery, the latter becoming dependent. In recent decades, there have been many medical advances that have improved diagnosis and rapid management in the acute phase. Unfortunately, very little progress has been made on effective therapies to restore the conduction of the interrupted nerve impulses. Early after the onset of a spinal cord injury, predicting long-term neurofunctional outcomes remains a major concern for clinicians, patients, and their families. However, it is currently difficult to accurately predict long-term neurofunctional outcomes, because of the variability in clinical evolution and the diversity of factors influencing these outcomes. A few studies have identified several predictors of long-term outcomes following a SCI. However, there are still gaps in predictive modeling in this area. These gaps are related to the selection of independent variables to be used in prediction but also to the clinical relevance of the results to be predicted. The overall objective of this work was to study the acute predictors of long-term neurofunctional outcomes following a SCI. More specifically, this work consisted of (1) identifying acute predictors of long-term neurological outcomes, (2) determining acute predictors of functional outcomes while determining their relative importance and cut-off, and (3) identifying neurological improvement profiles associated with functional recovery. Firstly, we conducted a systematic review of the literature and identified predictors of long-term neurological outcomes that are related to the patient, SCI, and management characteristics. These predictors were then classified in a new conceptual framework into four categories based on the consistency in the studies and their predictive value. This study highlighted the significant role of the initial neurological variables, as well as the existence of emerging predictors such as cerebrospinal, blood, and radiological biomarkers, which demonstrated a significant association with neurological outcomes although not yet sufficiently studied. Secondly, we conducted a cohort study to determine, the acute predictors of long-term functional outcomes. Using a regression tree, we determined four functional recovery phenotypes based on 3 variables from the initial neurological examination, namely the pinprick sensory score, the lower-extremity ASIA motor score, and the upper-extremity ASIA motor score. This study also defined the cut-off on these variables of interest. Finally, in another cohort study, we identified neurological improvement phenotypes associated with functional recovery. External validation of these results in a large cohort of individuals with SCI from a different population is a necessary next step for the clinical translation of these algorithms. Indeed, the identification of clinical profiles/phenotypes could allow clinicians to better guide and evaluate treatment and rehabilitation strategies for patients with SCI.