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Die vorliegende Arbeit diente vor allem der Untersuchung, ob es im Gehirn vergleichbare Lymphabflusswege wie im übrigen Körper gibt und falls dies zutrifft, wo diese Abflusswege des Gehirns verlaufen. Denn für größere Proteine und Moleküle müsste es eine geeignete Route geben, um das ZNS verlassen zu können, da diese zum Passieren der Bluthirnschranke (BHS) zu groß sind. In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass es auch eine Art lymphatischen Drainageweg aus der Hypophyse (HVL = Adenohypophyse) zu den tiefen und superfizialen, zervikalen Lymphknoten gibt. Daneben konnten auch die Abflussrouten des CSF und über die Nase bestätigt werden. Darüber hinaus wurde versucht zu ermitteln, wie schnell über die jeweiligen Drainagemöglichkeiten extrazelluläre Substanzen und Flüssigkeiten (Liquor) aus dem Gehirn gelangen und weiter in die peripheren Lymphknoten des Halses abtransportiert werden können. Hierbei sollte auch dargestellt werden, ob diese Mechanismen nur passiven Vorgängen zuzuordnen sind, oder ob es auch Hinweise auf aktive, zellulär gesteuerte Prozesse gibt. Wahrscheinlich spielen hier Makrophagen, die hirneigene Proteine und Antigene aufnehmen und in Lymphknoten transportieren und präsentieren, eine wesentliche Rolle. Obwohl es die BHS gibt, die als eine physiologische Barriere- und Filterfunktion zwischen dem Blutkreislauf und dem ZNS fungiert, existieren dennoch autoimmun bedingte Krankheitsbilder des ZNS wie die Autoimmun-Hypophysitis oder die MS. Es ist daher wahrscheinlich, dass es möglicherweise auch mehrere Mechanismen (passiv und aktiv) geben könnte, über die hirneigene Proteine und Substanzen aus dem Gehirn zu den Lymphknotenstationen gelangen können. Über das Lymphsystem wäre wiederum eine Aktivierung des Immunsystems naheliegend, sodass die aus dem ZNS entstammenden Proteine eine Immunantwort initiieren und so autoimmune Krankheitsprozesse einleiten könnten. Für das Verständnis von Erkrankungen wie der MS, der Autoimmunhypophysitis oder aber auch des Morbus Alzheimer wären genauere Kenntnisse über die funktionellen Hintergründe eines „hirneigenen lymphatischen Systems“ von großer klinischer und therapeutischer Relevanz. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Arbeit könnte das Entstehen von Autoimmunerkrankungen des ZNS und eben auch der Hypophyse eine Erklärung finden, da auch Antigene dem Immunsystem über die beschriebenen Abflusswege zu den peripheren Lymphknotenstatioen des Halses gelangen und präsentiert werden können. Weiterhin besteht die Vermutung, dass zusätzlich auch Makrophagen aktiv durch ihre antigenpräsentierenden Eigenschaften an solchen Immunreaktionen beteiligt sind, jedoch sehr wahrscheinlich in verzögerter Weise im Vergleich zu den schnelleren passiven Drainagerouten des ZNS.

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Hintergrund: Der genaue Pathomechanismus zur Entstehung des benignen Faszikulations- Crampus-Syndrom ist nicht bekannt, und es wurde noch nie eine größere Anzahl dieser Patienten mittles des threshold trackings untersucht. Material und Methoden: 18 Patienten mit einem BFCS und 15 gesunde Probanden wurden mithilfe des threshold trackings, welches eine Methode zur Messung von Exzitabilitätsparametern von peripheren Nerven in vivo ist, untersucht und die Ergebnisse verglichen. Ergebnisse: Die stärksten Unterschiede zeigten sich im threshold electrotonus, der current/threshold relationship und der stimulus-response-curve. Im threshold electrotonus war insbesondere die Schwellenwertzunahme auf hyperpolarisierende Reize signifikant geringer bei einer Reizstärke von -40%, -70% und -100% des Kontrollimpulses (p < 0,01). Die current/threshold relationship war in hyperpolasierender Richtung bei den BFCS Patienten steiler als bei der gesunden Kontrollgruppe (p < 0,05). Außerdem benötigten sie eine deutlich geringere Reizintensität, um 50% des maximalen Summenaktionspotentials des Muskels auszulösen (p < 0,05). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse weisen auf eine veränderte Expression oder Kinetik der HCN-Kanäle an peripheren Nerven der Patienten mit einem BFCS hin und geben folglich neue Hinweise auf die Entstehung dieser Erkrankung. Da zum ersten Mal ein Zusammenhang zwischen der Veränderung der HCN-Kanäle und dem BFCS gezeigt werden konnte, sollten sich zukünftige Studien darauf konzentrieren, genauere Informationen über diese Pathologie zu erlangen.

HINTERGRUND UND ZIELE: Das zentrale Ziel dieser Studie war es der personalisierten Medizin einen Schritt näher zu kommen, bei der für jeden Patienten für die entsprechende Erkrankung das optimale Arzneimittel in der optimalen Dosierung gewählt wird. Dazu ist es notwendig herauszufinden, wie hoch der genetische Anteil auf die Wirkungsweise von Medikamenten ist. Wenn Ergebnisse von klinischen Studien ausreichend belegen, dass der Einfluss von genetischen Faktoren bedeutsam für die Wirkungsweise von Medikamenten ist, kann sich eine genetische Analyse vor Therapiebeginn als sinnvoll erweisen. In dieser Studie erfolgten Untersuchungen zur erblichen Variation der Aktivitäten der Efflux-Transportproteine MDR1 und MRP2. Um den Einfluss von Genen und Umweltfaktoren auf interindividuelle Unterschiede zu erforschen, eignen sich am besten Zwillingsstudien. METHODEN: So haben wir eine Zwillingsstudie mit 20 monozygoten und 9 dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen durchgeführt. Dabei wurde Talinolol als in-vivo-Testsubstanz für die Aktivität der Membran-Transportproteine MDR1 und MRP2 analysiert. Es wurden an drei verschiedenen Studientagen, die mindestens eine Woche auseinander liegen mussten, jeweils die gleiche Menge an Talinolol oral verabreicht und anschließend in festgelegten regelmäßigen Abständen die Blutkonzentrationen und weitere pharmakokinetische Parameter bestimmt. Da Talinolol nahezu nicht metabolisiert und unverändert wieder ausgeschieden wird, hängt dessen Bioverfügbarkeit stark von der Funktion und Expression seiner Transporter (MDR1 und MRP 2) ab. Die Erblichkeit wurde mittels drei unterschiedlicher Formeln berechnet. ERGEBNIS: In dieser Studie zeigte sich eine insgesamt große Variabilität der Blutkonzentrationsverläufe sowohl zwischen den Personen (interindividuelle Variabilität) als auch innerhalb einer Person zwischen den unterschiedlichen Studientagen (intraindividuelle Variabilität). Desweiteren war die Variabilität unter monozygoten Zwillingen größer als die unter dizygoten Zwillingen. Diese Konstellationen und die daraus errechnete Erblichkeit sprechen für einen geringen genetischen Einfluss und einen großen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Variation in der Pharmakokinetik von Talinolol. Bezüglich der verschiedenen Genvarianten von MDR1 und MRP2 konnten keine signifikanten Unterschiede in den Blutkonzentrationsverläufen gezeigt werden. FAZIT: Es zeigte sich insgesamt ein geringer genetischer Einfluss auf die Variation in der Pharmakokinetik der In-vivo Testsubstanz Talinolol. Desweiteren zeigten die Probanden mit verschiedenen Genvarianten auch keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationsverläufen, sodass in dieser Studie kein relevanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Genvarianten und der Transporteraktivität von MDR1 und MRP2 gezeigt werden konnte.

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