Cell cycle (CC) and TP53 regulatory networks are frequently deregulated in cancer. While numerous genome-wide studies of TP53 and CC-regulated genes have been performed, significant variation between studies has made it difficult to assess regulation of any given gene of interest. To overcome the limitation of individual studies, we developed a meta-analysis approach to identify high confidence target genes that reflect their frequency of identification in independent datasets. Gene regulatory networks were generated by comparing differential expression of TP53 and CC-regulated genes with chromatin immunoprecipitation studies for TP53, RB1, E2F, DREAM, B-MYB, FOXM1 and MuvB. RNA-seq data from p21-null cells revealed that gene downregulation by TP53 generally requires p21 (CDKN1A). Genes downregulated by TP53 were also identified as CC genes bound by the DREAM complex. The transcription factors RB, E2F1 and E2F7 bind to a subset of DREAM target genes that function in G1/S of the CC while B-MYB, FOXM1 and MuvB control G2/M gene expression. Our approach yields high confidence ranked target gene maps for TP53, DREAM, MMB-FOXM1 and RB-E2F and enables prediction and distinction of CC regulation. A web-based atlas at www.targetgenereg.org enables assessing the regulation of any human gene of interest.

Seit ca. 20 Jahren versuchen Forscher Antezedenzien von Adaptation bzw. erfolgreicher Anpassung an Veränderungen zu identifizieren. Die Befundlage ist jedoch inkonsistent, sodass mit der vorliegenden Arbeit eine Synthese der Zusammenhänge zwischen ausgewählten Faktoren und Adaptation angestrebt wird. Darüber hinaus wird der Einfluss eines bisher vernachlässigten Faktors experimentell untersucht. In der ersten Studie wurden die Zusammenhänge zwischen kognitiven Fähigkeiten und Adaptation metaanalytisch zusammengefasst. Die Metaanalyse (119 Effektstärken aus 42 Studien) ergab, dass die kognitiven Fähigkeiten adaptationsförderlich sind (r = .21). Allerdings wurden große Unterschiede zwischen den einzelnen Effektstärken identifiziert, die teilweise auf die Messmethode der Adaptation zurückgeführt werden konnten. Stärkere Zusammenhänge konnten unter Verwendung objektiver Adaptationsmaße (z. B. Genauigkeit als Aufgabenleistung) beobachtet werden. Im Rahmen von Studie 2 wurden Zielorientierungsdimensionen als Korrelate von Adaptation metaanalytisch untersucht (88 Effektstärken aus 23 Studien). Auch in dieser Metaanalyse war die Messmethode von Adaptation relevant, da stärkere Zusammenhänge bei subjektiven Adaptationsmaßen (z. B. selbstberichtete Adaptation) gefunden wurden. In Studie 3 wurde der Einfluss der Ego-Depletion auf adaptive Leistung experimentell untersucht (n = 139). Entgegen der Hypothese gab es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der adaptiven Leistung durch Erschöpfung der Selbstkontrollressourcen. Es konnte jedoch der aus Studie 1 bekannte adaptationsförderliche Einfluss der kognitiven Fähigkeiten nachgewiesen werden.

Diagnostische und therapeutische Entscheidungen hängen bei der Behandlung von VLBW Frühgeborenen ( / In very low birth weight (VLBW) infants, diagnostic and therapeutic decisions depend on hematologic values. As few data are available, we studied the course during the first 6 weeks of life. Four prospective longitudinal cohort studies were retrospectively combined assessing hematologic profiles of 562 VLBW infants. We showed by metaanalysis that the values between the different four studies are not significantly different. For characterization of red blood cells and ferritin, infants receiving erythropoietin were excluded. For characterization of white blood cells and platelets, infants receiving antibiotics were excluded. Red cell parameters of VLBW infants were significantly lower than those of mature newborns. 29% of VLBW infants have thromboctopenia at the age of 3 days. Neutrophils decreased steadily, and were

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L'acceptabilité de la forme orale d'un médicament est fondamentale en pédiatrie dans la mesure où elle conditionne le succès de l'administration et l'adhérence au traitement. Malgré les règlements mis en place pour favoriser le développement de médicaments adaptés à l'usage pédiatrique, le manque de données de haut niveau de preuve portant sur les avantages et les inconvénients des différentes formes orales rend difficile le choix d'une formulation adaptée à l'enfant. L'objectif de ce travail de thèse était (i) d'évaluer les avantages et les inconvénients des différentes formes pharmaceutiques orales chez l'enfant, et (ii) de proposer une méthodologie pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque clinique et globale (aspects économiques, pratiques et logistiques) du médicament en pédiatrie. Dans une première partie, après avoir évalué et discuté les avantages et les inconvénients des formes orales utilisées en pédiatrie au moyen d'une revue de la littérature et d'études observationnelles, nous avons proposé un protocole de méta analyse Cochrane. Un état des lieux des formes orales administrées en pédiatrie a permis d'identifier les formes potentiellement non adaptées. Dans une seconde partie, nous avons étudié la faisabilité d'une modélisation pharmacocinétique pharmacodynamique pour évaluer l'influence de la forme orale sur la balance bénéfice / risque appliquée à l'acide valproïque (VPA). Les données de routine (concentrations résiduelles) ne permettant pas de construire un modèle pharmacocinétique afin d'évaluer l'influence des formes orales sur le profil de concentration du VPA, nous avons conçu un protocole d'essai clinique randomisé visant à évaluer l'acceptabilité et l'observance des formes orales du VPA, et à collecter les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nécessaires à la construction du modèle pour l'évaluation de la balance bénéfice / risque du VPA. L'analyse des difficultés liées à l'évaluation de l'acceptabilité chez l'enfant et des limites à l'utilisation des données de routine tout au long de ce travail de thèse a été déterminante pour la conception de ce protocole / The acceptability of a medicine oral dosage form is fundamental in paediatrics as it determines the success of the administration and treatment adherence. Despite regulations implemented to stimulate the development of appropriate medicine for the paediatric population, the lack of high level proof data concerning advantages and limits of the different oral dosage forms makes difficult the choice of a suitable paediatric dosage form. The objectives of this thesis were (i) to assess advantages and limits of the different available oral dosage forms in children, and (ii) to propose a method to evaluate the influence of the oral dosage form on both clinical and overall (i.e. including economic, practical and logistical aspects) risk/benefit balance in paediatrics. First, we assessed and discussed advantages and limits of oral dosage forms used in children based on a literature review of expert’s opinion and available studies, and conducting observational studies in our paediatric hospital. We finally designed a Cochrane meta-analysis protocol. In addition, the analysis of oral dosage forms currently administered in our paediatric hospital allowed to identify those not suitable for children. Secondly, we studied the feasibility of a pharmacokinetic pharmacodynamic model to assess the influence of the oral dosage form on the valproate (VPA) risk/benefit balance. Routine data (serum trough concentrations) did not allow to simulate the influence of the oral dosage form on the VPA serum level profile. Thus, we designed a protocol of a randomised controlled trial aiming to assess the acceptability and adherence of the different VPA oral dosage forms, and to collect VPA pharmacodynamic and pharmacokinetic data needed for the building of the model to evaluate the influence of the oral dosage form on the risk/benefit balance. The difficulties related to medicine acceptability measurement in children and limits we encountered were decisive for the design of such protocol

After almost two decades of research on direct repression by p53, I provide evidence that the transcription factor p53 solely acts as an activator of transcription. I evaluate the prominent models of transcriptional regulation by p53 based on a computational meta-analysis of genome-wide data. With this tool at hand, the major contradiction how p53 binding can result in activation of one target gene and repression of another is resolved. In contrast to most current models, solely genes activated by p53 are found to be enriched for p53 binding. Meta-analysis of large-scale data is unable to confirm reports on directly repressed p53 target genes and does not support models of direct repression. Consequently, as supported by experimental data, p53 is not a direct repressor of transcription, but solely activates its target genes. Moreover, models based on interference of p53 with activating transcription factors are also not supported by the meta-analysis. As an alternative to these models, the meta-analysis leads to the conclusion that p53 represses transcription indirectly by activation of the p53-p21- DREAM/RB pathway. Thus, results of the meta-analysis support only two models, namely activation by direct binding of p53 to target genes and repression through activating the p53-p21-DREAM/RB pathway.

Die equine Regenerationsmedizin versucht nach einer Sehnenverletzung (oberflächliche, tiefe Beugesehne: OBS, TBS) oder Bandverletzung (Fesselträger FT) die konsekutive Narbenbildung mit intraläsional applizierten potenziell regenerativen Therapeutika (prT) zu vermeiden. PrT sind mesenchymale stromale multipotente Progenitorzellen (MSC) aus unterschiedlichen Gewebequellen, sowie blutzellbasierende - meist Platelet Rich Plasma (PRP) - oder azelluläre Blutprodukte. Ein Langzeiterfolg ist noch nicht evident nachgewiesen; die Arbeit möchte dazu beitragen, die bestehende Lücke zu schließen. Die Arbeitsfrage lautet: Wie kann mit einer einzigen quantitativen Effektvariable bei Sportpferden, die nach einer natürlich entstandenen Erkrankung der OBS,TBS oder FT konservativ, mit kontrollierter Bewegung allein (KtrB) oder regenerativ (PrTB) behandelt werden, die ‚langfristige Gebrauchsfähigkeit’ (GF) valide gemessen und bisherige Studienergebnisse verglichen werden? Material: Inkludiert sind 51 in vivo Studien (1983-2016) entsprechend der Arbeitsfrage. Exkludiert sind in vivo Studien mit künstlich induzierten Erkrankungen, mit konventioneller oder chirurgischer Behandlung sowie in vitro Studien Methoden: Da die Studienergebnisse nicht direkt vergleichbar sind, wird ein evidenzbasiertes einfaches Evaluationsmodell mit der neuen quantitativen Effektgröße 'Gebrauchsfähigkeitsrate' GFR entworfen. Die metaanalytische gepoolte Reanalyse kann damit unabhängig von den Ergebnissen der Primärstudien die GF der Sportpferde neu bewerten. Als maßgebliche Einflussfaktoren auf GF werden u.a. definiert: Gewebestruktur, prT, sportliche Disziplin, Läsionsgrad, Altersklasse der Pferde, Prüfzeitdauer nach Rehabilitation zur Kontrolle des ‚Erfolgsmerkmals’ (EM) auf ein Rezidiv. Die Daten werden aus den Studien extrahiert und zu sog. Behandlungsgruppen (BehG) zusammengefasst. Nach Gewebestruktur (OBS-TBS, FT-Ursprung/-Körper/-Schenkel) und Behandlungsform (KtrB, PrTB) geordnete BehG werden soweit vergleichbar zu größeren BehG mit präziserem GFR gepoolt. Der Effektunterschied zwischen prT wird gegebenenfalls statistisch gesichert. Als EM ist definiert: 'Nach Rehabilitation kehren die Sportpferde zur Arbeit auf (mindestens) dem ursprünglichen Leistungsniveau zurück'. Die Erfolgsrate bzgl. EM ist E. In der Prüfzeitdauer nach Rehabilitation wird die Rezidivrate (R) ermittelt. E und R ergeben die Effektgröße GFR = E(1-R). Diese wird mittels 3 ganzzahliger Variablen A, B, C normiert: GFR = (N-A-B-C)/(N-A). A, B, C sind disjunkte Fallgruppen der N Patienten einer BehG. Die standardisierte Studiendauer ergibt sich aus der projektierten Rehabilitationsdauer (proj. Reha) und der ‚standardisierten Prüfzeit’ (P). Im Konsens mit den untersuchten Studien ist sie bei OBS-TBS 3 Jahre (1 Jahr proj. Reha + 2 Jahre P), beim FT 2,25 Jahre (0,75 Jahre proj. Reha + 1,5 Jahre P). Ergebnisse und Schlussfolgerung: Bei der OBS erscheint die Chance (OR, odds ratio) auf die zweijährige GF mit Amnion-MSC (2GFR = 94,1 %, n* = 34) 7-fach größer (OR = 7,2 [1,7-31,4]) sowohl vs. Knochenmark-MSC (2GFR = 68,8 %, n* = 145) als auch 9-fach größer (OR = 9,7 [2,1-45]) vs. PRP (2GFR = 60,4 %, n* = 51) sowie 11-fach größer (OR = 11,4 [2,5-52,1]) vs. KtrB (2GFR = 57,5 %, n* = 60). Erstmals kann bei diesen prT die Effektdifferenz dGFR > 25 % mittels Poweranalyse per Signifikanznachweis (Power >90 %; p < 0,025) durch die erforderliche Fallzahl statistisch gesichert werden. Allerdings stützt sich das Ergebnis für Amnion-MSC noch auf nur eine Studie. Bei TBS und FT fehlen Vergleichsgruppen noch. Da replizierbare wissenschaftliche Ergebnisse mit hoher interner und externer Evidenz nur mit standardisierten Parametern erzielt werden können, erscheint das GFR-Modell für zukünftige Studien von wesentlichem Interesse. / The equine regenerative medicine is seeking to avoid the subsequent scarring after a tendon (superficial and deep digital flexor tendon: SDFT, DDFT) or ligament (suspensory ligament: SL) injury by intralesionally applicated potential regenerative therapeutics (prT). PrT are mesenchymal stromal multipotential progenitor cells (MSC) from different sources of tissue, as well as products of blood, based on blood cells (PRP in most cases, platelet rich plasma) or acellular. Evidence of long-term treatment-success has not yet provided. This study wants to go towards closing the gap on this front. The leading question is: How can the 'long-term fit for use' (FfU) of sport horses, which are treated either conservatively with controlled exercise allone (CtrT) or regeneratively (PrTT) after suffering from naturally occuring tendinopathies of SDFT, DDFT or FT, be quantified in a valid way with a single effect variable? And how can the results of previous research studies be compared? Material: Includet are 51 in vivo studies (1983-2016) relating to the leading question. Excluded are in vivo studies with artificially induced lesions, with conventional or surgical treatment as well as in vitro studies. Methods: Findings of the studies are not directly comparable. As a consequence an evidence-based simple evaluation-model with the new quantitative effect size called ‘rate of fit for use’ (FFU) is developed. Based on this model the meta-analytical pooled re-analysis can re-assess FfU of the sport horses independently from findings of primary studies. The following influencing factors affecting FfU are defined: Structure of tissue, prT, sportive kind-of-use, degree of lesion, age class of horses, duration of monitoring after rehabilitation to controll the outcome (OC) for recurrence. The data are extracted from the studies and configured to so-called treatment groups (TGs). According to structure of tissue (SDFT, DDFT, SL-body, SL-origin, SL-branches) and kind of treatment (CtrT, PrTT) comparable TGs are pooled to bigger TGs with more precise FFU. If possible difference of effect between prTs is statistically assured. OC is defined as: 'After rehabilitation the sport horses return to work at (not less than) the initial level of performance'. Rate of OC is E. During duration of monitoring after rehabilitation the rate of recurrence (R) is checked. E and R are combined to FFU = E(1-R). In addition FFU is standardized in accord with the formula FFU = (N-A-B-C)/(N-A). A, B, C are integer variables representing disjunctive case groups of N, which is the total number of treated patients of a TG. The standardized duration of study results from the 'planned duration of rehabilitation' (planReha) and ‘standardized duration of monitoring’ (DoM). In consence with research studies it adds up to 3 years at SDFT-DDFT (1 year planReha +2 years DoM) and 2.25 years at SL (0.75 year planReha +1.5 years DoM). Results and conclusion: The chance (OR, odds ratio) with AM-MSC for biennial FfU (2FFU = 94.1 %, N-A = 34) appears to be more than at least 7-fold (OR = 7.2 [1.7-31.4]) as high as with BM-MSC (2FFU = 68.8 %, N-A = 145) as well as 9-fold (OR = 9.7 [2.1-45]) high as with PRP (2FFU = 60.4 %, N-A = 51) as well as 11-fold (OR = 11.4 [2.5-52.1]) high as with CtrT (2FFU = 57.5 %, N-A = 60). For the first time, power-analysis can statistically assure the difference of effect 25 % < dFFU (power > 90 %; p < 0.025) between these TGs through significant evidence based on the needed number of cases. However 2FFU with AM-MSC still relies on only 1 study. At DDFT and at LS comparison groups still are lacking. Because replicable scientific results with high internal and external evidence only can be approached based on standardized parameters, FFU-model seems to be essential for future studies.

Die vorliegende Arbeit untersucht Wesensmerkmale des Life Cycle Costing (LCC, dt. Lebenszykluskostenrechnung) und dessen Anwendung veröffentlicht in Fachzeitschriften. Aufgrund der langen Historie des LCC seit Beginn der 30er Jahre, gibt es zu dem Forschungsthema bereits eine Vielzahl theoretischer und empirischer Studien. Dennoch existiert bis heute keine einheitliche Definition oder ein standardisierter methodischer Rahmen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, LCC zu charakterisieren und eine sinnvolle Methode für die Klassifizierung der vorhandenen Forschungsarbeiten zu identifizieren um methodische und inhaltliche Unterschiede darzustellen. Angewandt wird die Methodik des Literature Review, respektive einer Mischform explorativ-induktiver, qualitativer und quantitativer Inhaltsanalyse. Den Prozess der Charakterisierung und Systematisierung leiten folgende Fragestellungen: Was sind die Motivatoren der Anwendung von LCC in Firmen? Gibt es ein standardisiertes Konzept analog zur Ökobilanz (LCA)? Was sind die wesentlichen Vorteile von LCC? Was ist momentan unbefriedigend erforscht? Wo und in welcher Form wird LCC angewandt? Ergeben sich aus F-1 bis F-4 spezifische Anwendungsbereiche? Zu Beginn erfolgt im Sinne der Vision des Life Cycle Thinking eine Erörterung möglicher Motivationen einer Zuwendung zu LCC aus unternehmerischer Entscheidungsperspektive. Dem folgt eine umfangreiche Analyse und Diskussion der wesentlichen Charakterzüge. Ausgehend dieser Erkenntnis ist ein Analyseraster abgeleitet um die zu bewertenden Studien geeignet zu kategorisieren. Ein direktes Ergebnis stellt die Evaluierung von 34 Studien zu LCC dar. Als mittelbare Ergebnisse der Systematisierung gelten die Erkenntnisse zur Wahl einer optimierten Suchstrategie und die Schaffung eines Startpunkts für Forscher, die sich zukünftig mit Detailfragen des LCC beschäftigen.

Background and Purpose: In 2007, the WHO classification of brain tumors was extended by three new entities of glioneuronal tumors: papillary glioneuronal tumor (PGNT), rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle (RGNT) and glioneuronal tumor with neuropil-like islands (GNTNI). Focusing on clinical characteristics and outcome, the authors performed a comprehensive individual patient data (IPD) meta-analysis of the cases reported in literature until December 2012. Methods: PubMed, Embase and Web of Science were searched for peer-reviewed articles reporting on PGNT, RGNT, and GNTNI using predefined keywords. Results: 95 publications reported on 182 patients (PGNT, 71; GNTNI, 26; RGNT, 85). Median age at diagnosis was 23 years (range 4–75) for PGNT, 27 years (range 6–79) for RGNT, and 40 years (range 2–65) for GNTNI. Ninety-seven percent of PGNT and 69% of GNTNI were located in the supratentorial region, 23% of GNTNI were in the spinal cord, and 80% of RGNT were localized in the posterior fossa. Complete resection was reported in 52 PGNT (73%), 36 RGNT (42%), and 7 GNTNI (27%) patients. Eight PGNT, 3 RGNT, and 12 GNTNI patients were treated with chemo- and/or radiotherapy as the primary postoperative treatment. Follow-up data were available for 132 cases. After a median follow-up time of 1.5 years (range 0.2–25) across all patients, 1.5-year progression-free survival rates were 52±12% for GNTNI, 86±5% for PGNT, and 100% for RGNT. The 1.5-year overall-survival were 95±5%, 98±2%, and 100%, respectively. Conclusions: The clinical understanding of the three new entities of glioneuronal tumors, PGNT, RGNT and GNTNI, is currently emerging. The present meta-analysis will hopefully contribute to a delineation of their diagnostic, therapeutic, and prognostic profiles. However, the available data do not provide a solid basis to define the optimum treatment approach. Hence, a central register should be established.

Ein wichtiger Aspekt bei der Beurteilung und Gegenüberstellung von Fahrzeugantriebskonzepten sind Prognosen zu deren zukünftigen Entwicklung hinsichtlich gesellschaftlicher, ökonomischer und technischer Kriterien. Zukünftige technologische Potenziale von Fahrzeugantriebskonzepten und damit verbundene technologische Begleitaspekte nehmen hierbei eine wichtige Rolle im Rahmen der Antriebskonzipierung der frühen Konzeptphase ein. In dieser Arbeit wird eine in weiten Teilen simulationsbasierte Methodik für die Ermittlung und Analyse entsprechender Potenziale entwickelt. Die Methodik bildet dabei eine Kombination aus Expertenbefragungen und einer Metaanalyse für die Identifikation von Prognosen zu Antriebsstrangkomponenten sowie Verfahren der Modellierung und Simulation für die Ermittlung von Prognosen zu Fahrzeugantriebskonzepten. Die Praxistauglichkeit sowie der Nutzen der Methodik werden anhand von zwei exemplarischen Anwendungen präsentiert. Die erste Anwendung umfasst die Analyse eines beispielhaften PHEVs hinsichtlich der zukünftigen Potenziale im Bereich des Kraftstoffverbrauchs und der rein elektrischen Reichweite. Die zweite Analyse stellt ein exemplarisches BEV und ein FCHEV in Bezug auf die zukünftigen Potenziale hinsichtlich der Reichweite und der Antriebsstrangherstellkosten gegenüber. Darüber hinaus erfolgen in beiden Anwendungen Analysen zu Grenzpotenzialen, technologischen Ursachen, Fehlereinflüssen und weiteren technologischen Fragestellungen.:1 Einleitung 2 Forschungsumfeld, Handlungsbedarf und Vorgehensweise 3 Grundlagen, technischer Stand und Perspektiven der Fahrzeugantriebstechnologien 4 Methodisches Vorgehen und Methodikaufbau 5 Anforderungsspezifische Modellierung im Simulationsmodell 6 Prognosen zu Antriebsstrangkomponenten 7 Systematische Analyse der zukünftigen Potenziale von Antriebskonzepten 8 Anwendung und Ergebnisdiskussion 9 Zusammenfassung und Ausblick A Programmiertechnische Umsetzung B Bewertung von Antriebskonzepten C Datenbasis und Ergebnisse der Methodikanwendung / An important aspect in the assessment and comparison of vehicle powertrain concepts are forecasts with respect to the future development of these concepts regarding societal, economical as well as technological criteria. In this context, future technological potentials of vehicle powertrain concepts and related technological issues and effects play an important role, especially within the early powertrain conception phase. This work presents a mainly simulation-based methodology for the evaluation und analysis of respective technological potentials. The methodology comprises a combination of expert surveys and a meta-analysis for the identification of powertrain component forecasts and methods in the field of modelling and simulation for the evaluation of powertrain concept forecasts. Two exemplary applications are conducted to present the practicability and utility of the methodology. The first one comprises the analysis of an exemplary PHEV regarding its future potentials with respect to the fuel consumption and the purely electric range. Within the second one, an exemplary BEV and an exemplary FCHEV are compared with regard to future range and powertrain costs potentials. In addition to that, within both methodology applications, analyses with respect to technological limits, technological reasons, fault effects and further technological issues are conducted.:1 Einleitung 2 Forschungsumfeld, Handlungsbedarf und Vorgehensweise 3 Grundlagen, technischer Stand und Perspektiven der Fahrzeugantriebstechnologien 4 Methodisches Vorgehen und Methodikaufbau 5 Anforderungsspezifische Modellierung im Simulationsmodell 6 Prognosen zu Antriebsstrangkomponenten 7 Systematische Analyse der zukünftigen Potenziale von Antriebskonzepten 8 Anwendung und Ergebnisdiskussion 9 Zusammenfassung und Ausblick A Programmiertechnische Umsetzung B Bewertung von Antriebskonzepten C Datenbasis und Ergebnisse der Methodikanwendung