The diploma thesis deals the problematics of weight reduction with the using of bariatric- metabolic surgery and focuses on the changing risk components of the metabolic syndrome during one year long observation of 45 probands who have undergone Partial Jejuno-Ileal Diversion, Laparoscopic Sleeve Gastrectomy or Laparoscopic Gastric Plication. The main aim of the diploma thesis is to evaluate the changing risk components of the metabolic syndrome during weight reduction after undergoing bariatric surgery. The thesis shows that in the studied sample of bariatric patients it is an effective method of weight reduction (in PJID the success rate was 48 % EWL, in LGCP 51 % EWL and the most successful was LSG with 76 % EWL) with metabolic effect such as for example observed positive changes in risk components of the metabolic syndrome - reduction of morning glucose levels, increase of HDL cholesterol and decrease of triacylglycerols in the blood, decrease of waist circumferences and decrease of blood pressure or elimination of metabolic syndrome. Up to 68.9 % of the monitored probands showed signs of metabolic syndrome when evaluating the initial measurement before bariatric surgery, the remaining 22.2 % of the probands showed the signs after the year's observation. As part of the risk assessment for the...

Objetivo: Sintetizar el efecto de la suplementación con ácidos grasos omega-3 sobre los componentes del Síndrome Metabólico (SM) en adultos con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA). Métodos: Llevamos a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Definimos el SM según los criterios del ATP III basado en cinco componentes: triglicéridos, HDL, glucosa, circunferencia abdominal y presión arterial. Nuestra búsqueda primaria fue realizada en PubMed-MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, Web of Science, CENTRAL, LILACS, SciELO hasta diciembre del 2019. Evaluamos el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane para ensayos clínicos. Estimamos el efecto conjunto mediante metaanálisis de efectos fijos y aleatorios en función a la heterogeneidad estadística. Calculamos diferencias de medias no estandarizadas (ΔMNE) y diferencia de medias estandarizadas (ΔME) con el estadístico d de Cohen (d-Cohen) para estimar el tamaño de efecto. Registramos el estudio en PROSPERO (CRD42019115749). Resultados: Encontramos un total de 13125 registros, a partir de los cuales incluimos 15 artículos en nuestro análisis: triglicéridos (15), HDL (5), glucosa (4), circunferencia abdominal (2) y presión arterial (1). Ocho artículos tuvieron alto riesgo de sesgo. Realizamos metaanálisis con nueve estudios para triglicéridos, observamos reducción significativa de los niveles [ΔMNE: -77,50 mg/dL (IC95% -117,72 a -37,28; I2: 27,2%)] con un efecto pequeño [Cohen-d: -0,43 (IC95% -0,62 a -0,25; I2:0,0%)]. Este efecto se acentúa cuando se acompaña de dieta y ejercicio [Cohen-d: -0,62 (IC95% -1,17 a -0,06; I2:0,0%)] o cuando se utiliza dosis mayores a 4 gr al día [Cohen-d: -0,58 (IC95% -0,93 a -0,23; I2:0,0%)]. No encontramos variación de acuerdo con los niveles basales de triglicéridos [Cohen-d: -0,43 (IC95% -0,62 a -0,25; I2:0,0%)]. Asimismo, efectuamos metaanálisis con cinco estudios para HDL, notamos que no hubo incremento significativo [ΔMNE:1,01 mg/dL (IC95% -1,35 a 3,37; I2: 0,0%)] con Cohen-d: 0,11 (IC95% -0,11 a 0,32; I2:0,0%). Al evaluar los otros componentes del SM detectamos alta heterogeneidad clínica y metodológica, por lo que no realizamos metaanálisis; no obstante, la totalidad de los estudios reportaron que no había efecto significativo de la suplementación sobre los niveles de glucosa sérica, circunferencia abdominal y presión arterial. Del mismo modo, no realizamos síntesis cuantitativa de los eventos adversos por la heterogeneidad y falta de reporte en los artículos individuales; sin embargo, la mayoría de los estudios informaron baja frecuencia de eventos adversos y sin diferencias con los producidos en los grupos de control. Conclusiones: En pacientes con infección por el VIH en TARGA la suplementación con ácidos grasos omega-3 reduce los niveles séricos de triglicéridos. No se observa efecto sobre los niveles séricos de HDL. La evidencia referente a los otros componentes del SM es escasa y apunta a que no habría efecto. Hubo baja frecuencia de eventos adversos fundamentalmente leves. / Objective: To synthesize the efficacy of omega-3 fatty acid supplementation on Metabolic Syndrome (MS) in adult with Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection receiving Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). Methods: We carried out a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. We used ATP III criteria to define MS based on five components: triglycerides, HDL, glucose, waist circumference and blood pressure. We performed a literature search in PubMed-Medline, Scopus, Web of Science, CENTRAL, LILACS, SciELO and EMBASE until December 2019. We assessed the risk of bias using the Cochrane tool for clinical trials. We calculated combined effect using random and fixed effects meta-analysis according the statistical heterogeneity. We calculated non-standardized means (ΔNSM) and standardized means (ΔSM) with Cohen’s d (Cohen-d) to estimate effect size. We registered this study in the International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) (ID: CRD42019115749). Results: From 13,125 records, we included 15 in our analysis: triglycerides (15), HDL (5), glucose (4), waist circumference (2) and blood pressure (1). Eight studies had high risk of bias. We performed a quantitative synthesis with nine studies for triglycerides. We observed a significant reduction in serum levels [ΔNSM: 77,50 mg/dL (CI95% -117,72 to -37,28; I2: 27,2%)] with a small effect [Cohen-d: -0,43 (CI95% -0,62 to -0,25; I2:0,0%)]. This effect was higher when omega-3 supplementation included diet and exercise [Cohen-d: -0,62 (CI95% -1,17 to -0,06; I2:0,0%)] or when the doses was greater than 4 g per day [Cohen-d: -0,58 (CI95% -0,93 to -0,23; I2:0,0%)]. We did not find variation according to basal triglyceride levels [Cohen-d: -0,43 (CI95% -0,62 to -0,25; I2:0,0%)]. For HDL, we made a meta-analysis with five studies. No significant effect was found [ΔNSM: 1,01 mg/dL (CI95% -1,35 to 3,37; I2: 0,0%)] with Cohen-d: 0,11 (CI95% -0,11 to 0,32; I2:0,0%). We found high clinical and methodological heterogeneity when evaluating the other components of MS and therefore no meta-analysis was made. Nonetheless, all the studies indicated that there was no significant effect of supplementation on serum glucose, waist circumference and blood pressure levels. Likewise, we did not perform a quantitative synthesis of adverse events by heterogeneity and lack of reporting of these on individual articles. Nevertheless, most studies reported mild adverse events in some patients compared to the placebo control group. Conclusions: The supplementation of omega-3 fatty acid in adult patients with HIV in HAART reduces the serum triglyceride levels. Furthermore, the serum levels of HDL are not affected. The evidence regarding to the other components of MS is insufficient and suggests that there would be no effect. The adverse events found were mild. / Tesis

An der Spitze der Morbiditäts - und Mortalitätsstatistik steht weltweit das Metabolische Syndrom, bestehend aus androider Adipositas, pathologischer Glukosetoleranz, Dyslipidämie und arterieller Hypertonie, verbunden mit einer erhöhten Inzidenz atherosklerotischer Gefäßerkrankungen. Der Replikationsinitiator 1 (Repin1) wurde kürzlich als mögliches Kandidatengen für Adipositas sowie damit verbundene metabolische Funktionsstörungen in kongenen sowie subkongenen Rattenstämmen identifiziert. Ziel der Arbeit war es, den Einfluss von Repin1 auf den Fettzellstoffwechsel zu untersuchen. Hierfür wurde die Expression von Repin1 in 3T3– L1 Präadipozyten und differenzierten 3T3-L1 Adipozyten mittels siRNA Technologie stark vermindert, um so auf mögliche Funktionen des Proteins schließen zu können. Nachfolgend wurden Veränderungen des Zellstoffwechsels mittels Glukosetransport, Palmitataufnahme sowie Triglyceridgehalt der Adipozyten untersucht. Repin1 wird in der 3T3-L1 Zelllinie exprimiert und zeigt eine steigende Expression während der Adipogenese. Der Knockdown von Repin1 resultierte in kleineren Fettzellen mit geringerer basaler, jedoch verstärkter insulinstimulierter Glukoseaufnahme. Auch der Fettstoffwechsel zeigte sich alteriert: Neben einer reduzierten Palmitataufnahme war die Expression verschiedener Schlüsselgene der Fetttropfenfusion, des Glukose-sowie des Fetttransportes verändert. Fazit: Repin1 reguliert die Expression von Genen, die eine Rolle bei der Festlegung der Fettzellgröße und des basalen und Insulin-stimulierten Glukosetransports in Adipozyten spielen.:Inhaltsverzeichnis I Vorbemerkung II Wissenschaftlicher Anteil des Promovenden an der Publikation III Bibliographische Beschreibung IV Abkürzungsverzeichnis V I. Einleitung - Das metabolische Syndrom 1 A. Definition und Prävalenz 1 B. Klinische Relevanz 2 C. Pathophysiologie 3 D. Exogene und genetische Faktoren 7 II. Der Replikationsinitiator 1 9 III. Zielstellung der Arbeit 11 IV. Publikation 12 V. Zusammenfassung 19 VI. Supplemental Materials 24 VII. Literaturverzeichnis 32 VIII. Eigenständigkeitserklärung 38 IX. Curriculum vitae 39 X. Veröffentlichungen im Rahmen dieser Arbeit 41 XI.Danksagung 42

Mit dem Beginn der Industrialisierung stieg in den westlichen Kulturen rasant die Prävalenz von Krankheitsbildern wie Adipositas, arterieller Hypertonie, Typ-2-Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie, die als Cluster eines multifaktoriellen Krankheitsbildes namens „Metabolisches Syndrom“ (MTS) verstanden werden. Tierstudien, in denen durch die Inhibition der Fettsäuresynthase (FASN) ein rapider Abfall des Körpergewichts in Mäusen erzeilt wurden, bestätigen zunehmend genetische Prädispositionen als ursächlich für die Ausbildung des MTS. Um herauszufinden ob und in welchem Ausmaß das FASN-Gen mit humanen Merkmalen des MTS assoziiert ist, wurde das Gen in 48 nicht verwandten ostdeutschen Probanden sequenziert. Acht repräsentative tagging-SNPs wurden dabei identifiziert, anschließend in 1311 deutschen Probanden (Erwachsene) genotypisiert und in Fall-Kontroll-Studien zwischen 389 schlanken Probanden (BMI ≤ 25kg/m²) vs. 446 adipösen Teilnehmern (BMI ≥ 30kg/m²) sowie zwischen 502 glukosetoleranten Probanden (NGT) vs. 640 Probanden mit Typ-2-Diabetes (T2D) miteinader verglichen. Für den Polymorphismus rs2229422 (P = 1.3x10-5 adjustiert auf Alter, Geschlecht und Diabetes-status) konnten die stärksten Assoziationen mit BMI und weiteren Merkmalen der Fettleibigkeit identifiziert werden (adjustiert P < 0.05). Des Weiteren wurde der zuvor in der Literatur beschriebene protektive Einfluss der Val1483Ile Substitution (rs2228305) gegenüber Adipositas, sowie der geschlechts-spezifische Effekt auf den BMI bestätigt (adjustiert, P = 0.03).:1. Einleitung 6-18 1.1 Das Metabolische Syndrom (MTS) 6 1.1.1 Übergewicht im Zeitalter der Industrialisierung 6 1.1.2 Definitionen des Metabolischen Syndroms 6 1.1.3 Epidemiologie des Metabolischen Syndroms 7 1.1.4 Komponenten des Metabolischen Syndroms, deren pathophysiologische Zusammenhänge und assoziative Erkrankungen 8 1.1.5 Genese des Metabolischen Syndroms 9 1.1.5.1 Polygene Erkrankungen 10 1.1.5.2 Familien- und Zwillingsstudien 10 1.1.6 Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung prädisponierender Gene für das MTS 11 1.1.6.1 Tiermodelle 11 1.1.6.2 Genomweite Suche 11 1.1.6.3 Kandidatengenanalyse 13 1.2 Fettsäure-Synthase/Fatty Acid Synthase (FASN) 14 1.2.1 Struktur und metabolische Funktion der Fettsäure-Synthase 14 1.2.2 Aufbau des Fettsäure-Synthase-Gen/ (FASN) und FASN-Expression 16 1.2.3 Polymorphismen des FASN-Gens und Adipositas 18 2. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 19 3. Probanden, Methoden und Material 20-38 3.1 Probandenkollektiv für die Genotypisierung 20 3.2 Methoden 21 3.2.1 Bestimmung der klinischen Parameter 21 3.2.2 DNA-Isolierung 23 3.2.3 Polymerase-Kettenreaktion/Polymerase Chain Reaction 23 3.2.4 Agarose-Gelelektrophorese 26 3.2.5 Polyethylenglykol-(PEG)-Fällung 27 3.2.6 DNA-Sequenzierung 28 3.2.7 Natrium-Acetat-(NaAc)-Fällung 29 3.2.8 Genotypisierung 29 3.2.9 PCR-Optimierung 31 3.2.10 Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) 31 3.2.11 Linkage Disequilibrium (L.D.)- Analyse 33 3.2.12 Statistische Analyse 34 3.3 Material 36 4. Ergebnissteil 39-60 4.1 Ergebnisse der DNA-Sequenzierung und Identifikation der SNPs 39 4.1.1 Schematische Darstellung der Lokalisation der 16 SNPs im FASN-Gen 39 4.2 Ergebnisse der L.D.-Analyse 42 4.3 Ergebnisse der Haplotypenidentifikation 43 4.4 Ergebnisse der Assoziationsstudien 44 4.4.1 Assoziationsstudien mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der genetischen Varianten im FASN-Gen mit Adipositas 44 Assoziationsanalyse der Haplotypen des FASN-Gens mit Adipositas 46 Assoziationsanalyse des Polymorphismus Val1483Ile (rs2228305) mit Adipositas 47 4.4.2 Assoziationsstudien mit Typ 2 Diabetes 48 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten im FASN-Gen mit T2D 48 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit T2D 49 4.4.3 Assoziationsstudien mit quantitativen Merkmale des MTS 50 Assoziationsanalysen der genetischen Varianten des FASN-Gens mit quantitativen Markmalen des MTS 50 Assoziationsanalysen der Haplotypen des FASN-Gens mit quantitativen Merkmalen des MTS 52 Assoziationsanalysen des Val1483Ile Polymorphismus (rs2228305) im FASN-Gen mit quantitativen Merkmalen des MTS in den Geschlechtergruppen 52 5. Diskussion 61-66 5.1 Die Variante rs2229422 im FASN-Gen zeigt die stärksten Effekte auf Adipositas 61 5.2 Das Minor Allel A des SNPs rs17848939 schützt vor Adipositas 62 5.3 Der protektive Einfluss der Val1483Ile-Substitution bestätigt sich 63 6. Abkürzungsverzeichnis 67-69 7. Tabellenverzeichnis 70-71 8. Abbildungsverzeichnis 72 9. Zusammenfassung der Arbeit 73-76 10. Literaturverzeichnis 77-92 11. Danksagung 93 12. Eigenständigkeitserklärung 94 13. Lebenslauf 95-96

Zusammenfassung: Effekte der L-Carnitinsupplementierung auf das metabolische Profil adipöser und insulinre- sistenter Ponys im Verlaufe einer mehrwöchigen Körpergewichtsreduktion Author: Uta Schmengler Institut für Tierernährung, Ernährungsschäden und Diätetik, Veterinärmedizinische Fakultät, Universität Leipzig Eingereicht im September 2012 76 S., 16 Abb., 23 Tab., 169 Lit., Anhang Einleitung: Das ”Equine Metabolische Syndrom” ist gekennzeichnet durch eine regionale oder generalisierte Adipositas, eine periphere Insulinresistenz sowie akute oder chronische Hufreheschübe. Die Ursache ist in einer bedarfsübersteigenden, hochkalorischen Fütterung und einem relativen Bewegungsmangel zu suchen, wobei auch der genetischen Prädisposition spezieller Rassen eine gewisse Bedeutung zukommt. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effekte einer L-Carnitinsupplementierung in Kombination mit einer restriktiven Füt- terung und täglicher moderater Bewegung auf Körpermasseverlust, Insulinsensitivität und ausgewählte Parameter des Energiestoffwechsels adipöser und insulinresistenter Ponys. Material und Methoden: Für die placebokontrollierte Doppelblindstudie wurden 16 adipöse Ponys per Losverfahren in zwei Gruppen (N=8) eingeteilt. Zu Versuchsbeginn wiesen die Ponys einen mittleren Body Condition Score von 8,0±2,0 (Skala 1-9) und einen mittleren Cresty Neck Score von 4,0±1,0 (Skala 0-5) auf. Während des 14-wöchigen Körpermassere- duktionsprogramms wurden die Ponys restriktiv gefüttert mit 1 - 1,2 kg Heu/100 kg KM/d. Zusätzlich erhielten 8 Ponys eine L-Carnitin-Zulage (1,3 g/100 kg KM/2d) und 8 Tiere ein Placebo in Form einer Kieselsäureverbindung (1,3 g/100 kg KM/ 2d). Die Ergänzungen wur- den in einem Gemisch aus Grünmehl (50 g/2d) und Mineralfutter verabreicht. Über die 14-wöchige Versuchszeit wurde ein Bewegungsprogramm an sechs Tagen in der Woche durch- geführt, das 25 Minuten Schritt und 15 Minuten Trab beinhaltete. Zu Versuchsbeginn und nach Versuchsende wurde mit beiden Versuchsgruppen ein Frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIGTT) zur Überprüfung der Insulinsensitivität durchgeführt. Über die gesamte Versuchszeit wurden wöchentlich Blutproben gewonnen zur Bestimmung der ba- salen Serum-Insulinaktivität und Plasma-Glucosekonzentration sowie der Konzentration der Freien Fettsäuren (FFS), Triacylglyceride (TAG), Harnstoff und Betahydroxybutyrat (BHB) im Serum. Die Körpermasseverluste wurden über wöchentliche Wägungen sowie Ermittlung von BCS und CNS kontrolliert. Die statistische Überprüfung wurde anhand parametrischer (ANOVA) und nicht-parametrischer Tests (Wilcoxon signed rank test) durchgeführt, die Kal- kulation der Insulinsensitivität erfolgte über das Minimalmodell anhand eines Computerpro- gramms (MINMOD). Ergebnisse: Im Mittel verloren die Ponys über den Versuchszeitraum von 14 Wochen 1- 3% ihrer Körpermasse pro Woche (Zeit: p < 0, 01, Behandlung: p=0,79), was einem totalen Körpermasseverlust von 14,3±% entsprach. Der BCS reduzierte sich in beiden Versuchs- gruppen um eine Differenz von 3 Einheiten, der CNS verringerte sich in der Carnitingrup- pe (GC ) um eine Differenz von 1,4 und in der Placebogruppe (GP ) um eine Differenz von 1,9 Einheiten. Der Körpermasseverlust war von einer signifikanten Verbesserung der Insu- linsensitivität (Zeit p < 0, 01, Behandlung: p=0,39) begleitet. Die Kalkulation der Insulin- sensitivität im Minimalmodell zeigte eine signifikante Erhöhung der SI-Werte am Versuch- sende in beiden Versuchsgruppen (Beginn Studie GC : 0,76±0,88 l/min/μU*10−4 und GP : 1,61±1,31 l/min/μU*10−4 ; Ende Studie GC : 5,45±0,81 l/min/μU*10−4 und GP : 6,08±2,98 l/min/μU*10−4 ). Signifikante, zeitabhängige Veränderungen wurden auch für die metabo- lischen Parameter beobachtet: Plasma-Glucose und Serum-Insulin reagierten mit einem si- gnifikanten Abfall (Glucose GC : 4,5±0,32 mmol/l vs. 4,21±0,61 mmol/l und Glucose GP : 4,34±0,62 mmol/l vs. 3,86±0,34 mmol/l; Insulin GC : 23,71±32,77 μU/ml vs. 3,67±3,94 μU/ml und GP : 13,55±12,67 μU/ml vs. 1,01±1,09 μU/ml). Dabei kam es zu einem signi- fikanten Anstieg des Serum-Harnstoffs (GC : 3,47±0,73 mmol/l vs. 4,31±1,06 mmol/l und GP : 3,71±0,79 mmol/l vs. 4,9±1,23 mmol/l) sowie der Serum-FFS (GC : 157±95 μmol/l vs. 731±138 μmol/l und GP : 113±63 μmol/l vs. 686±142 μmol/l) und Serum-TAG (GC : 0,53±0,28 mmol/l vs. 0,94±0,61 mmol/l und GP : 0,45±0,23 mmol/l vs. 0,64±0,25 mmol/l). Bezüglich der L-Carnitinsupplementierung wurden keine weiteren Effekte verzeichnet. Schlussfolgerungen: Die restriktive Energiezufuhr von 7 MJ DE/100 kg KM entspre- chend einer Heuzulage von 1 kg/100 kg KM führte zu KM-Verlusten von 1-3 %. Eine Kör- permassereduktion zeigte deutliche Auswirkungen auf den Glucose- und Lipidmetabolismus und führte zu einer signifikanten Verbesserung der Insulinsensitivität, wohingegen die L- Carnitinsupplementierung keine weiteren Effekte auf den Glucosestoffwechsel herbeiführte. Eine bedarfsdeckende Eigensynthese von L-Carnitin ist beim Pony offensichtlich auch im Zu- stand der Insulinresistenz gewährleistet und reicht aus um die obligatorischen Funktionen L-Carnitins im Energiestoffwechsel zu erfüllen. / Summary: The effects of L-carnitine supplementation on body weight losses and metabolic profile in obese and insulin resistant ponies during a several weeks lasting bodyweight reduction pro- gramme Author: Uta Schmengler Institute of Animal Nutrition, Nutrition Diseases and Dietetics, Faculty of Veterinary Medi- cine, University of Leipzig Submitted in September 2012 76 p., 16 fig., 23 tab., 169 ref., appendix Introduction: Insulin resistance, local or general adiposity and the predisposition towards acute or chronical laminitis are components of the equine metabolic syndrome. Contributing factors for this syndrome are the intake and the quality of a high caloric feed by a lack of physical exersice. Howewer, the genetically predisposition of so called ”easy keepers” seems to play a role in pathogenesis. The objective of this study was to investigate the effects of L- carnitine supplementation in combination with a body weight reduction programme (BWRP) on body weight (BW) losses, insulin sensitivity and selected metabolic parameters in obese and insulin resistant ponies. Material und methods: 16 obese ponies (mean BCS = 8.0±2.0, mean CNS = 4.0±1.0) were assigned to a randomized double blind, placebo-controlled study. The ponies werde di- vided into two equal groups (N=8). During a 14 weeks lasting BWRP the ponies were fed 1.0-1.2 kg hay/100 kg BW daily. Additionally, 8 ponies were supplemented with L-carnitine (1.3g/100 kg BW) and 8 ponies were supplemented with a placebo (1.3g/100 kg BW). The supplements were offered in a mixture of 50 g grass meal and 50 g of a commercial mineral mixture, twice a day. During BWRP ponies were exercised a low-intensity protocol 6 days a week (daily 25 min walk and 15 min trot across the countryside). A frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIGTT) was undertaken in order to assess insulin sen- sitivity at the beginning and the end of the study. Routine blood samples were collected for analysis of plasma glucose, serum insulin, free fatty acids (FFA), triglycerides (TG), urea and beta-hydroxybutyrate (BHB). Ponies were weighed weekly after 12 h of feed restriction by using an electronic scale for large animals. BCS and CNS were recorded weekly by the same 2 observers throughout the study. The statistical analysis was performed by parametric and non-parametric tests (ANOVA and Wilcoxon ranked test). The minimal modell calcu- lation of insulin sensitivity (SI) from FSIGTT was calculated by the computer programme (MINMOD). Results: Ponies lost 1-3% BW per week over the BWRP (time P<0.01, L-carnitine supple- mentation P=0.79), meaning a total body weight loss of 14.3%. BCS decreased in both groups with a difference of three points and CNS was reduced with a difference of 1.4-1.9 points. BW losses were accompanied by a significant improvement in insulin sensitivity (Time: P<0.01, L-carnitine supplementation: P=0.39). The calculation for SI-values by the minimalmodell showed a significant increase in L-carnitine group (GC ) and placebo group (GP ) in the end of the study. (GC : 0.76±0.88 L/min/μU*10−4 to 5.45±0.81 L/min/μU*10−4 , GP : 1.61±1.31 L/min/μU*10−4 to 6.08±2.98 L/min/μU*10−4 ). Significant time related decreases were observed for plasma glucose (GC : 4.5±0.32 mmol/L to 4.21±0.61 mmol/L, GP : 4.34±0.62 mmol/L to 3.86±0.34 mmol/L) and serum insulin (GC : 23.71±32.77 μU/mL to 3.67±3.94 μU/mL, GP : 13.55±12.67 μU/mL to 1.01±1.09 μU/mL). A significant increase was observed for serum urea (GC : 3.47±0.73 mmol/L to 4.31±1.06 mmol/L, GP : 3.71±0.79 mmol/L to 4.9±1.23 mmol/L), FFA (GC : 157±95 μmol/L to 731±138 μmol/L und GP : 113±63 μmol/L to 686±142 μmol/L) and TG (GC : 0.53±0.28 mmol/L to 0.94±0.61 mmol/L, GP : 0.45±0.23 mmol/L to 0.64±0.25 mmol/L) during BWRP. There was no further improvement in metabolic responses by L-carnitine supplementation. Conclusions: Energy intake of 7 MJ DE/100 kg BW leads to bodyweight losses of 1- 3%, herby improving insulin sensitivity and glucose metabolism. L-carnitine supplementation does not further improve glucose or fat metabolism, suggesting that endogenous L-carnitine synthesis was sufficient to facilitate energy metabolism in obese and insulin resistant ponies.

Insulin resistance in metabolic syndrome subjects is profound in spite of muscle insulin receptor and insulin-responsive glucose transporter (GLUT4) expression being nearly normal. Insulin receptor tyrosine kinase phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) at Tyr896 is a necessary step in insulin stimulation of translocation of GLUT4 to the cell surface. Serine phosphorylation of IRS-1 by some kinases diminishes insulin action in mice. We evaluated the phosphorylation status of muscle IRS-1 in 33 subjects with the metabolic syndrome and seventeen lean controls. Each underwent euglycemic insulin clamps and a thigh muscle biopsy before and after 8 weeks of either strength or endurance training. Muscle IRS-1 phosphorylation at six sites was quantified by immunoblots. Metabolic syndrome muscle IRS-1 had excess phosphorylation at Ser337 and Ser636 but not at Ser307, Ser789, or Ser1101. Ser337 is a target for phosphorylation by glycogen synthase kinase 3 (GSK3) and Ser636 is phosphorylated by c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1). Exercise training without weight loss did not change the IRS-1 serine phosphorylation. These data suggest that baseline hyperphosphorylation of at least two key serines within muscle IRS-1 diminishes the transmission of the insulin signal and thereby decreases the insulin-stimulated translocation of GLUT4. Excess fasting phosphorylation of muscle IRS-1 at Ser636 may be a major cause of the insulin resistance seen in obesity and might prevent improvement in insulin responsiveness when exercise training is not accompanied by weight loss.

<p>Преваленца гојазности и метаболичког синдрома у јувенилној популацији је<br />драматично у порасту и представља јавно-здравствени проблем у целом свету.<br />Гојазност, нарочито висцералног типа, је кључни аспект за појаву метаболичког<br />синдрома или појединих његових компоненти у млађој популацији. Оваква патолошка<br />стања доводе до појаве низ компликација као и фактора ризика за настанак<br />кардиоваскуларних обољења и дијабетеса типа II, касније у адултној доби. Циљ ове<br />студије био је да се утврде ефекти програма физичке активности и хипокалоријске<br />исхране на антропометријске, конституционалне, метаболичке и кардиоваскуларне<br />параметре код гојазне деце, имајући у виду да је за настанак гојазности управо<br />одговоран животни стил у смислу неадекватне исхране и хипокинезије код младих. У<br />ту сврху креиран је упитник на основу ког смо дoбили увид о животним навикама<br />испитаника и закључили да се ради о гојазној јувенилној популацији, са врло мало<br />квалитативног уноса хранљивих материја и физички неактивном у великој мери.<br />Такође присутна је и генетска предиспонираност за кардиоваскуларне и метаболичке<br />болести, на шта нам указује породична анамнеза. Програм физичке активности и<br />дијететског режима, прилагођен узрасној групи испитаника од 11-14 година &plusmn; 0.5 год,<br />био је краткорочног карактера у трајању од три месеца. У циљу провере ефекта<br />мултидисциплинарног третмана, сви испитивани параметри су мерени у три временске<br />тачке (иницијално, трансверзално и финално мерење). Дескриптивне резултати у све<br />три групе испитиваних параметара показују статистички значајне промене код свих<br />испитаника у све три временске, као и резултати једнофакторске униваријантне анализе<br />варијансе (ANOVA) за поновљена мерења (one-way repeated measures ANOVA) за Sig.&lt;<br />0,05. Телесна маса и обими трбуха су значајно редуковани као и сви остали параметри<br />циркуларне димензионалности и поткожног масног ткива, исхрањености и<br />конституције. Код физиолошких показатеља метаболичког синдрома такође је дошло<br />до редукције и позитивних промена. Потврда је добијена мултиваријатном анализом<br />варијансе за поновљена мерења (One-way repeated measures MANOVA) за Sig.&lt;0,05,<br />дате тестом Wilk&rsquo;s Lambda, чиме смо потврдили значајан ефекат спроведеног третмана<br />вежбања и редуковане исхране, који је изазвао значајне промене у свим посматраним<br />просторима.</p> / <p>Prevalenca gojaznosti i metaboličkog sindroma u juvenilnoj populaciji je<br />dramatično u porastu i predstavlja javno-zdravstveni problem u celom svetu.<br />Gojaznost, naročito visceralnog tipa, je ključni aspekt za pojavu metaboličkog<br />sindroma ili pojedinih njegovih komponenti u mlađoj populaciji. Ovakva patološka<br />stanja dovode do pojave niz komplikacija kao i faktora rizika za nastanak<br />kardiovaskularnih oboljenja i dijabetesa tipa II, kasnije u adultnoj dobi. Cilj ove<br />studije bio je da se utvrde efekti programa fizičke aktivnosti i hipokalorijske<br />ishrane na antropometrijske, konstitucionalne, metaboličke i kardiovaskularne<br />parametre kod gojazne dece, imajući u vidu da je za nastanak gojaznosti upravo<br />odgovoran životni stil u smislu neadekvatne ishrane i hipokinezije kod mladih. U<br />tu svrhu kreiran je upitnik na osnovu kog smo dobili uvid o životnim navikama<br />ispitanika i zaključili da se radi o gojaznoj juvenilnoj populaciji, sa vrlo malo<br />kvalitativnog unosa hranljivih materija i fizički neaktivnom u velikoj meri.<br />Takođe prisutna je i genetska predisponiranost za kardiovaskularne i metaboličke<br />bolesti, na šta nam ukazuje porodična anamneza. Program fizičke aktivnosti i<br />dijetetskog režima, prilagođen uzrasnoj grupi ispitanika od 11-14 godina &plusmn; 0.5 god,<br />bio je kratkoročnog karaktera u trajanju od tri meseca. U cilju provere efekta<br />multidisciplinarnog tretmana, svi ispitivani parametri su mereni u tri vremenske<br />tačke (inicijalno, transverzalno i finalno merenje). Deskriptivne rezultati u sve<br />tri grupe ispitivanih parametara pokazuju statistički značajne promene kod svih<br />ispitanika u sve tri vremenske, kao i rezultati jednofaktorske univarijantne analize<br />varijanse (ANOVA) za ponovljena merenja (one-way repeated measures ANOVA) za Sig.&lt;<br />0,05. Telesna masa i obimi trbuha su značajno redukovani kao i svi ostali parametri<br />cirkularne dimenzionalnosti i potkožnog masnog tkiva, ishranjenosti i<br />konstitucije. Kod fizioloških pokazatelja metaboličkog sindroma takođe je došlo<br />do redukcije i pozitivnih promena. Potvrda je dobijena multivarijatnom analizom<br />varijanse za ponovljena merenja (One-way repeated measures MANOVA) za Sig.&lt;0,05,<br />date testom Wilk&rsquo;s Lambda, čime smo potvrdili značajan efekat sprovedenog tretmana<br />vežbanja i redukovane ishrane, koji je izazvao značajne promene u svim posmatranim<br />prostorima.</p> / <p>Prevalence of obesity and metabolic syndrome in juvenile population is increasing<br />dramatically and presents a worldwide public health problem. Obesity, the visceral type in<br />particular, is the key aspect for emergence of metabolic syndrome or some of its individual<br />components in the younger population. Pathological states of this kind lead to development of<br />a range of complications, as well as, risk factors for emergence of cardiovascular diseases and<br />diabetes type II, later in adult age. The aim of this study was to determine effects of a program<br />of physical activity and hypocaloric diet on anthropometric, constitutional, metabolic and<br />cardiovascular parameters in obese children, considering that it is lifestyle, namely inadequate<br />diet and lack of movement, which is responsible for emergence of obesity in children. With<br />this in mind, we have created a questionnaire which has given us an insight into living habits<br />of the participants, and we have determined that we are dealing with an obese juvenile<br />population which consumes very little of quality nutritious foods, and which is, to a great<br />extent, physically inactive. Also, there is a presence of genetic predisposition for<br />cardiovascular and metabolic diseases, which was indicated in family anamnesis. The<br />physical activity and diet regime program, adapted to the age group of the participants (11 to<br />14-year-olds &plusmn; 0.5 year) was short term in character and it lasted for three months. With the<br />aim of checking the effect of the multidisciplinary treatment, all the tested parameters were<br />measured at three points in time (initial, transversal and final measurements). Descriptive<br />results in all three groups of the measured parameters indicate statistically significant changes<br />in all the participants, at all three time points, as do the results of one-way repeated measures<br />ANOVA for Sig.&lt; 0,05. Body mass and abdominal circumferences were reduced<br />significantly, as were all the other parameters of circulatory dimensions and subcutaneous fat,<br />nourishment and constitution. Reduction and positive changes were also measured in<br />physiological indicators for metabolic syndrome. The results were confirmed by one-way<br />repeated measures MANOVA for Sig.&lt; 0.05, using the Wilk&rsquo;s Lambda test, through which<br />we have confirmed a significant effect of the applied treatment which has caused significant<br />changes in all the measured parameters.</p>

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome induced by high nutrient status have increasingly become a global health concern as it cause multiple complications. The mTOR complex is central in regulating anabolic reactions within cells under growth factors or under high nutrients stimulation. Constitutive and persistent activation of mTOR can impair cellular functions. In the first part of this study, we demonstrate a damping oscillation of mTOR activity during a long-term treatment of high fat diet. TFEB translocation and lysosomal enzyme activity also oscillate, but in an opposite direction. TFEB controls the lysosomal activity, autophagic degradation and lipid metabolism. Overexpression of wild type and mutant TFEB could inhibit NAFLD development in mice. In addition, TFEB location in nucleus inversely correlates with NAFLD severity in patients. mTOR activation under hypernutrition status suppresses TFEB translocation, inhibits lysosomal functions and autophagic degradation of lipid droplets. Inhibition of mTOR activity by rapamycin reverse the above phenotypes. Because mTOR activation also requires normal lysosomal function, the inhibition of TFEB by mTOR leads to decreased lysosomal function and mTOR downregulation. This negative feedback may explain the oscillation pattern of mTOR activation in long term high fat diet regimen and is a novel mechanism for inhibition of mTOR. In the second part of study, we report that Bid protein, previously known for its pro-apoptosis function in promoting mitochondrial permeability, plays an unexpected role in regulating fatty acid beta oxidation. Deletion of Bid in mice reprograms the body's response to hyper-nutrition caused by high fat diet, leading to the resistance to the development of obesity, liver steatosis and metabolic syndrome. These mice present a higher oxygen consumption, a lower respiratory quotient, and an increased beta-oxidation rate. Mechanistically, the high fat diet regimen triggers translocation of the full length Bid molecule to mitochondrial membrane. Genetic deletion of Bid also affects the stability of its binding protein, MTCH2 in the mitochondrial membrane. In summary, we describe in this study a mTOR-TFEB-lysosome feedback loop, which can regulate NAFLD development, and a novel Bid-mediated regulatory mechanism in beta-oxidation, which limits energy expenditure and promotes obesity development.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Coronary artery disease (CAD) is a leading cause of death among Americans and is fueled by underlying metabolic syndrome (MetS). The prevalence and lethality of CAD necessitates rigorous investigations into its underlying mechanisms and to facilitate the development of effective treatment options. Coronary smooth muscle (CSM) phenotypic modulation from quiescent to synthetic, proliferative, and osteogenic phenotypes is a key area of investigation, with underlying mechanisms that remain poorly understood. Using a well-established pre-clinical model of CAD and MetS, the Ossabaw miniature swine, we established for the first time the time course of Ca2+ dysregulation during MetS-induced CAD progression. In particular, we used the fluorescent Ca2+ dye, fura-2, to examine alterations in CSM intracellular Ca2+ regulation during CAD progression, as perturbations in intracellular Ca2+ regulation are implicated in several cellular processes associated with CAD pathology, including CSM contractile responses and proliferative pathways. These studies revealed that the function of several CSM Ca2+ handling proteins is elevated in early CAD, followed by loss of function in severe atherosclerotic plaques. Decreased intracellular Ca2+ regulation occurred concurrently with reductions in CSM proliferation, measured with Ki-67 staining. In particular, alterations in sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ store together with altered function of the sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) were associated with induction of proliferation. Organ culture of coronary arterial segments revealed that culture-induced medial thickening was prevented by SERCA inhibition with cyclopiazonic acid (CPA). Activation of SERCA with the small molecule activator, CDN1163, increased CSM proliferation, which was attenuated by treatment with CPA, thus establishing upregulated SERCA function as a proximal inducer of CSM proliferation. Further, we demonstrated that in vitro treatment of CSM from lean Ossabaw swine with the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, exenatide, increased SERCA function. However, in vivo treatment of Ossabaw swine with MetS with the GLP-1 receptor agonist, AC3174, had no effect on CAD progression and in vitro examination revealed resistance of SERCA to GLP-1 receptor agonism in MetS. These findings further implicate SERCA in CAD progression. Collectively, these are the first data directly linking SERCA dysfunction to CSM proliferation and CAD progression, providing a key mechanistic step in CAD progression.

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