La maladie d’Alzheimer est la forme de démence qui affecte le plus de gens mondialement. Les mécanismes associés à cette maladie neurodégénérative ne sont pas complètement connus et considérant le phénomène de vieillissement de la population, il devient impératif de développer de nouveaux outils de diagnostic et de nouvelles thérapies pour cette pathologie. Il y a de plus en plus de preuves qui associent les déficits cognitifs de l’Alzheimer à un dysfonctionnement de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition de l’hippocampe, mais aussi à un niveau soutenu de neuroinflammation par l’activation exagérée de la microglie. Malgré les nombreuses études sur l’interaction fonctionnelle entre les neurones principaux et la microglie, aucune étude ne s’est concentrée sur l’interaction de la microglie avec les interneurones GABAergiques de l’hippocampe. En utilisant l’immunofluorescence et la microscopie confocale, nous avons étudié l’interaction structurelle de la microglie avec deux sous-types d’interneurones inhibiteurs impliqués dans les processus de la mémoire : les cellules exprimant la somatostatine (SOM+) et celles exprimant la parvalbumine (PV+). Nos résultats ont montré que la quasi-totalité de ces interneurones interagissaient avec la microglie en conditions contrôles et que ce niveau d’interaction était maintenu chez des souris présentant les symptômes de la maladie d’Alzheimer (APP/PS1). Nous avons aussi montré que la microglie interagissait avec tous les domaines structurels des interneurones. Le soma des interneurones était contacté différemment chez les cellules SOM+ et celles PV+ suggérant un contrôle différent selon le type de neurones contacté. La microglie interagissait préférentiellement avec le domaine proximal des dendrites suggérant un rôle de ces contacts dans l’intégration synaptique. Nos résultats n’ont montré aucun changement structurel majeur chez les souris imitant la maladie d’Alzheimer indiquant que les dysfonctionnements observés pendant la maladie seraient causés par des modifications fonctionnelles de ces contacts ou que ces contacts ne sont pas impliqués dans la pathologie. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia. The mechanisms associated to this neurodegenerative disease are not completely understood and with the aging population it is now imperative to develop new diagnosis tools and therapies for this pathology. There is growing evidence associating AD cognitive deficits to a dysregulation of the excitation/inhibition balance in the hippocampus, but also to a sustained level of neuroinflammation caused by exaggerated microglia activation. While numerous studies have assessed the functional interaction between principal neurons and microglia, much less is known about the specific interaction between microglia and hippocampal GABAergic interneurons. Using immunofluorescence and confocal microscopy, we studied the structural interaction between microglia and two subtypes of inhibitory interneurons involved in memory processes: somatostatin- (SOM+) and parvalbumin-expressing interneurons (PV+). Our results showed that almost all of these interneurons were interacting with microglia in control conditions and that this high level of interaction was maintained in mice presenting AD symptoms (APP/PS1 mice). We also reported that microglia interacted with every neuronal structural domain. Interneurons somata were contacted differently in each subtype suggesting a different control depending on the type of interneuron contacted. Microglia was preferentially interacting with proximal dendrites suggesting a role of these contacts in synaptic integration. Our results showed no major structural changes in AD mice indicating that the observed functional impairments during AD may be caused by functional modifications in these contacts or that these interactions are not involved in the pathogenesis of AD.

Le but de cette étude est d'analyser les relations mutuelles de la co-infection VlH-llTrypanosoma cruzi dans un modèle de cellules de type microglial dérivées de monocytes humains. Un modèle de co-infection de MDMi par le T. cruzi et le VIH-1 a été établi. Le T. cruzi peut être inhibé par la co-infection T.cruzi/VIH-l dans les MDMi : nos résultats indiquent que l'infection par le VIH-1 conduit à une réduction de l'entrée et de la multiplication du T. cruzi dans les MDMi. De son côté, l'infection par le T. cruzi, aussi bien que ses facteurs solubles, semble exercer une forte inhibition de l'entrée, l'expression et la replication du VIH-1 dans ces cellules. Ces résultats sont en accord avec les rares études effectuées sur le sujet. De plus, nos résultats montrent qu'une co-entrée dans la même cellule n'est pas nécessaire à l'inhibition mutuelle exercée par ces deux pathogènes.

L’inflammation du système nerveux central (SNC), appelée neuroinflammation, est un aspect inséparable des maladies neurodégénératives chroniques comme la sclérose en plaques (SEP) et la maladie d’Alzheimer (MA). La caractérisation de la signature moléculaire spécifique à chaque population cellulaire dans des pathologies distinctes va aboutir à la compréhension et donc au contrôle de la neuroinflammation. Le présent ouvrage a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action de deux types cellulaires myéloïdes, la microglie et les neutrophiles, au cours des affections neuroinflammatoires du SNC. Ainsi, le premier objectif a été de comprendre le rôle des cytokines IL-36 dans la neuroinflammation établie au cours de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Dans une seconde partie, l’objectif a été d’explorer l’action du GPR84, un récepteur couplé à la protéine G spécifique à la microglie dans le SNC, lors de l’altération des fonctions cérébrales dans un modèle de souris transgénique de la MA. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation IL-36/IL36R est augmentée dans trois modèles différents de l’EAE, mais ne contribue pas au développement ni à la progression de la pathologie. En utilisant l’approche de cytométrie en flux nous identifions les neutrophiles comme la source majeure de l’IL-36γ. De plus, nous démontrons que la microglie exprime l’IL-36R et sa stimulation par l’IL-36γ conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Dans un second temps, nous caractérisons l’augmentation de l’expression du GPR84 par la microglie dans le modèle murin de la MA APP/PS1. Ainsi, le croisement de ces souris avec des souris déficientes en GPR84 diminue l’activation et le recrutement de la microglie autour des plaques d’amyloïde-β et accélère le déclin cognitif. Nos études impliquent le GPR84 comme un acteur important dans le maintien de l’homéostasie neuronale puisque son absence favorise la dégénérescence des dendrites dans le cerveau. Les résultats obtenus dans cette thèse apportent de nouveaux éléments qui peuvent contribuer au développement des thérapies qui ciblent les cellules myéloïdes dans diverses pathologies du SNC. Ces données ouvrent de nouvelles pistes pour élucider le rôle de l’IL-36γ dans des maladies neurodégénératives. Enfin, pour une première fois, nous présentons un modèle murin permettant d’identifier le(s) ligand(s) endogène(s) du GPR84, une cible thérapeutique potentielle pour la prévention et/ou le traitement de la MA. / Inflammation of the central nervous system (CNS), known as neuroinflammation, is a hallmark of chronic neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis (MS) and Alzheimer’s disease (AD). Detailed characterization of each cell population and its specific molecular signature in different pathologies will allow us to master and, thus, control neuroinflammatory processes. The present work aimed to understand the mechanisms of action of two types of myeloid cells, microglia and neutrophils, in various models of CNS disorders. The specific goals of my research were: (a) understanding the role of IL-36 in neuroinflammation established during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE); (b) evaluating the implication of GPR84, a G-protein coupled receptor, which is specifically expressed by microglia in the CNS during cognitive function alterations in a transgenic mouse model of AD. Our results showed that the levels of IL-36/IL-36R signalling pathway elements are increasing in three different models of EAE, however they contribute neither to the development nor to the progression of this pathology. Using flow cytometry we identified neutrophils as a major source of IL-36γ. Moreover, we demonstrated that microglia express IL-36R and their stimulation with IL-36γ results in the production of pro-inflammatory cytokines. In the second part of our research, we characterized the increase of GPR84 expression on microglia during AD progression using APP/PS1 mice. Crossing these mice with GPR84 deficient mice decreases the activation and the recruitment of microglia around β-amyloid plaques and accelerates the cognitive decline. Our data imply an important role for GPR84 in the maintenance of neuronal homeostasis since its lack contributes to the dendritic degeneration in the brain. Discoveries made during my studies provide new and valuable insights that may contribute to the development of efficient therapies targeting myeloid cells in different CNS pathologies. My results open up new avenues to elucidate the role of IL-36γ in neurodegenerative diseases. Furthermore, through my work, we introduce an in vivo model for identifying the endogenous ligand of GPR84, which is a potential therapeutic target for prevention and/or treatment of AD.

Le but général de ce projet de recherche était de valider la faisabilité de la méthode qui consiste en l'introduction d'un gène extrinsèque dans les macrophages cérébraux à l'aide d'un lentivirus, placé sous contrôle d'un promoteur connu pour être actif préférentiellement dans ces cellules. Plus spécifiquement, nous avons : 1) identifié le gène de la galectine-3 comme étant exprimé de façon préférentielle dans les macrophages cérébraux activés dans différentes conditions pathologiques du cerveau ; 2) caractérisé son promoteur ; 3) utilisé ce promoteur pour la conception d'un vecteur lentiviral ; et 4) vérifié la possibilité d'utiliser des cellules microgliales transduites comme vecteurs pour la thérapie génique. Nous avons obtenu des résultats prometteurs quant à une utilisation potentielle des cellules microgliales en thérapie génique ex vivo. Toutefois, pour confirmer que le vecteur lentiviral assure une expression spécifique et durable du transgène dans un contexte inflammatoire, il faudrait entreprendre d'autres analyses.

La réaction inflammatoire post-ischémique est dominée par les cellules mononuclées phagocytaires : la microglie, cellules immunocompétentes du parenchyme cérébral, et les macrophages dérivant du sang et infiltrant le tissu cérébral lésé. L’imagerie cellulaire par IRM avec injection de nanoparticules superparamagnétiques d’oxydes de fer (USPIO) a contribué à la description dynamique de cette infiltration macrophagique tardive. Cependant, la séquence spatio-temporelle de l’activation microgliale et du recrutement macrophagique, intriqués avec des altérations de la barrière hématoencéphalique au cours des premières heures post-ischémie, reste mal élucidée. Nous avons tenté de mieux comprendre la relation entre les signaux IRM après injection d’USPIO et la réaction phagocytaire aux temps précoces post-ischémie dans un modèle d’accident vasculaire cérébral chez la souris. Nos résultats suggèrent que les modifications précoces de signal après injection d’USPIO reflètent principalement des mécanismes non spécifiques d’entrée des particules dans le tissu lésé. Pour étudier les interactions entre les cellules neurales et les macrophages périphériques au cours de la réaction inflammatoire post-ischémique précoce, nous avons développé un modèle in vivo d’ischémie globale chez la souris et un modèle in vitro d’hypoxie sur cultures organotypiques d’hippocampe. Ce dernier modèle nous a permis d’analyser les effets de co-cultures macrophagiques sur la survie des cellules neurales au sein du parenchyme cérébral ischémié et d’analyser les profils d’expressions cytokiniques impliqués dans ces interactions à médiation humorale. Nous avons observé un effet neuroprotecteur sur la perte neurale post-hypoxique des co-cultures macrophagiques. Cet effet à médiation humorale est associé à un profil d’activation macrophagique de type alternatif (M2). / Clinical outcome in cerebral ischemia may be influenced by innate immune cells of myeloid lineage : central nervous system (CNS)-infiltrating peripheral macrophages and CNS-resident microglia. Noninvasive monitoring of these cells may improve the understanding of postischemic inflammation. Accumulation of Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide (USPIO) has been observed in infarcted areas at the subacute stage of experimental stroke. However, the exact route of USPIO uptake and early brain distribution remain elusive, hampering the interpretation of USPIO-relatedsignals. Therefore, we compared MRI signal changes after intravenous USPIO injection with the histological distribution of iron particles and macrophagic cells 6 to 24 hours after permanent middle cerebral artery occlusion in mice. Our results suggest that in this model, early USPIO-related MR signal changes are mainly related to passive diffusion of free USPIO through a damaged blood-brain barrier and to intravascular trapping rather than peripheral phagocyte infiltration. To understand the complex interactions between microglia, hypoxic neurons and CNS-infiltrating macrophages, we setup an in vitro model where primary macrophages were co-cultured with hippocampal slices submitted to hypoxia and glucose deprivation (OGD). Our results indicate that under these experimental conditions, cultured macrophages engage in a M2 activation pattern and afford partial protection from OGD-induced neuronal loss through paracrine mechanisms. We also conclude that microglia is susceptible to hypoxia-induced cell death in vitro and in vivo

Bien que les mécanismes moléculaires précis à l’origine de la neurodégénérescence dopaminergique ne soient pas encore totalement connus, un ensemble de preuves épidémiologiques, cliniques et expérimentales indiquent que la neuroinflammation peut avoir un rôle important dans la pathogenèse de la MP. L’étude des liens spatio-temporels entre la neuroinflammation et la neurodégénérescence au cours de la MP pourrait améliorer la compréhension du mécanisme physiopathologique et aussi l'accessibilité à un diagnostic précoce et/ou à de nouvelles approches thérapeutiques anti-inflammatoires. Le développement actuel des méthodes non invasives d'imagerie moléculaire permettant la surveillance directe du processus de neuroinflammation devrait être utile à cet effet. La cible moléculaire de choix dans ce domaine est la protéine de 18 kDa translocateur (TSPO), biomarqueur sensible associée à la neuroinflammation, qui est surexprimé dans les microglies activées. Dans le travail présenté ici nous avons réalisé l'évaluation longitudinale des deux mécanismes physiopathologiques en parallèle avec les modifications de la fonction dopaminergique à plusieurs points au cours du temps après lésion à la 6-OHDA chez le rat, modèle qui imite un stade précoce de la MP. Après l'administration unilatérale, intra-striatale de la 6-OHDA, nous avons quantifié l'évolution temporelle de la TSPO, de l’immunoréactivité TH et du DAT dans le striatum et la SNC de 3 à 56 jours post-lésion (jpl). L’augmentation de la liaison des ligands de la TSPO utilisés, c-à-d [3H]-PK11195 et [125I]-CLINDE, a été observée dans le striatum lésé à 3, 7 et 14 jpl, suivie d'un retour progressif à un niveau basal à 56 jpl. Le profil de liaison dans la SNC a montré une augmentation progressive de la fixation qui débute à 3 jpl, avec un pic à 14 jpl, et diminue progressivement jusqu'à ce que 56 jpl. Dans ce modèle de rongeur de la MP, les processus neuroinflammatoire et neurodégénératif surviennent de façon concomitante. La présence transitoire de l'activation microgliale pourrait être impliquée dans l’apparition et l'installation durable de la perte neuronale dopaminergique. Cette étude confirme donc le lien entre la neuroinflammation et de la neurodégénérescence et met aussi l'accent sur l'intérêt du CLINDE comme traceur potentiel de la neuroinflammation in-vivo en fournissant des informations précieuses pour le diagnostic précoce et le suivi longitudinal de la progression de la maladie, avec des applications potentielles chez l'homme. En effet, la détection précoce de la neuroinflammation, de façon antérieure à une perte neuronale cliniquement significative, pourrait devenir un enjeu majeur dans la prise en charge pré-symptomatique de la MP. Dans ce sens, nous mettons en évidence l’existence d'une fenêtre thérapeutique, survenant juste après la lésion, qui peut être proposé pour l'introduction de traitements anti-inflammatoires qui viseraient à ralentir le processus neurodégénératif. La poursuite de l’exploration des relations entre la neuroinflammation et la neurodégénéréscence in-vivo dans le même modèle animal avec la méthode d’imagerie micro-TEP, transposable à l’homme, en utilisant en parallèle le [18F]-DPA714 pour la TSPO et le [18F]-LBT999 pour le DAT est en cours. / Although the precise molecular mechanisms causing the dopaminergic neurodegeneration are still not totally understood, a body of epidemiological, clinical and experimental evidence indicates that neuroinflammation may have an important role in the pathogenesis of PD. Study of spatio-temporal links between neuroinflammation and neurodegeneration during the course of PD would improve understanding of the physiopathological mechanism and also accessibility to early diagnosis and/or new antiinflammatory therapeutic approaches. The current development of non-invasive molecular imaging methods allowing direct monitoring of the neuroinflammation process should be valuable for this purpose. The molecular target of choice in this field is the 18 kDa translocator protein (TSPO), a sensitive biomarker associated with neuroinflammation, which is over-expressed in activated microglia. In the study presented here we achieved the longitudinal evaluation of both physiopayhological mechanisms in parallel with the modifications of dopaminergic function at several time-points after 6-OHDA lesion in the rat that mimics an early stage of PD. After unilateral intra-striatal 6-OHDA administration, we quantified the temporal evolution of the TSPO, TH immunoreactivity and DAT in the striatum and the SNc from 3 to 56 days post-lesion (dpl). Increased binding of TSPO ligands used, i.e. [3H]PK11195 and [125I]CLINDE, was observed in the lesioned striatum at 3, 7 and 14 dpl, followed by a progressive return to the basal level at 56 dpl. The binding profile in the SNc showed progressive binding beginning at 3 dpl, peaking at 14 dpl, and progressively decreasing until 56 dpl. In this rodent model of PD, the neuroinflammatory and neurodegenerative processes occurred concomitantly. The transitory occurrence of microglial activation could be involved in the advent and the lasting installation of dopaminergic neuron loss. This study supports the link between neuroinflammation and neurodegeneration and emphasizes the interest of CLINDE as potent in vivo tracer of neuroinflammation by providing valuable information for early diagnosis and longitudinal follow-up of disease progression, with potential applications to human patients. Indeed, early detection of neuroinflammation, prior to a clinically significant loss of neurons, could become a major issue in the management of pre-symptomatic PD. To support this idea, we demonstrate the existence of a therapeutic window, occurring just after the lesion, which may be proposed for the introduction of anti-inflammatory treatments that aimed to slow the neurodegenerative process. Further exploration of the relationship between neuroinflammation and neurodegeneration in vivo in the same animal model with the method of micro-PET imaging, transposable to humans, using in parallel the [18F]-DPA714 for TSPO and [18F]-LBT999 for DAT is pending.

Les cellules microgliales, principales cellules immunocompétentes résidentes du système nerveux central (SNC), d'origine myéloïde, présentent un potentiel intéressant dans la lutte contre le cancer par leur localisation privilégiée dans les tumeurs cérébrales. A la moindre perturbation de leur microenvironnement, elles s'activent graduellement, ré-expriment toutes les molécules nécessaires à la présentation de l'antigène, perdent leurs prolongements cytoplasmiques jusqu'à devenir amiboïdes et sont donc à terme totalement indiscernables des macrophages périphériques. Dans le cadre d'une immunothérapie anti-tumorale, il est important pour mieux comprendre les réponses immunitaires de pouvoir distinguer les divers protagonistes. Au sein des produits d'une banque soustractive microgliale réalisée auparavant au laboratoire, trois ARNm se sont révélés discriminants entre cellules microgliales et macrophages primaires et ce, même en condition pro- ou anti-inflammatoire. Les cellules microgliales peuvent également dans certaines conditions se différencier en cellules type dendritique. Or ces dernières sont très prometteuses en immunothérapie active, notamment par leur capacité à effectuer la présentation croisée. En utilisant la microglie néonatale ou adulte primaire, nous avons mis en évidence que la microglie in vitro et ex vivo était aussi capable de présentation croisée et que celle-ci, bien que de faible intensité, peut être modulée positivement par le GM-CSF et le CpG. Deux modèles de tumeurs intracérébrales plus ou moins immunogènes implantées par stéréotaxie chez la souris ont alors été développés afin d'évaluer des protocoles utilisant ces résultats. Ainsi un traitement combinant déplétion des lymphocytes T régulateurs et injection de CpG permet de guérir la plupart des animaux ayant la tumeur la moins agressive mais ne montre en revanche pas de réel bénéfice pour la tumeur très agressive en intracérébral alors qu'en périphérie les résultats sont systématiquement meilleurs. Enfin, l'immune responsive gene 1, issu de la banque soustractive, a été caractérisé et s'avère être un nouveau marqueur potentiel d'activation des cellules immunitaires innées stimulées par les interférons ou les ligands des récepteurs Toll, aussi bien chez la souris que chez l'homme, et pourrait donc être intéressant pour suivre l'évolution de la réponse du système immunitaire après une thérapie.

L'émergence de la notion selon laquelle la réponse inflammatoire exercerait des effets bénéfiques dans la pathologie ischémique cérébrale, en particulier au cours de la phase de récupération fonctionnelle nous a conduit à étudier l'implication des cellules microgliales dans le déclenchement des mécanismes de neuroplasticité post-ischémique. Notre étude a été réalisée chez le Rat soumis à une ischémie focale permanente induite par photothrombose. L'activation microgliale a été modulée par un traitement au 3-aminobenzamide (3-AB), un inhibiteur spécifique de la poly(ADP-ribose)polymérase-1, jouant un rôle prépondérant dans l'activation de ces cellules. Nos données montrent que le 3-AB entraîne une diminution importante de l'activation microgliale aux temps courts associée à plus long terme à une réduction de l'expression de la synaptophysine et de GAP-43, respectivement marqueurs des processus de synaptogenèse et croissance axonale. L'ensemble de ces données indique donc que les cellules microgliales constituent effectivement des acteurs cellulaires essentiels de la neuroplasticité post-ischémique. Le Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) se révélant un candidat potentiellement capable de promouvoir de tels changements, nous avons pu mettre en évidence que ces cellules représentaient de façon précoce une source importante de BDNF. Ces résultats ont été confirmés par la nette diminution des taux de BDNF mesurés dans les zones corticales lésionnelles et péri-lésionnelles des animaux traités par le 3-AB. Dans un deuxième temps, le métabolisme complexe de cette neurotrophine à travers l'existence de deux formes, pro- et mature, aux effets biologiques opposés, nous a conduit à réaliser une étude spatio-temporelle des expressions post-ischémiques du BDNF total (ELISA), pro- et mature (Western blotting). Aux temps courts (4-24 h), les expressions du BDNF total, pro- et mature sont augmentées dans les territoires corticaux lésés, péri-lésionnels et homotopiques tandis qu'aux temps longs (8-30 j), le BDNF total reste accru dans les régions distantes de la zone infarcie (hippocampes et cortex contralatéral). Concernant les expressions des formes pro- et mature, nos résultats indiquent une augmentation entre 8 et 30 j uniquement dans les territoires hippocampiques. D'un point de vue cellulaire, le BDNF est exprimé du côté ipsilatéral dans les neurones et les cellules non neuronales tandis que du côté contralatéral, l'expression est limitée aux neurones. Nos résultats tout en faisant apparaître des divergences importantes dans les variations d'expressions du BDNF total (ELISA) et des différentes formes (Western blotting) indiquent que la mesure du BDNF total doit être couplée à une étude permettant de discriminer les deux formes. De plus, tout en confirmant l'implication de cette neurotrophine dans les mécanismes adaptatifs induits en réponse à une ischémie cérébrale, ces données suggèrent que les territoires distants de la zone lésée jouent un rôle majeur dans ces processus.

Les douleurs neuropathiques sont associées dans la moelle épinière à des altérations neuronales et gliales. Ces cellules libèrent des médiateurs inflammatoires comme l'interleukine-6, jouant un rôle pro-nociceptif et qui active principalement la voie JAK/STAT3. Dans ce contexte, nous avons étudié l'implication éventuelle de la voie dans ce type de douleurs. Dans différent modèles de lésions de nerf périphérique chez le rat, la voie JAK/STAT3 spinale est activée de façon précoce et prolongée, surtout dans la microglie. L'inhibition de cette voie par un agent pharmacologique a démontré son implication dans la genèse de l'hypersensibilité douloureuse. Pour inhiber plus spécifiquement la voie JAK/STAT3, nous avons injecté dans la corne dorsale de la moelle épinière un vecteur lentiviral à fort tropisme glial (LV-SOCS3). L'injection préventive de ce vecteur chez des rats neuropathiques diminue l'expression d'IL-6, ATF3 et MCP-1 et réduit fortement l'hypersensibilité mécanique.

La pharmaco-résistance des épilepsies du lobe temporal serait étroitement liée à une perte de neurones dans l'hippocampe qui pourrait résulter d'une inflammation. Chez le rat soumis à une épileptogenèse expérimentale, nous avons caractérisé la réponse inflammatoire de l'hippocampe. Celle-ci précède la mise en place de la neurodégénérescence et consiste en une forte production de cytokines pro-inflammatoires par la microglie activée ainsi qu'en une infiltration de monocytes/ macrophages. La progression des monocytes dans le parenchyme cérébral serait facilitée par la dégradation des chaînes de sulfate d'héparane qu'ils portent à leur surface, sous l'action de l'héparanase, spécifiquement exprimée par les neurones. Il se pourrait que le blocage des sites de liaison de l'héparanase aux chaînes de sulfate d'héparane réduise l'infiltration cérébrale des monocytes, et permette de prévenir la dégénérescence neuronale associée aux épilepsies.