Nous avons mis au point par atomisation-séchage un système vecteur innovant de corticostéroïdes destiné à être administré par voie pulmonaire pour le traitement des maladies inflammatoires des voies respiratoires dont la plus fréquente est l’asthme. Cette forme pharmaceutique appelée "grosse particule poreuse" consiste en une matrice de deux excipients biocompatibles et biodégradables, la 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC) et l'acide hyaluronique (AH) encapsulant le palmitate de dexaméthasone (DXP). La première partie de ce travail a consisté à optimiser l’encapsulation d’un glucocorticoïde modèle, la DXP, une prodrogue lipophile de la dexaméthasone (DXM) au sein de microparticules poreuses par atomisation séchage. Les résultats des tests physicochimiques ont permis d’isoler la poudre à 5% de DXP dont les propriétés morphologiques et aérodynamiques répondent bien aux critères des grosses particules poreuses. La cinétique de libération in vitro a montré une libération relativement lente avec moins de 5% de DXP dans le surnageant après 21 jours. Nous avons ensuite mis au point une méthode d’extraction et de de dosage de la DXP et de son métabolite actif, la DXM dans le plasma et le liquide de lavage bronchoalveolaire (BALF). La dernière partie de notre travail a été consacrée à l’étude pharmacocinétique après administration pulmonaire de la formulation optimisée chez le rat sain. Les résultats in vivo montrent une libération relativement lente de la DXP dans le BALF tandis que la concentration en DXM diminue rapidement en 4 heures. En revanche les concentrations dans le plasma restent faibles. Ces résultats indiquent une bonne distribution pulmonaire de la DXP et la DXM avec une faible absorption sanguine de ces molécules ce qui est prometteur pour le traitement local de l’asthme avec la possibilité de réduire le nombre d’administrations et d’améliorer l’observance thérapeutique des patients. / We have developed by spray drying an innovative carrier system of corticosteroids to be administered by pulmonary route for the treatment of airway inflammatory diseases, among which the most common is asthma. This pharmaceutical form known as "large porous particles" consists of a matrix composed of two biocompatible and biodegradable excipients, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholine (DPPC) and hyaluronic acid (HA) encapsulating dexamethasone palmitate (DXP). The first part of this work was to optimize the encapsulation of a model glucocorticoid, DXP, a lipophilic prodrug of dexamethasone (DXM) within porous microparticles by spray drying. The results of the physicochemical characterization allowed to isolate microparticles loaded with 5% DXP for which morphological and aerodynamic properties meet the criteria of large porous particles. In vitro release kinetics showed a relatively slow release with less than 5% of DXP in the supernatant after 21 days. Then we developed an extraction method and a HPLC method for the determination of DXP and its active metabolite, DXM in plasma and bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In vivo results show a relatively slow release of DXP in BALF while the DXM concentration decreases rapidly in 4 hours. By contrast, the plasma concentrations remained low. These results indicate good pulmonary delivery of DXP and DXM with low blood absorption of these molecules which is promising for the local treatment of asthma with the possibility of reducing the number of administrations and improve patient compliance.

Dans le domaine pharmaceutique, la voie orale demeure la voie d’administration de prédilection, car plus simple et mieux acceptée par les patients. Cependant, ce mode d’administration pose problème pour de nombreux principes actifs (PA) présentant une faible solubilité, une faible perméabilité et/ou une instabilité dans l’environnement gastro-intestinal. Leur micro-encapsulation dans des matrices polymériques peut permettre d’y répondre, notamment si les microparticules générées résistent aux environnements rencontrés lors du tractus gastro-intestinal et jouent alors un rôle protecteur, tant pour le principe actif que pour les muqueuses rencontrées. La recherche de nouveaux excipients, issus des agro-ressources tels que les polymères naturels, est en plein essor. Les protéines végétales, grâce à leurs propriétés fonctionnelles telles qu’une bonne solubilité, une viscosité relativement basse, et des propriétés émulsifiantes et filmogènes, représentent des candidats privilégiés. De plus, la grande diversité de leurs groupements fonctionnels permet d’envisager des modifications chimiques ou enzymatiques variées. L’objectif de ce travail était d’étudier l’intérêt de la protéine de soja en tant que matériau enrobant de principes actifs pharmaceutiques destinés à la voie orale, et plus particulièrement en tant que candidat pour l’élaboration de formes gastro-résistantes. Un isolat protéique de soja (SPI) été utilisé comme matière enrobante et l’atomisation comme procédé. L’ibuprofène, anti-inflammatoire non stéroïdien, a été choisi comme molécule modèle du fait de sa faible solubilité nécessitant une amélioration de sa biodisponibilité, et de ses effets indésirables gastriques nécessitant une mise en forme entérique. Deux modifications chimiques des protéines (l’acylation et la succinylation) ont été étudiées dans le but de modifier la solubilité de la protéine de soja. Ces modifications ont été effectuées dans le respect des principes de la Chimie Verte, notamment en absence de solvant organique. Les microcapsules obtenues par atomisation ont été caractérisées en termes de taux et efficacité d'encapsulation, morphologie et distribution de tailles des particules, état physique du PA encapsulé et capacité de libération en milieu gastrique et intestinal simulé. Les résultats obtenus ont permis de valider l’intérêt des modifications chimiques de la protéine de soja pour moduler les cinétiques de libération d’actif. Les modifications chimiques sont apparues particulièrement adaptées pour l’encapsulation de principes actifs hydrophobes, et ont permis de l’obtention de cinétiques de libération d’ibuprofène ralenties à pH acide (gastrique). La dernière partie de ce travail a permis de valider cette dernière hypothèse par la réalisation de formes gastro-résistantes sur le modèle des comprimés MUPS (multiple unit pellet system). Les résultats de ce travail exploratoire démontrent que les protéines de soja, associées à un procédé de mise en forme multi-particulaire couplé à de la compression directe, peuvent constituer une alternative biosourcée, respectueuse de l’environnement (manipulation en solvant aqueux, temps de séchage et étapes de compression réduits) et sûre à l’enrobage utilisé dans les formes gastro-résistantes traditionnelles.

La thèse présente l'étude des polymères biocompatibles dans le domaine de la libération contrôlée de médicaments. Les principes de la libération contrôlée sont soulignés et les applications des polymères sont décrites. Séries de copolymères de HEMA ont été synthétisées par polymérisation en suspension-dispersion, polymérisation précipitante et en masse. La fonctionnalisation a été donnée par l'introduction de monomères comme : methacryloxyethyl phospahte, guanidino-propyl methacrylate, diethylaminoethyl methacrylate, diallyldimethyl ammonium chloride, methacryloyloxyethyl acetoacetate, methacryloyloxyethyl trimethylammonium chloride, glycidyl methacrylate, tetrahydrofurfuryl methacrylate. Les polymères ont été caractérisés physico-chimiquement et biologiquement. Les rapports de réactivité des monomères dans les systèmes : MMA-TIPA, HEMA-AA, AA-dDMA, HEMA-dDMA-AA ont été étudiés. Une autre direction a été l'étude du comportement de ces copolymères avec des colorants fluorescents, et d'un copolymère contenant du MMA et un monomère iodé, pour la détection biologique. Pour l'obtention de systèmes actifs de libération, on aa utilisé deux méthodes : liaison physique en cas de thalidomide et liaison chimique pour le nafcilline. La liaison polymère-médicament a été analysée par FT-IR et UV, et a été confirmée par MEB et EDX. On a effectué des études in vitro pour vérifier les interactions entre les polymères chargés avec médicaments et les cellules, en utilisant comme méthode d'analyse le FOM, dans le cas du thalidomide, et l'UV-VIS, pour le nafcilline. Les résultats obtenus donnent une vraie option pour une future utilisation dans le domaine de l'anti-angiogenèse des tumeurs.

Les microparticules (MPs) sont des fragments de la membrane plasmique libérés suite à une stimulation cellulaire ou apoptotique. Des études récentes ont montré que les MPs peuvent être impliquées dans la modulation de l'angiogenèse, un processus essentiel du système cardio-vasculaire pendant les états physiologiques et pathologiques. De plus, les MPs dérivées des cellules T humaines activées et apoptotiques sont porteuses du morphogène Sonic Hedgehog (Shh), lequel a aussi un rôle dans la formation des vaisseaux. En conséquence, l'objectif de cette étude est d'élucider l'implication des MPs porteuses de Shh (MPsShh+) sur les différentes étapes associées à l'angiogenèse. Dans les cellules endothéliales, les MPsShh+ provoquent la formation des structures capillaires. Également, les MPsShh+ sont capables de moduler la prolifération, l'adhésion et le niveau d'expression des ARNm des facteurs pro-angiogéniques dans les cellules endothéliales. De plus, l'inhibition de l'expression du récepteur de Shh, ou l'utilisation de la cyclopamine, un inhibiteur pharmacologique de Shh, restitue la capacité des MPsShh+ de former des capillaires et aussi diminue l'expression des facteurs pro-angiogéniques. Ensuite, nous avons évalué les effets des MPsShh+ sur la neovascularization post-ischémique en utilisant le modèle in vivo de la ligature de l'artère fémorale chez la souris. Une meilleure récupération du flux sanguin est observée chez les souris traitées avec les MPsShh+ par rapport aux témoins. Dans le muscle squelettique, les MPsShh+ augmentent l'expression de la eNOS et diminuent celle de la caveoline-1. L'inhibition pharmacologique de la voie Shh prévient l'amélioration du flux sanguin et les effets induits sur l'expression de la eNOS. L'ensemble des résultats suggère que les MPsShh+ pourraient être utilisées comme de nouveaux outils thérapeutiques dans certaines pathologies caractérisées par une angiogenèse défaillante et elles pourraient représenter une nouvelle cible dans les pathologies associées à une angiogenèse exagérée, comme le cancer.

La combinaison d'entités organiques et inorganiques au sein d'une même phase a pour but de créer des matériaux à propriétés spécifiques, issues de la synergie entre les propriétés des sous-réseaux individuels. Cette combinaison constitue la majeure partie de mon mémoire de thèse qui décrit différentes voies de synthèse de microsphères hybrides carraghénane/silice, soit à partir de carraghénnanes seuls, soit à partir de microsphères revêtues d'une couche de polymère polycationique (Poly-L-lysine). Différents paramètres ont été testés : nature du précurseur silicique, rapport précurseur/eau, pH, catalyseur. Les résultats montrent qu'il est possible d'obtenir des morphologies différentes (microsphères pleines, système core-shell) et avec des textures variant selon les conditions de synthèse. Les caractéristiques morphologiques, texturales et structurales des microsphères avant et après calcination à 550°C, sont déterminées par microscopie à balayage électronique, analyse thermogravimétrique, microscopie optique à fluorescence confocale, microanalyse électronique par rayon X (EDX) et aussi par adsorption d'azote Nous permettant de suggérer le mode de formation de ces matériaux.

Le développement de formes à libération prolongée destinées à ladministration pulmonaire est un domaine qui a, jusquà présent, été relativement peu étudié mais pour lequel il y a actuellement un intérêt croissant. Le but de notre travail est de développer une forme destinée à ladministration par inhalation qui libérerait de façon prolongée un agent bronchodilatateur. Dans le cadre de ce travail, les microparticules lipidiques solides (MLS) ont été choisies comme véhicule en vue de lobtention dune libération prolongée. Les MLS présentent en effet de nombreux avantages en termes de coûts de production, de stabilité et de biocompatibilité comparativement à dautres systèmes microparticulaires. Le salbutamol, principe actif ß2-mimétique choisi initialement pour cette étude, nétant pas suffisamment lipophile pour sincorporer de façon efficace dans les MLS, un dérivé plus lipophile du salbutamol, lacétonide de salbutamol (AS) a été synthétisé. Les caractéristiques physico-chimiques de lAS ont été déterminées, sa stabilité a été évaluée et des méthodes de dosage ont été mises au point. Des MLS vierges (non chargées en AS) ont tout dabord été produites après optimisation des paramètres de fabrication en vue dobtenir une taille adéquate pour ladministration par inhalation. Des études de tolérance au niveau pulmonaire effectuées in vivo sur des rats ont montré la biocompatibilité de ces MLS. Lactivité pharmacologique de lAS a été évaluée à la fois par des essais ex vivo de bronchodilatation sur organes isolés ainsi que par des essais daffinité (binding) envers les récepteurs ß1 et ß2-adrénergiques. Ces études nont malheureusement pas permis de conclure avec certitude quant à léventuel effet ß2-mimétique de lAS. Cependant, en raison de son caractère lipophile, lAS sera utilisé comme molécule modèle tout au long du processus de développement. LAS a donc été incorporé dans les MLS et les paramètres de production ont été étudiés et fixés par la méthodologie des plans dexpérience en vue doptimiser le pourcentage de particules possédant un diamètre géométrique convenant à ladministration par inhalation. La concentration en AS naffectant pas de façon significative la taille des MLS, celles-ci pourront être produites en utilisant la concentration en AS désirée. La caractérisation de ces MLS par microscopie électronique a montré que, lorsque la charge théorique initiale augmente, des cristaux dAS sont observés à lextérieur des MLS. Des essais de libération menés in vitro dans un premier temps puis ex vivo (en présence de fragments de poumons de porcs) ont permis de montrer une prolongation de la libération de lAS à partir des MLS comparativement à la libération à partir de mélanges physiques de MLS vierges et dAS. Ces résultats montrent la capacité des MLS possédant une taille pour administration pulmonaire, à libérer de façon prolongée la molécule qui y est incorporée. Cette libération est dautant plus prolongée que la charge en AS diminue. La présence denzymes pulmonaires na cependant pas modifié la cinétique de libération. Des poudres pour inhalation à base de MLS à 5% en AS ont été formulées en utilisant différents excipients porteurs et compétiteurs en différentes concentrations relatives. Les fractions respirables mesurées in vitro sont, dans le meilleur des cas, égales à 15%. Cependant, les MLS à 5% en AS administrées seules ont une fraction respirable proche de 25%. Leurs propriétés découlement savérant acceptables, il peut être envisagé dadministrer les MLS telles quelles en tant que poudre pour inhalation./ The sustained release of drugs for pulmonary delivery is a research field which has been so far rather unexploited but which is currently becoming increasingly attractive. The aim of this research work is to develop a pulmonary delivery system which will be able to sustain the release of a bronchodilator agent. Therefore, solid lipid microparticles (SLMs) were chosen in order to provide a sustained release to its incorporated substance. Indeed, this kind of drug carrier offers many advantages. In comparison with other microparticulate dosage forms, SLMs production costs are relatively low, they are physiologically compatible and their physical stability is well established. Salbutamol, a well-known short-acting ß2-adrenergic receptor agonist, was initially chosen for this study but this molecule proved to be not lipophilic enough to be efficiently incorporated into SLMs. Thats the reason why salbutamol acetonide (SA) was synthetized from salbutamol in order to get a more lipophilic molecule and thereby to increase the incorporation into SLMs. Then, the physico-chemical properties of SA were characterized, its stability was studied and chromatographic assays were developed. Drug free SLMs were produced using manufacturing parameters which were optimized in order to get particles with a suitable range of size for pulmonary administration. Tolerance studies were then carried out in vivo on rats to check SLMs biocompatibility in the respiratory tractus. Ex vivo tests using isolated organs were carried out in order to investigate the bronchodilating activity of SA. The obtained results were completed with a binding study to evaluate the affinity between SA on the one hand and ß1 and ß2-adrenergic receptors on the other hand. Unfortunately those studies didnt allow us to conclude about the possible ß2-mimetic activity of SA. Owing to its lipophilic character, SA will be used all along this research work as a model molecule for the development of SLMs as sustained release system for pulmonary delivery. SA was then incorporated into SLMs: the production parameters were studied using the methodology of experimental design in order to optimize the percentage of particles with a suitable diameter for pulmonary administration. It has been noticed that SA concentration does not affect significantly the particle size. So SLMs can be produced using the pre-established production parameters whatever the desired SA concentration. The characterization of the obtained SLMs-SA by scanning electron microscopy showed especially that SA crystals appear outside of the particles when the theoretical drug loading increases. Drug release studies were carried out both in vitro and ex vivo i.e. using fragments of porcine pulmonary tissues. These studies showed that SA release from SLMs is sustained in comparison with SA release from physical mixtures of drug free SLMs and SA. The obtained results tend to prove that produced SLMs are suitable carriers in order to get a sustained release of the incorporated substance. It has also been noticed that the release rate increases when the drug loading increases. Concerning the ex vivo studies, it may be concluded that the presence of pulmonary enzymes does not modify SA release profiles. Inhalation powders containing SLMs with 5% SA were finally developed using different carrier excipients and ternary agents at different relative concentrations. Respirable fractions were determined in vitro and proved to be at best equal to 15%. However, SLMs 5% SA have also been administered alone without any additional excipients. In this case, the obtained respirable fraction is close to 25%. Seeing that the flowability of SLMs 5% SA appeared to be acceptable, they could be administered just as they are as inhalation powder.

Les nanotubes de carbone (CNTs), intégrant à la fois la structure parfaite, la géométrie unique, et des propriétés exceptionnelles, sont d'une grande importance dans le domaine des nanotechnologies. Leur association avec d'autres matériaux produit de nouvelles propriétés remarquables, et étend par conséquent leurs domaines d'applications comme charges multifonctionnelles. Cette thèse vise à développer un nouveau matériau hybride avec une structure multi-échelle à base de CNTs et de particules micrométriques d'alumine (mAl2O3) par une méthode de dépôt chimique en phase vapeur (CVD). Nos études démontrent que les structures CNTs-mAl2O3 ont une propriété exceptionnelle en matière de transport thermique dans les composites polymères. Celle-ci nous a amenée à explorer plus en profondeur les mécanismes de l'organisation des CNTs sur mAl2O3, et d'étudier la cinétique de réactions chimiques dans l'espace gazeux du réacteur CVD. Dans le premier chapitre, nous faisons une revue de l'état de l'art sur la structure, les propriétés et les applications des CNTs, ainsi que les mécanismes de croissance de CNTs par CVD. Une attention particulière est également accordée aux structures hybrides nano-micrometriques qui sont synthétisées par greffage in-situ des CNTs sur des substrats micrométriques. Dans le deuxième chapitre, nous présentons trois types de structures hybrides, qui sont classifiées selon différents modes d'organisation des CNTs sur les microsphères d'alumine. L'évolution des structures hybrides est démontrée en faisant varier le diamètre, la longueur et la densité numérique des CNTs sur mAl2O3. L'organisation specifique et la dispersion homogène des CNTs permettent de diminuer considérablement leurs résistances de contacts thermiques lorsque les matériaux hybrides CNTs-mAl2O3 sont utilisés comme charges dans les composites polymères. Une amélioration importante de la conductivité thermique des composites Epoxy/CNTs-mAl2O3, par rapport à celle des composites constitués de CNTs et de résine époxy, est obtenue à une fraction massique ultra-faible en CNTs. Dans le troisième chapitre, nous avons étudié en détail les rôles joués par les paramètres CVD et les microparticules sphériques d'alumine dans la construction de structures hybrides multiformes. En particulier, les fortes corrélations entre la température, les sources de carbone et les ratios d'hydrogène ont été discutées. Le lien entre les CNTs et les microparticules est mis en évidence, ainsi que la dynamique de croissance des CNTs. L'auto-organisation des CNTs sur mAl2O3 est expliquée par les deux mécanismes suivants. Dans un premier temps, la structure hétérogène de la surface des particules entraîne une distribution différente des particules du catalyseur, et leur arrangement cristallin spécifique détermine potentiellement l'orientation des CNTs. Dans un deuxième temps, l'auto-assemblage des CNTs est dû à l'interaction des forces faibles de Van der Waals entre CNTs voisins. Le calcul basé sur le modèle du nano-cantilever montre que l'auto-assemblage des CNTs dépend fortement de leur diamètre, de leur longueur et de leur densité numérique sur mAl2O3. Dans le quatrième chapitre, la cinétique chimique des réactions dans l'espace gazeux du réacteur CVD est numériquement analysée. Le processus non-équilibré de CVD qui contient plusieurs phénomènes physico-chimiques est simulé avec succès en combinant la cinétique des réactions chimiques avec les phénomènes de transport physique. Les champs des concentrations de chaque espèce est révélée aux températures utilisées par simulation des réactions chimiques. Les sources effectives de carbone et de fer pour la croissance des CNTs ont été éclaircies en comparant les résultats de simulation avec les observations expérimentales, y compris les mesures de spectrométrie de masse. Ces analyses sont nécessaires pour améliorer la production des hybrides avec des structures homogènes.

Les superalliages base nickel sont couramment utilisés dans les parties chaudes des turbines aéronautiques et de production d'énergie. Les températures employées, supérieures à 900°C, nécessitent de concevoir des revêtements protecteurs pour lutter contre les phénomènes d'oxydation. Les revêtements couramment utilisés, composés pour la plupart de la phase β-NiAl, permettent de retarder les phénomènes de dégradation en développant une couche d'alumine. Dans les sections les plus chaudes, une barrière thermique composée de céramique, associée à un système de refroidissement interne complètent le dispositif de protection en permettant d'abaisser la température effective au niveau du substrat métallique.Ces revêtements sont cependant onéreux et utilisent de nombreux produits polluants. Les travaux de cette thèse, qui s'inscrivent dans le cadre du projet européen Particoat, se proposent d'élaborer un système barrière thermique en une seule étape reposant sur l'application d'une barbotine à base aqueuse comprenant des microparticules d'aluminium, suivi d'un traitement thermique approprié. L'aluminium contenu dans les sphères devient liquide puis réagit avec le substrat pour former une couche d'intermétallique riche en aluminium par diffusion à l'état solide. Simultanément les coquilles des sphères s'oxydent pour former une structure mousse en surface du substrat qui va conférer au système son isolation thermique. La cohésion des deux parties est assurée par l'oxyde thermique qui se forme à la surface du revêtement inter métallique. Les mécanismes mis en jeu lors des différentes étapes, ont été étudiés sur un substrat modèle, le nickel, ainsi que sur trois superalliages industriels (René N5, PWA 1483 et CM-247). Les revêtements ainsi élaborés ont été testés en condition d'oxydation isotherme et cyclique entre 900 et1100°c pour le nickel et entre 1000 et 1100°C pour les superalliages revêtus. L'ensemble montre une bonne résistance du système barrière thermique élaboré par barbotine.

L'objectif de ce travail a été de concevoir et développer un nouveau radiopharmaceutique pour la scintigraphie de perfusion pulmonaire qui ne possède pas, contrairement aux radiopharmaceutiques dérivés de l'albumine humaine utilisés actuellement, le risque de transmission d'agents infectieux. Dans ce but, un nouveau système microparticulaire à base de polysaccharides d'origine végétale a été mis au point. Afin de pouvoir former des complexes stables avec le Technétium-99m, des microparticules d'amidon ont été modifiées par oxydation puis fonctionnalisées par un ligand polyaminé, la cadavérine. L'optimisation de la formulation a été réalisée à l'aide de plans d'expériences qui ont permis de qualifier l'influence des différents paramètres réactionnels et de modéliser la réaction de couplage entre le ligand et les microparticules d'amidon oxydé. Les microparticules obtenues ont été caractérisées et fait l'objet d'études in vitro et in vivo de stabilité du marquage par le Technétium-99m. Pour la formulation la plus prometteuse, des études de biodistribution et des études scintigraphiques sur l'animal sain et dans un modèle d'embolie pulmonaire ont été réalisées. Avec une taille moyenne entre 20 et 30 μm, une pureté radiochimique élevé (>95%), une formulation sous forme de kit prêt-à-l'emploi pouvant être stérilisés par rayonnement gamma et d'excellentes caractéristiques de stabilité du marquage in vivo et in vitro le nouveau système microparticulaire possèdent toutes les exigences d'un radiopharmaceutique performant pour la scintigraphie de perfusion pulmonaire.

Les microparticules (Mps) sont des vésicules libérées lors de l'activation cellulaire et de l'apoptose. Des taux élevés de Mps et des altérations vasculaires induites par les Mps ont été décrites dans différentes maladies à composante inflammatoire. A ce jour, la participation et le rôle de Mps dans la maladie de Crohn (MC) ne sont pas encore élucidées. L'objectif de cette thèse a été d'étudier si les Mps issues de patients atteints de MC (MCMPs) jouent un rôle dans la régulation de la fonction endothéliale et de la réactivité vasculaire dans cette maladie. En particulier a été évaluée une corrélation entre leur rôle et l'état de la maladie. Deuxièmement, nous avons évalué les effets de MCMPs dans la phase active et inactive sur différents tissus y compris le côlon un des principaux tissus cibles impliqués dans la maladie. Nous avons montré que les patients atteints de MC présentent un taux augmenté de Mps circulantes par rapport aux sujets sains et que les MCMPs sont capable d'induire une dysfonction endothéliale et une hyperéactivité vasculaire dans l'aorte de souris par une altération de l'équilibre entre la production de NO, les métabolites de COX-2 et les ROS. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous rapportons que les MCMPs jouent un rôle dans la production de NO et le stress oxydant dans différents tissus, notamment le côlon et pourraient être liées à des voies de signalisation concernant les cytokines inflammatoires impliquées dans la MC. L'ensemble des résultats suggère que les MCMPs peuvent être considérés comme des marqueurs de la fonction endothéliale, blessure et inflammation permettant d'envisager les Mps comme cibles pharmacologiques de cette maladie.