Aufgrund einer Bitte der Klinik und Poliklink für Anästhesiologie der Universität Würzburg zielte diese Arbeit darauf ab, eine neue Darreichungsform für Midazolam zu entwickeln. In der Anästhesie wird Midazolam häufig als Beruhigungsmittel vor operativen Eingriffen und zur Narkoseeinleitung eingesetzt Lyophilisate zum Einnehmen stellen eine Möglichkeit dar, die Nachteile der konventionellen Tabletten und der Parenteralia zu umgehen. Sie zerfallen schnell im Mund ohne zusätzliche Wassergabe. Die wasserlöslichen Wirkstoffe gelangen über die Mundschleimhaut sofort ins Blut. Dadurch kann ein First-Pass-Effekt vermieden werden. Im Rahmen der Rezepturentwicklung wurde der Einfluss der Zusammensetzung der Formulierung auf die Eigenschaften der Lyophilisate eruiert. Zuerst zeigte die Formulierung mit höheren Mannitolanteilen und niedrigen Gelatineanteilen die bessere Auflösungsgeschwindigkeit. Zusätzlich zeigten die gefriergetrockneten Formulierungen mit der niedrigbloomigen Gelatine eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit gegenüber den mit mittelbloomiger Gelatine hergestellten Formulierungen. Der letzte Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Untersuchung der Lyophilisatstabilität unter verschiedenen Lagerbedingungen. Die Stabilitätsuntersuchungen zeigten, dass die Lyophilisate nicht bei Temperaturen oberhalb 25 °C aufbewahrt werden dürfen und vor Feuchtigkeit geschützt werden müssen. / Thanks to an inquiry from the Department of Anaesthesia and polyclinic of the University of Würzburg this work is aimed at developing a new form of administration for midazolam. In anesthesia midazolam is frequently used as a tranquillizer before surgery. Orodispersible tablets provide a possibility to avoid the problems associated with conventional tablets or Injections. They disintegrate fast in the mouth without any need for additional water. Water-soluble drugs may immediately enter the blood through the oral mucosa. Thus the first pass effect can be avoided. In the context of the formulation development the influence of the composition on the physical properties of the product was investigated. The formulation with a higher proportion of gelatin and a lower proportion of mannitol showed a better dissolution time and thus a higher concentration of available midazolam-HCl. The freeze dried formulations with 60-bloom gelatine B showed a better dissolution rate compared to those with 195-bloom gelatine A. The last part of this work focused on the investigation of the stability of lyophilisate under different storage conditions. The stability studies revealed that the lyophilisates must not be stored at temperatures above 25 °C and must be protected from humidity.

OBJETIVO: El presente estudio investigó la interacción entre bupivacaína al 0.5% mas midazolam 5mg vía epidural, evaluándose: periodo de latencia, tiempo que se queda dormido el paciente, altura del bloqueo, tiempo de analgesia, cantidad de analgésico de rescate, parámetros hemodinámicas (PAM, FC), FR, Score de Ramsay. MÉTODOS: Es un estudio doble ciego, randomizado, prospectivo, en el cual participaron 60 pacientes ASA I-II, los cuales recibieron bupivacaína al 0.5% 100mg mas midazolam 5mg (grupo I n = 30) y bupivacaína al 0.5% 100mg mas suero fisiológico 1cc (grupo II n = 30). Luego se hizo mediciones de tiempo de latencia, altura de bloqueo, tiempo en que se queda dormido el paciente, analgesia postoperatoria y variables hemodinámicas y de sedación. RESULTADOS: En las características de los pacientes no hubo diferencias significativas. La cirugía duró en promedio 69min. en el grupo I y 70min en el grupo II. El tiempo de latencia promedio fue de 9min en el grupo I y 15min en el grupo II (p<0.05). El tiempo en que los pacientes se quedan dormidos fue en promedio de11min en grupo I y 41min en el grupo II (p<0.05). El tiempo de analgesia fue en promedio de 379min para el grupo I y 318 para el grupo II (p = 0.055). El tiempo en que se requiere la primera dosis de analgésico de rescate fue en promedio 410min para el grupo I y 345min en el grupo II (p = 0.042). La dosis de analgésico de rescate en las primeras 24horas fue en promedio de 130mg de ketorolaco en el grupo I y 132mg en el grupo II. La altura de bloqueo alcanzada fue entre T4-T7 (90%) grupo I y T8-T10 (100%) en el grupo II. Los parámetros hemodinámicas como PAM calculada no muestra diferencia significativa al inicio del estudio, pero después de los 5 min. los promedios difieren significativamente (p<0.05). La frecuencia cardiaca no varía significativamente en cada momento de la evaluación. La frecuencia respiratoria al inicio no difiere significativamente pero si después de los 5 min. . La Escala de Ramsay no muestra diferencia significativa al inicio, a los 5 min. y 60 min. en ambos grupos, pero entre los 5-60 min. los promedios difieren significativamente (p<0.05). Los eventos adversos fueron hipotensión y bradicardia presentes en 9/30(30%) en el grupo I y 4/30(13%) del grupo II no difieren significativamente (p<0.05) CONCLUSIONES: El midazolam adicionado a la bupivacaína al 0.5% epidural acorta el periodo de latencia de inicio de la cirugía, aumenta la altura de bloqueo, da un buen nivel de sedación del paciente, retarda el inicio de analgesia postoperatoria, pero; existe mayor incidencia de hipotensión que el grupo control. / PURPOSE: This Study investigated the interactions between bupivacaína 0.5% plus midazolam 5mg via epidural. Including the latency time, the sleep time, block height, analgesic time, quantity of rescue analgesic, hemodynamic variables(PAM, HF), Ramsay Score, breath frequency. METHODS: In a double blind, controlled, randomized and prospective study , 60 ASA I-II patients, received bupivacaína 0.5% 100mg plus midazolam 5mg(group I n = 30) and bupivacaína 0.5% 100mg plus Saline Solution 1cc(group II n=30) .then we measured latency time, block height, sleep time, postoperative analgesic and hemodynamic variables. RESULTS: Patients characteristics were similar in both groups. Surgery lasted in average 69minutes in group I and 70 minutes in group II. Latency time average was 9 minutes in group I and 15 minutes in group II (p<0.05). Sleep time average was 11 minutes in group I and 41 minutes in group II (p<0.05). Analgesic time was 379 minutes in group I and 318 minutes in group II (p 0 0.055). The first time of rescue analgesic was in 410 minutes in group I and 345 minutes in group II(p = 0.042). Quantity of rescue analgesic in 24 hours was 130mg of ketorolaco in group I and 132mg in group II. The block height was T4-T7 (90%) in group I and T8-T10 (100%) in group Ii. The parameters, PAM calculated didn’t have significative difference at onset but after 5 minutes the average was different (p<0.05). Hearth frequency wasn’t different in all time. The breath frequency wasn’t different in onset but after had significative difference. The Ramsay score wasn’t different in onset, 5 minutes and 60 minutes but between 5 and 60 minutes was different(p<0.05) Unfavorable effects were hypotension and bradicardia present in 9/30 (30%) in group I and 4/30 (13%) in group II. They weren’t statistically different (p>0.05% CONCLUSIONS: Midazolam adjunct to bupivacaína 0.5% diminish latency time. This gives a good sedation nivel, increase block height. This delayed the beginning postoperative analgesic. But it existed more hypotension than control group.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Chirurgie dentaire : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1996. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [153]-159).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T12:15:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 242117.pdf: 2151337 bytes, checksum: 27dc068630d5a5c14747f150c666ab94 (MD5) / Experiências de medo podem estabelecer memórias emocionais que resultam em mudanças comportamentais. Muitos neurotransmissores parecem estar envolvidos com a aquisição, consolidação e expressão do medo e de suas respostas defensivas. O condicionamento de medo Pavloviano tem sido amplamente utilizado para o estudo das bases neuroanatômicas, celulares e moleculares do medo. Este paradigma é fundamentado na associação entre um estímulo emocionalmente neutro e um estímulo incondicionado aversivo (EI). Após um ou alguns pareamentos, o estímulo condicionado (EC), que inicialmente era neutro, adquire a capacidade de gerar respostas defensivas que tipicamente ocorrem na presença de perigo. Em roedores, as respostas condicionadas parecem ocorrer de forma mais pronunciada frente a estímulos olfatórios, uma vez que a olfação é o principal sentido destes animais. O objetivo principal do presente estudo foi avaliar o efeito do midazolam, do propranolol e da escopolamina sobre as etapas de aquisição, consolidação e expressão da memória de medo utilizando o odor de café como estímulo olfatório no modelo de condicionamento de medo. Para este propósito, foi realizada inicialmente a padronização do modelo dentro das condições experimentais do laboratório. Em seguida, foi avaliado o papel da neurotransmissão GABAérgica, beta-adrenérgica e colinérgica no modelo de condicionamento olfatório de medo. Nestas etapas, foram utilizados um benzodiazepínico, midazolam, um antagonista beta-adrenérgico, propranolol e um antagonista muscarínico, escopolamina, todos com ações farmacológicas centrais. Os resultados demonstraram que a utilização de cinco associações entre o odor de café (EC) e o choque elétrico nas patas (EI) promoveu a expressão de uma robusta resposta condicionada de medo quando os animais foram reapresentados ao estímulo condicionado e ao ambiente onde ocorreu esta re-exposição. A aquisição do medo condicionado olfatório foi prejudicada pela administração de midazolam e escopolamina, ao passo que, a consolidação da memória de medo foi atenuada apenas pelo midazolam. As respostas defensivas frente ao odor de café condicionado e ao contexto foram expressivamente reduzidas quando a escopolamina foi administrada antes da re-exposição ao estímulo olfatório. A administração de propranolol atenuou o padrão comportamental defensivo frente ao odor de café condicionado e ao contexto, prejudicando as etapas de formação e expressão do medo condicionado com pista olfatória e a formação do medo condicionado contextual. A fearful experience can establish an emotional memory that results in behavioral changes. Several neurotransmitters seem to be involved in acquisition, consolidation and expression of fear and related defensive responses. Pavlovian fear conditioning has been widely used to study the anatomical, cellular and molecular bases of fear. Fear conditioning occurs when an emotionally neutral stimulus is presented in conjunction with an aversive unconditioned stimulus (US). After one or several pairings, the conditioned stimulus (CS), previously neutral, acquires the capacity to elicit responses that typically occur in the presence of danger. In rodents, conditioned responses are more pronounced toward olfactory stimulus, since olfaction is a dominant sense in these animals. The aim of the present study is to evaluate the effects of midazolam, propranolol and scopolamine in acquisition, consolidation and expression of fear memory using coffee odor as an olfactory stimulus in the conditioning fear model. For this purpose, the standardization of the olfactory fear conditioning was realized in accordance to the experimental conditions of the laboratory. Next, the role of GABAergic, beta-adrenergic and cholinergic system in olfactory fear conditioning was evaluated. In order to examine the effects of these neurotransmission systems, rats were given midazolam, a benzodiazepine, propranolol, a beta-blocker and scopolamine, a cholinergic antagonist, all drugs with action in central nervous system. It was found that five pairings of coffee odor and footshock resulted in robust conditioned responses to subsequent presentation of CS alone and to the context where this exposition took place. The acquisition of olfactory fear conditioning was impaired by midazolam and scopolamine administration, while the consolidation of fear memory was disrupted only by midazolam. Defensive responses toward conditioned coffee odor and context were strongly reduced when scopolamine was injected before the re-exposition to the olfactory stimulus. Propranolol reduced defensive behaviors toward conditioned coffee odor and context, producing impairment in the acquisition, consolidation and expression of fear conditioning paradigm with olfactory cue.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2013-03-04T21:02:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 305403.pdf: 936684 bytes, checksum: 9be7392224498394a02fbcfa26f5f1b8 (MD5) / A crescente incidência de alterações mal adaptativas como Transtorno do Pânico, Fobias e Transtorno do Estresse Pós-Traumático impulsiona pesquisadores a desvendar as bases biológicas de tais patologias. Neste contexto, diversos modelos animais tem sido desenvolvidos a fim de mimetizar aspectos dos transtornos de ansiedade, e camundongos são utilizados em estudos das bases genéticas e moleculares pelo conhecimento do seu genoma, além do amplo avanço nas técnicas aplicadas nesta espécie. Boa parte dos modelos de ansiedade baseia-se em princípios do condicionamento clássico, no qual animais adquirem uma memória traumática e exibem respostas emocionais às pistas deste evento. O Condicionamento Olfatório de Medo (COM) em ratos vem sendo amplamente utilizado para avaliar as repostas emocionais condicionadas a um estimulo olfatório. Tendo isto em vista, propõe-se o desenvolvimento de um modelo de Condicionamento Olfatório Aversivo (COA) em camundongos a fim de aumentar as possibilidades para estudos sobre as bases biológicas dos transtornos de ansiedade. Este protocolo permite um acompanhamento dos animais durante a aquisição, consolidação e expressão de memória aversiva. Durante os experimentos, foram avaliados o comportamento natural de camundongos na caixa de testes, a caracterização dos estímulos neutro, condicionado e incondicionado, além da influência de fatores como a novidade, familiarização à caixa de teste e idade dos animais. Ainda, a sensibilidade do modelo ao efeito da administração de agonista benzodiazepínico sobre a memória aversiva foi avaliada. O Estímulo Condicionado (EC) foi definido como 50 µL de solução 5% de acetato de amila, assim como o Estímulo Incondicionado (EI) foi padronizado em 5 choques elétricos de 0,4 mA, por 2 s, com intervalos de 40 s. Os resultados indicam que camundongos de 5 meses emitem respostas condicionadas ao EC, enquanto camundongos de 3 meses não, o que aponta a idade como fator importante no COA. A administração do agonista GABAérgico prejudicou a aquisição, enquanto não promoveu alterações significativas na consolidação e na expressão das respostas aversivas. Portanto, o modelo de COA em camundongos apresenta-se como alternativa para futuros estudos das bases biológicas dos transtornos de ansiedade. / The increase in incidence of maladaptive alterations as Panic Disorder, Phobias and Post-Traumatic Stress Disorder drives researchers to unravel the biological basis of these pathologies. In this context, animal models have been developed in order to mimic aspects of anxiety pathologies. Most of the models use principles from classical conditioning, in which animals acquire a traumatic memory and display emotional responses to specific cues of the event. The Olfactory Fear Conditioning (OFC) in rats has been widely used to study the conditioned emotional responses to an olfactory stimulus, although mice are the excellence animals in molecular and genetic studies by the large knowledge about their genome and advanced techniques applied to this species. With this in mind, it is proposed here the development of an Olfactory Aversive Conditioning model (OAC) in mice to increase the possibilities for studies on the biological basis of anxiety disorders. The protocol allows observation of animals during acquisition, consolidation and expression of aversive memory. While the protocol was being developed, the natural behavior of mice in the apparatus, the characterization of the neutral, conditioned and unconditioned stimuli, the influence of novelty, the familiarization to the chambers and age were analyzed. Moreover, pharmacologic interferences through GABAergic stimulation by benzodiazepine on the aversive memory were evaluated too. The Conditioned Stimulus (CS) was defined as 50 ìL of amyl acetate solution (5%), as Unconditioned Stimulus (US) was standardized in 5 electric shocks of 0.4 mA, for 2 s, in a 40 s interval. Results indicated that 5-month old mice emitted conditioned emotional responses to CS, while 3-month-old mice did not, pointing out to age as an important factor in OAC. The administration of GABA receptor agonist impaired acquisition, whereas did not affect consolidation and expression of aversive responses. Therefore, the OAC model in mice is presented as an effective alternative to incoming studies of the biologic basis of anxiety disorders.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:35:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-02-27Bitstream added on 2014-06-13T19:05:32Z : No. of bitstreams: 1 nascimento_js_dr_botfm.pdf: 722430 bytes, checksum: e2016c502b8c938e01734e5747ae7a04 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Avaliar a qualidade da sedação e os efeitos sobre a frequencia cardiaca e a pressão arterial do midazolam e do diazepam associados ou nao a clonidina, em pacientes com suspeita de doenca coronariana. Métodos: Foi desenvolvido ensaio clinico prospectivo, duplo cego, randomizado, controlado, com 160 pacientes. Estes apresentavam teste ergometrico ou cintilografia positivos para isquemia miocardica e foram submetidos a cineangiocoronariografias diagnosticas eletivas, divididos em cinco grupos de 32 pacientes cada, de acordo com o farmaco utilizado: grupo C (clonidina 0,5 Êg.kg-1); grupo M (midazolam 40 Êg.kg-1); grupo MC (associacao do midazolam 40 Êg.kg-1 e da clonidina 0,5 Êg.kg-1); grupo D (diazepam 40 Êg.kg-1); grupo DC (associacao do diazepam 40 Êg.kg-1 e da clonidina 0,5 Êg.kg-1). A sedacao foi avaliada com base na escala de Ramsay e no consumo de meperidina (0,04 mg.kg-1) que foi utilizada nos pacientes que apresentaram agitacao ou ansiedade durante o procedimento. A PA invasiva, a FC e o escore de sedacao, foram analisados a cada 5 minutos em 4 diferentes momentos: M1 - inicio do exame; M2 - 5 minutos apos o inicio do exame; M3 - metade do tempo do exame e M4 - final do exame. Resultados: Os grupos foram homogeneos com relacao a PA, FC e sedacao no momento controle (M1). Os pacientes que utilizaram o midazolam apresentaram maiores escores de sedacao e variacao da FC e PA (p<0,05). Os que utilizaram o diazepam ou a clonidina exibiram menores e mais apropriados escores de sedacao para a realizacao do exame e apresentaram menor $ variacao da PA e da FC (p>0,05). A associacao com a clonidina potencializou de forma mais precoce e acentuada os efeitos sedativos do midazolam em relacao ao diazepam (p<0,05). O consumo de meperidina nao diferiu entre os grupos estudados (p>0,10)... / Background to evaluate the effects of midazolam, diazepam and associations with clonidine on heart rate (HR), blood pressure (BP) as well as its sedative effect on patients submitted to coronary angiography. Methods A randomized, controlled and double blind, prospective clinical trial was conducted on 160 patients submitted to an elective coronary angiography. All of them have ergometric test or miocardic cintilography positive to ischemia. They were divided into five groups with 32 patients each: C group (clonidine 0,5 ìg.kg-1); M group (midazolam 40 ìg.kg-1); DC group (midazolam 40 ìg.kg-1 and clonidine 0,5 ìg/kg associated); D group (diazepam 40 ìg/kg); DC group (diazepam 40 ìg/kg and clonidine 0,5 ìg.kg-1 associated). Sedation was evaluated based on the Ramsay Scale. Administration of a 0,04 mg.kg-1 dose of meperidine was given to the patients who were agitated or anxious during the procedure. The invasive BP, HR and sedation score based on Ramsay Scale were analyzed every five minutes and four different intervals were considered for the assessment: M1- at the start of the test; M2 5 minutes after the start of the test; M3 half time of the test; M4 at the end of the test. Results The groups were homogeneous in relation the BP, HR and sedation in the control moment (M1) and there was no difference regarding the weight, age and sex. The patients that used midazolam presented deeper sedation score and HR and BP variability (p<0,05). The patients that used diazepam or clonidine have superficial sedation score and better BP and HR stability. The association with clonidine showed the midazolam sedative effects earlier and $ deeper than diazepam (p<0,05). There was no difference in meperidine use (p>0,10) Conclusions The midazolam presented higher and deeper sedative and cardiovascular effect... (Complete abstract, click eletronic address below)

Orientador: Wilter Ricardo Russiano Vicente / Coorientador: Marcus Antonio Rossi Feliciano / Banca: Leandro Zuccolotto Crivellenti / Banca: Rafael Ricardo Huppes / Banca: Márcia Rita Fernandes Machado / Banca: Roberto Thiesen / Resumo: Considerando a escassa informação disponível para a espécie Cuniculus paca que permita a adequação de um protocolo anestésico seguro para a aspiração folicular laparoscópica (LOPU) e a monitorização consciente dos parâmetros fisiológicos nestes pacientes, propôs-se avaliar a eficácia, os efeitos cardiorrespiratórios e sobre os constituintes celulares e bioquímicos sanguíneos, da associação de cetamina e midazolam para a contenção química, isofluorano para a manutenção anestésica e tramadol ou metadona para o controle da dor pós-operatória em pacas hígidas de cativeiro submetidas à LOPU. Oito animais foram submetidos a três protocolos experimentais com intervalo de 15 dias recebendo aleatoriamente 0,5 mg/kg de metadona, 5 mg/kg de tramadol ou placebo no período anestésico. Após contenção física, foi aplicada por via intramuscular a associação de 0,5 mg/kg de midazolam e 25 mg/kg de cetamina para contenção farmacológica (CF). Posteriormente, realizou-se indução e manutenção anestésica com isofluorano. Realizou-se exame eletrocardiográfico, análise de gases arteriais, dos constituintes celulares sanguíneos e das concentrações de proteínas plasmáticas (PPT), creatinina, alanina aminotransferase, sódio, potássio, cloreto e cálcio ionizado, após CF e ao final do procedimento cirúrgico. Os parâmetros frequência cardíaca (FC), e respiratória (fR), temperatura retal (TR), saturação da oxihemoglobina (SpO2), pressão de CO2 ao final da expiração (PE'CO2), concentração de isofluorano exp... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Given the limited information available in Cuniculus Paca that allows suitability and safe anesthetic protocol for laparoscopic ovum pick up (LOPU) and conscious physiological parameters monitoring in these patients, it was proposed to evaluate efficacy, cardiorespiratory, hematology and biochemical effects of ketamine/midazolam association chemical restraint, isoflurane anesthesia and tramadol or methadone for postoperative pain control in healthy, captivity pacas submitted to LOPU. Eight animals subjected to three experimental protocols with 15 days interval randomly receiving methadone 0.5 mg/kg, tramadol 5 mg/kg or placebo postinduction. After physical restraint midazolam 0.5 mg/kg plus ketamine 25 mg/kg was applied intramuscularly for pharmacological restraint (MFR). Anesthesia was induced and maintained with isoflurane. The electrocardiographic parameters, blood gas analysis, blood cell counts, plasma protein (PPT), creatinine, alanine aminotransferase, sodium, potassium, chloride and ionized calcium concentrations, were evaluated after MFR and at end of surgical procedure. Heart (HR), and respiratory rate (fR), rectal temperature (TR), oxyhemoglobin saturation (SpO2), End tidal CO2 (PE'CO2), isoflurane expiratory concentration (PE'ISO) and mean arterial pressure (MAP) were monitored from MFR and at LOPU stages. Pain intensity was evaluated for 24 hours after LOPU by visual analogic scale (VAS). The results were compared between treatments, moments and periods by Friedm... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19369号 / 医博第4046号 / 新制||医||1012(附属図書館) / 32383 / 新制||医||1012 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 宮本 享, 教授 柳田 素子, 教授 松原 和夫 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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