Made available in DSpace on 2015-05-14T13:00:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1807154 bytes, checksum: 7aebebd024c49081a819ffba28e2ccae (MD5) Previous issue date: 2009-12-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cissampelos sympodialis Eichl. (Menispermaceae) is a plant species used in popular medicine in Northeast of Brazil, whose pharmacological effects shows a great potential in treatment of respiratory diseases. Fosfodiesterase inhibition and smooth muscle relaxant effects are attributed to its leaves extract. Sildenafil, an oral fosfodiesterase type 5 inhibitor, is a drug used in treatment of pulmonary hypertension by vasodilatory effects through a cyclic guanosine 3´,5´-monophosphate (cGMP) dependent mechanism. This study was designed to investigate chronic effects of Cissampelos sympodialis extract in monocrotaline (MCT) induced pulmonary hypertension in rats, using sildenafil as a reference drug. After a single subcutaneous injection of MCT, rats were randomized to receive repeated administration of saline, sildenafil, Cissampelos sympodialis extract or both twice a day for 4 weeks. In the last day of treatment, animals were submitted to a median toracotomy to access pulmonary pressure. Four weeks after MCT injection, there was a significant development of pulmonary hypertension (60.19 ± 6.81), in contrast with SHAM group (32.77 ± 1.80). The increases in pulmonary mean pressure, ratio of right ventricular weight to body weight and thickening of the precapillary artery wall were significantly attenuated in the Cissampelos sympodialis extract (37.40 ± 3.76; 0.63 ± 0.04; 57.33 ± 5.04; respectively) and Sildenafil groups (34.57 ± 3.85; 0.68 ± 0.04; 57.00 ± 4.07; respectively), when compared to control group (52.65 ± 4.05; 1.14 ± 0.07; 89.43 ± 1.29; respectively). Combination therapy (32.16 ± 3.65; 0.86 ± 0.02; 64.62 ± 7.28; respectively) with sildenafil and extract had no additive effects in this model. These results suggest that therapy with oral Cissampelos sympodialis extract and sildenafil attenuates the development of monocrotaline induced pulmonary hypertension and that combination therapy has no additional effects compared with sildenafil or extract given alone. / Cissampelos sympodialis Eichl. (Menispermaceae) é uma planta usada na medicina popular do Nordeste do Brasil, cujos efeitos farmacológicos apresentam um grande potencial no tratamento de doenças respiratórias. Efeitos sobre o relaxamento de músculo liso e inibição de fosfodiesterases são atribuídos ao extrato das folhas de C. sympodialis. Sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase do tipo 5, é uma droga usada no tratamento da hipertensão pulmonar pelo seu efeito vasodilatador, causado por um mecanismo dependente de 3´, 5´-monofosfato de guanosina cíclica (GMPc). Este estudo foi desenhado para investigar os efeitos crônicos do extrato de Cissampelos sympodialis em ratos com hipertensão pulmonar induzida pela monocrotalina (MCT), usando o sildenafil como droga de referência. Após uma injeção subcutânea única de MCT, ratos foram randomizados para receber duas doses diárias de salina, sildenafil, extrato de Cissampelos sympodialis ou ambos, durante quatro semanas. No último dia de tratamento, os animais foram submetidos a uma toracotomia mediana para medição das pressões pulmonares. Houve um desenvolvimento significante de hipertensão pulmonar, após quatro semanas, nos ratos submetidos à injeção de MCT (60,19 ± 6,81), em contraste com o grupo SHAM (32,77 ± 1,80). O aumento da pressão arterial pulmonar média, relação entre o peso do ventrículo direito e o peso do animal e espessamento da parede das artérias pré-capilares pulmonares foram significantemente atenuados pelo uso do extrato de Cissampelos sympodialis (37,40 ± 3,76; 0,63 ± 0,04; 57,33 ± 5,04; respectivamente) e sildenafil (34,57 ± 3,85; 0,68 ± 0,04; 57,00 ± 4,07; respectivamente) em relação ao grupo controle (52,65 ± 4,05; 1,14 ± 0,07; 89,43 ± 1,29; respectivamente). A terapia combinada (32,16 ± 3,65; 0,86 ± 0,02; 64,62 ± 7,28; respectivamente) com sildenafil e extrato não provocou efeitos aditivos em relação ao tratamento isolado com cada um deles neste modelo. Estes resultados sugerem que a terapia oral com extrato de Cissampelos sympodialis e sildenafil atenua o desenvolvimento da hipertensão pulmonar induzida pela monocrotalina e que a terapia combinada não traz efeitos adicionais, quando comparados com o emprego do sildenafil ou do extrato de Cissampelos sympodialis isoladamente.

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave, caracterizada pelo aumento na resistência vascular pulmonar, elevando a pós-carga imposta ao ventrículo direito. Na tentativa de compensar o aumento da pós-carga, o ventrículo direito desenvolve hipertrofia, que pode evoluir para dilatação e insuficiência, síndrome conhecida como Cor pulmonale. Alterações no estado redox estão presentes na HAP e estão relacionadas ao remodelamento e insuficiência do ventrículo direito. Desta forma, as espécies reativas de oxigênio podem ser alvos terapêuticos interessantes na HAP. O sulforafano é um fitoquímico que vem sido largamente estudado pelo seu potencial de indução de enzimas antioxidantes. Dessa forma, este estudo analisou a influência do tratamento com sulforafano sobre o remodelamento do ventrículo direito e estado redox em um modelo experimental de HAP induzido por monocrotalina. O projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa com Animais da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e aprovado sob o número 26270. Foram utilizados ratos Wistar machos, separados em quatro grupos (n=10-12 animais/grupo): controle (C); Controle + Sulforafano (CS); Monocrotalina (M); Monocrotalina + Sulforafano (MS). A indução da HAP foi realizada por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/kg – i.p.). O tratamento com sulforafano (2,5 mg/kg i.p.) foi iniciado no 7º dia após a injeção de monocrotalina até 20º dia. Após 21 dias da indução da HAP, os ratos foram anestesiados e foi realizada ecocardiografia, cateterismo e eutanásia dos animais. Os resultados foram analisados através de ANOVA de duas vias e pós-teste de Student Newman Keuls (nível de significância P <0,05). Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious disease characterized by an increase in pulmonary vascular resistance, increasing afterload imposed on the right ventricle. In an attempt to offset the increased afterload, right ventricular hypertrophy develops, which may progress to dilatation and failure, syndrome known as Cor pulmonale. Alterations in redox state are present in PAH and are related to remodeling and right ventricular failure. Thus, reactive oxygen species may be interesting drug targets in PAH. Sulforaphane is a phytochemical that has been widely studied for its potential induction of antioxidant enzymes. Thus, this study examined the influence of treatment with sulforaphane on the remodeling of the right ventricle and redox state in an experimental model of PAH-induced monocrotaline. The project was submitted to the Comitê de Ética em Pesquisa com Animais of the Universidade Federal do Rio Grande do Sul and approved under number 26270. Male Wistar rats were divided into four groups (n = 10-12 animals/group): Control (C); Control + Sulforaphane (CS); Monocrotaline (M); Sulforaphane + Monocrotaline (MS). Induction of PAH was performed by a single dose of monocrotaline (60 mg/kg - i.p.). The treatment with sulforaphane (2.5 mg/kg i.p.) was initiated on day 7 after injection of monocrotaline to 20 days. After 21 days of induction of PAH, rats were anesthetized and was performed echocardiography, catheterization and euthanasia of the animals. Results were analyzed by two-way ANOVA and Student Newman Keuls post-test (significance level P <0.05). Results will be presented in the full version.

O Cor pulmonale induzido pela administração intraperitoneal de monocrotalina é um dos modelos mais utilizados para estudar os efeitos dessa síndrome sobre o sistema cardiovascular. Essa síndrome é caracterizada por um desequilíbrio no estado redox celular e uma consequente alteração no imunoconteúdo de proteínas sinalizadoras para a hipertrofia e insuficiência cardíaca. Normalmente, o peróxido de hidrogênio caracteriza-se como a espécie reativa do oxigênio mais estável, e por isso, a molécula mais envolvida com a modulação dessa sinalização. O exercício físico aeróbio tem sido extensamente estudado devido ao fato de ser uma prática que altera o estado redox celular e, consequentemente, a sinalização nos cardiomiócitos. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o exercício físico poderia modular o estado redox no ventrículo direito em animais tratados com monocrotalina e, ao mesmo tempo, provocar alterações na sinalização celular, estrutura e função cardíaca. Ratos Wistar machos com aproximadamente 180 gramas de massa corporal foram treinados por quatro semanas após a injeção de monocrotalina ou solução salina. Os grupos experimentais (n=6-9 animais/grupo) foram: controle sedentário (CS) – ratos sedentários que receberam uma dose única de solução salina (i.p), monocrotalina sedentário (MS) – ratos sedentários que receberam uma dose única de monocrotalina (i.p), controle treinado (CT) - ratos treinados que receberam uma dose única de solução salina (i.p) e monocrotalina treinado (MT) - ratos treinados que receberam uma dose única de monocrotalina (i.p). As medidas hemodinâmicas foram realizadas após 24 horas da última sessão de exercício físico aeróbio. Os dados de pressão diastólica final do ventrículo direito (PDFVD), pressão sistólica do ventrículo direito (PSVD), derivada pressão/tempo máxima (dP/dtmax) e derivada pressão/tempo mínima (dP/dtmin) foram analisados. Após a análise hemodinâmica, os ratos foram mortos por deslocamento cervical e seus órgãos (coração, pulmão e fígado) foram coletados para análises morfométricas, bioquímicas e moleculares. As concentrações de peróxido de hidrogênio e a relação GSH/GSSG foram medidas obtidas com o objetivo de verificar o estado redox nos diferentes grupos experimentais. A massa dos órgãos foi utilizada para analisar a hipertrofia cardíaca, congestão pulmonar e hepática. A massa ventricular direita foi utlizada em cortes histológicos e para a análise de proteínas relacionadas com o remodelamento cardíaco pela técnica de Western Blot. A administração de monocrotalina provocou hipertrofia do ventrículo direito, congestão pulmonar, aumento da PDFVD, da PSVD, da dP/dtmax e da dP/dtmin nos animais MS e MT. Além disso, nos animais MS e CT, notamos uma redução nas concentrações de peróxido de hidrogênio, sugerindo uma modificação do sistema de defesa antioxidante provocada pela monocrotalina e pelo exercício físico. Já quanto ao volume de vasos, no grupo MS tivemos uma diminuição dessa variável em relação ao seu controle (CS), sendo que, o exercício físico preveniu este efeito nos animais MT em relação ao grupo MS. O exercício físico aeróbio promoveu uma redução no volume intersticial e na espessura da túnica média da artéria pulmonar nos animais MT. A monocrotalina provocou uma redução na relação p-GSK-3β/GSK-3β no grupo MT, sendo que que o exercício físico foi capaz de provocar um aumento nessa relação. Dessa forma, acreditamos que o exercício físico aeróbio possa alterar a função de proteínas redox-sensíveis e, dessa forma, modular a hipertrofia cardíaca nos animais que receberam a monocrotalina. / The Cor pulmonale induced by monocrotaline intraperitoneal administration is one of the most widel used models to study the effects of this syndrome on the cardiovascular system. This syndrome is characterized by an imbalance in cellular redox state and a consequent change in immunocontent of signaling proteins for hypertrophy and heart failure. Mostly, hydrogen peroxide is characterized as the most stable reactive oxygen species, and therefore the most involved molecule in the modulation of these signaling pathways. The aerobic exercise has been extensively studied due to the fact that it is a practice that alters the cellular redox state and thus signaling in cardiomyocytes. Thus, the aim of this study was to test the hypothesis that exercise could modulate the redox state of the right ventricle in animals treated with monocrotaline and, at the same time, cause changes in cell signaling, structure and cardiac function. Male Wistar rats approximately 180 grams of body mass were trained for four weeks after injection of monocrotaline or saline. The experimental groups (n = 6-9 animals / group) were: sedentary control (SC) - sedentary rats that received a single dose of saline (ip), sedentary monocrotaline (SM) - sedentary rats that received a single dose of monocrotaline (ip), trained control (TC) - trained rats that received a single dose of saline (ip) and trained monocrotaline (TM) - trained rats that received a single dose of monocrotaline (ip). Hemodynamic measurements were performed 24 hours after the last session of aerobic exercise. Data for end-diastolic pressure of the right ventricle (EDPRV), right ventricular systolic pressure (RVSP), maximum derived from pressure/time (dP/ dtmax) and minimum derived pressure/time (dP/dtmin) were analyzed. After hemodynamic analysis, mice were killed by cervical dislocation and their organs (heart, lung and liver) were colected. The hydrogen peroxide concentrations and GSH/GSSG are measurements with the aim of verifying the redox state in different experimental groups. The organ weights was used to analyze cardiac hypertrophy, pulmonary and hepatic congestion. A portion of the right ventricular mass was utilized for histological examination and other part fot analyze proteins related to cardiac remodeling, by Western blot. Morphometric analysis were performed after the removal of organs. Administration of monocrotaline caused right ventricular hypertrophy, pulmonary congestion, increased EDPRV, RVSP, dP/dtmax and dP/dtmin in SM and TM animals. Furthermore, in animals and SM and TC, we visualized a reduction in the concentrations of hydrogen peroxide, suggesting a change in the antioxidant defense system caused by monocrotaline and by exercise. Already for the volume of vessels in the SM group, we note a decrease of this variable in relation to its control (SC). At the same time, TM animals had an increase in the volume of vessels in relation to the SM group, showing that exercise promotes an increase in this item. The aerobic exercise promoted a decrease in interstitial volume and thickness of the muscle layer of the pulmonary artery in animals TM. The monocrotaline caused a decrease in the p-GSK-3β/GSK-3β in the TM group, showed that exercise was able to cause an increase in this ratio. Thus, we believe that aerobic exercise can alter the function of signaling proteins and thereby modulate cardiac hypertrophy in animals that received monocrotaline.

Neste estudo foi utilizado o modelo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) induzida por monocrotalina (MCT), que mimetiza esta doença grave e progressiva, a qual tem início com o aumento da resistência pulmonar, com subsequente prejuízo da função ventricular direita. Sabe-se que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese desta doença e que existe uma diferença de gênero na sua prevalência. No entanto, os mecanismos envolvidos nesta diferença não são claros. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar o estresse oxidativo em pulmão e ventrículo direito de ratas Wistar ovariectomizadas ou não, na presença ou não da MCT. Para esse fim, foram realizados dois experimentos utilizando ratas ovariectomizadas ou com simulação deste procedimento, bem como, com indução ou não da HAP por dose única de MCT (60 mg/Kg i.p), avaliando parâmetros funcionais, morfométricos, bioquímicos e moleculares 21 dias após. Isto permitiu realizar a avaliação dos mecanismos relacionados ao objetivo desta pesquisa. No experimento I, referente ao pulmão, a ovariectomia produziu aumento do estresse oxidativo induzido pela MCT, visto que foi verificada elevação do dano oxidativo e aumentada produção de radical superóxido: inferida pelo desacoplamento da enzima óxido nítrico sintase e pelo acréscimo na atividade da superóxido dismutase. Além disso, a análise histológica mostrou que a interação entre a MCT e a ovariectomia determinou um pronunciado remodelamento neste grupo, conferido pelo aumento de infiltrado inflamatório e deposição de colágeno perivascular. No experimento II, referente ao ventrículo direito, foi observado que a ovariectomia não produziu um incremento do estresse oxidativo induzido pela MCT. Esta resposta concorda com o fato de não ter havido um aumento adicional da resistência vascular pulmonar e consequente alteração da função ventricular direita. É proposto que a adaptação das defesas antioxidantes nãoclássicas heme oxigenasse 1 e tioredoxina 1 contribuíram para esta preservação funcional através da ativação do receptou de estrogênio B. Desta forma, foi demonstrado que o insulto produzido pela MCT, relativo ao estresse oxidativo e a falta do estrogênio no pulmão, não foi capaz de gerar danos adicionais ao ventrículo direito, fato este que pode ser determinado pela proteção oferecida pelo sistema de defesa antioxidante induzido pelo estrogênio. / In this study, it was utilized the model of pulmonary arterial hypertension (PAH) induced by monocrotaline (MCT), that mimics this serious and progressive disease, which initiates with an increase in pulmonary resistance, and subsequent impairment of right ventricle function. It is known that oxidative stress is involved in the pathogenesis of this disease and that there is a gender difference in its prevalence. However, the mechanisms involved in this difference are still unclear. By this way, the aim of this study was to evaluate oxidative stress in lung and right ventricle of female Wistar rats ovariectomized or not, in the presence or absence of MCT. For this aim, it were performed two experiments using ovariectomized rats or with a simulation of this procedure, as well as with the induction or not of PAH by means a single dose of MCT (60 mg/kg i.p.), evaluating functional, morphometric, biochemical and molecular parameters 21 days after. This permitted to evaluate the mechanisms related to the objectives of this research. In the experiment I, related to lung, ovariectomy produced increase of the oxidative stress induced by MCT, since it was verified enhancement of oxidative damage and increased production of superoxide radical: inferred by the uncoupling of the nitric oxide synthase enzyme and by the elevation in the activity of superoxide dismutase. Besides that, histological analysis has shown that the interaction between MCT and ovariectomy determined a pronounced remodeling in this group, conferred by the increase in inflammatory infiltrate and perivascular collagen deposition. In the experiment II, related to right ventricle, it was observed that ovariectomy has not produced an increment in the oxidative stress induced by MCT. This answer agrees with the fact that it doesn´t happened an additional increase in pulmonary vascular resistance and consequent alteration in the right ventricle function. It is proposed that the adaptation of the non-classic antioxidant defenses hemeoxygenase and thioredoxin has contributed to this functional preservation, through the activation of the estrogen receptor . By this way, it was demonstrated that the insult produced by MCT, related to oxidative stress and lack of estrogen in lungs, it was not capable to produce additional damage to the right ventricle, fact that can be determined by the protection offered by antioxidant defense induced by estrogen.

Foram realizados estudos in vitro para verificar a presença de componentes fenólicos, capacidade antioxidante total (TRAP) e a reatividade antioxidante total do suco de uva e vinho tinto. Também foi verificada a propriedade destas bebidas de inibir a produção de ânion superóxido (O2 •-) pela xantina oxidase in vitro. Estes estudos comprovaram que o vinho tinto apresenta maior quantidade (TRAP) e qualidade (TAR) de antioxidantes em relação ao suco, assim como maior porcentagem de inibição de produção de O2 •-. Em conseqüência, foi realizado um estudo in vivo, utilizando um modelo de insuficiência cardíaca direita (ICD) através da administração de monocrotalina (MCT) na dose de 60mg/kg. Foram utilizados ratos machos Wistar, onde foram investigados os efeitos da administração do suco de uva preta e vinho tinto Cabernet Franc durante 45 dias. Foram avaliados parâmetros morfométricos através da hipertrofia cardíaca direita, esquerda e nível de congestão hepática e pulmonar, parâmetros hemodinâmicos do VD medindo a pressão intraventricular sistólica direita (PSVD), diastólica final ventricular direita (PDFVD) e as respectivas derivadas (+dP/dt e –dP/dt). Seis grupos experimentais foram estabelecidos: Controle (GC), Insuficiente (GI), Vinho (GV), Vinho insuficiente (GVI), Suco (GS) e Suco insuficiente (GSI). As bebidas foram administradas por sonda intragástrica, na quantidade de 20 mL.kg–1.dia–1 de suco e água, e o vinho na concentração de 15 mL.kg–1 .dia–1. Os animais aos quais foi administrado vinho, iniciaram o tratamento com suco desde o desmame até 49 dias de idade, devido à bebida ser isenta de álcool, e somente em idade mais avançada (aos 50 dias de vida) se introduziu o vinho. Os grupos GC e GI receberam água nas mesmas condições durante o protocolo experimental.

Orientador: Miguel Arcanjo Areas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T09:28:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cabrini_FernandaPenereiroHenrique_M.pdf: 1657467 bytes, checksum: 7c816d3914b81e0a3be2f7be4b123777 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença cardiopulmonar caracterizada pelo aumento da resistência dos vasos pulmonares, progredindo para um aumento na pressão arterial pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito, prejudicando a função pulmonar, no que diz respeito à perfusão dos gases. Este quadro pode levar à falência cardíaca. A HAP pode ser induzida em animais com administração de Monocrotalina (MCT), substância que exerce sua toxicidade em poucos dias. Com relação à função cardíaca, a HAP torna o coração menos eficiente em suprir as necessidades metabólicas do organismo, acarretando em outras anormalidades como a redução da tolerância ao exercício e a diminuição do condicionamento físico, comprometendo, assim, a qualidade de vida. Além disso, o principal fator relacionado à fisiopatologia de HAP é a disfunção endotelial, com aumento na produção e liberação de substâncias vasoconstritoras e diminuição da produção e liberação de substâncias vasodilatadoras. Este trabalho teve por objetivo implantar o modelo experimental de Hipertensão Arterial Pulmonar induzida por monocrotalina em ratos Wistar machos adultos no laboratório cardiovascular de esforço, através da determinação da atividade elétrica cardíaca pelo registro do eletrocardiograma, da pressão arterial sistêmica, da reatividade vascular e da histologia cardíaca, pulmonar e hepática. Os animais tratados com monocrotalina apresentaram aumento do peso relativo cardíaco e pulmonar, aumento da espessura arterial pulmonar, hipertrofia ventricular direita, megalocitose hepática, redução do peso corpóreo, alterações eletrocardiográficas indicativas de risco de morte súbita, redução da pressão arterial média e diminuição da resposta máxima à noradrenalina da artéria pulmonar. Esses resultados permitiram concluir que esses animais tornaram-se portadores de HAP estabelecendo-se, portanto, um modelo para estudos de intervenções terapêuticas relativas a essa doença. / Abstract: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life-threatening, progressive disorder of pulmonary blood vessels leading to an increase in pressure in pulmonary artery, that ultimately causes right ventricle heart failure with a lethal outcome. PAH can be induced, in animals, pharmacologically, by Monocrotaline (MCT) administration, which exerts its toxic effects in a few days.With regard to cardiac function, PAH makes the heart less efficient, resulting in abnormalities such as exercise intolerance and physical fitness decline, therefore, quality of life impairment.Moreover, the main factor related to the pathophysiology of PAH is endothelial dysfunction, leading to an increase in production and release of vasoconstrictor substances and reduction in production and release of vasodilators substances. The purpose of this study was to propose a Monocrotaline-induced Pulmonary Hypertension model in Wistar male rats, through Electrocardiogram (ECG) analysis, mean arterial blood pressure, vascular reactivity technique; and cardiac, pulmonary and hepatic morphology. Animals treated with monocrotalina showed increased relative weight of heart and lung, increased pulmonary artery thickness, right ventricular hypertrophy, megalocytosis liver, decrease body weight, electrocardiographic changes indicative of risk of sudden death, reduction of mean arterial pressure and decreased maximum response to norepinephrine artery lung. These results showed that these animals become carriers of PAH-setting is therefore a model for studies of therapeutic interventions for this disease. / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Miguel Arcanjo Areas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-15T14:53:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ramos_LuizAlbertoFerreira_M.pdf: 1275435 bytes, checksum: f06c87a51cddb170d7e8f43b748231ce (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma patologia caracterizada pelo aumento da resistência dos vasos pulmonares, aumento na pressão Arterial pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito, prejudicando as trocas gasosas alveolares e a função cardíaca. Por outro lado, a melatonina (N-Acetil-5- metoxitriptamina), o principal hormônio produzido pela glândula pineal, pode reduzir o tônus do músculo liso vascular promovendo redução da resistência periférica e, consequentemente, diminuição da pressão arterial em ratos hipertensos. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da melatonina sobre parâmetros cardiovasculares de ratos portadores de HAP induzida por monocrotalina. Ratos Wistar adultos pesando com 250g foram distribuídos em quatro grupos experimentais (n=5): CO (controle); CML (controle melatonina); MT (monocrotalina); MTML (monocrotalina+melatonina). A HAP foi induzida pela administração de dose única de monocrotalina (60 mg/kg i.p.) no primeiro dia de experimento. Melatonina (15 mg/kg i.p.) foi administrada diariamente, durante os 28 dias do período experimental. Os animais foram anestesiados (ketamina 100 mg/kg + xilazina 7 mg/kg de peso corpóreo i.m.) para a obtenção de parâmetros eletrocardiográficos e avaliação da pressão arterial e, posteriormente foram submetidos à eutanásia por aprofundamento anestésico, para o estudo da reatividade vascular e para análise histológica do coração e pulmões. Os resultados mostraram que melatonina reduziu significativamente a resposta contrátil da artéria pulmonar em relação aos ratos controles e portadores de HAP para resposta mínima da reatividade vascular à noradrenalina. A análise histológica mostrou que a melatonina aumentou significativamente a área do lúmen das artérias pré-acinares pulmonares e a área alveolar do grupo MTML, em relação ao grupo MT, o qual apresentou valores significativamente reduzidos, em relação ao grupo CO. Além disso, a melatonina proporcionou nos animais tratados com monocrotalina menor desvio do eixo elétrico para a direita em consequência, provavelmente, do menor grau de hipertrofia ventricular direita o que acarretou em redução do intervalo QT e, consequentemente, na prevenção do risco de morte súbita decorrente das alterações cardíacas desencadeadas pela hipertensão arterial pulmonar. Melatonina, também, preveniu a redução da pressão arterial média nos animais cuja oxigenação tecidual encontrava-se, provavelmente, prejudicada pelas alterações pulmonares e cardíacas induzidas pela monocrotalina. Concluindo, melatonina atenuou os efeitos deletérios da monocrotalina sobre parâmetros cardiovasculares e pulmonares neste modelo de hipertensão arterial pulmonar / Abstract: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease characterized by increased pulmonary vascular resistance, increased pulmonary arterial pressure and right ventricular hypertrophy and impairs alveolar gas exchange and cardiac function. Moreover, melatonin (N-acetyl-5-metoxytryptamine), the main hormone produced by the pineal gland can reduce the tone of vascular smooth muscle was a reduction in peripheral resistance and thus lowering blood pressure in hypertensive rats. The objective of this study was to evaluate the effect of melatonin on cardiovascular parameters of rats with monocrotaline-induced PAH. Male Wistar rats weighing 250g were divided into four experimental groups (n = 5): CO (control), CML (control melatonin), MT (monocrotaline), MTML (monocrotaline + melatonin). PAH was induced by administration of single dose of monocrotaline (60 mg / kg ip) on the first day of the experiment. Melatonin (15 mg / kg ip) was administered daily for 28 days trial period. The animals were anesthetized (Ketamine 100 mg / kg + xylazine 7 mg / kg body weight im) to obtain electrocardiographic parameters and blood pressure evaluation and later euthanized by deep anesthesia, to study the vascular reactivity and for histological analysis of the heart and lungs. The results showed that melatonin significantly reduced the contractile response of pulmonary artery and control rats with PAH for maximum response of vascular reactivity to norepinephrine. Histological analysis showed that melatonin significantly increased the lumen area of the pre-acinar pulmonary alveolar area and the group's HTML, for the TM group, which had significantly reduced compared to the CO group. Moreover, melatonin delivered in animals treated with monocrotaline minor electrical axis deviation to the right as a result, probably the lowest degree of right ventricular hypertrophy which resulted in a reduction of the QT interval and thus to prevent the risk of sudden death due of cardiac abnormalities triggered by pulmonary arterial hypertension. Melatonin also prevented the reduction in mean arterial pressure in animals in which tissue oxygenation was, probably affected by changes in pulmonary and cardiac changes induced by monocrotaline. In conclusion, melatonin attenuated the deleterious effects of monocrotaline on cardiovascular parameters in this model of pulmonary arterial hypertension / Mestrado / Fisiologia / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Miguel Arcanjo Areas / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-25T17:57:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ramos_LuizAlbertoFerreira_D.pdf: 4150802 bytes, checksum: 044f485e191cccd920c14229719c65ce (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma patologia caracterizada pelo aumento da resistência dos vasos pulmonares, aumento da pressão arterial pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito do coração, prejudicando as trocas gasosas alveolares e a função cardíaca. Por outro lado, a melatonina (N-Acetil-5-metoxitriptamina), hormônio produzido principalmente pela glândula pineal, diminui o tônus do músculo liso vascular promovendo redução da resistência periférica, assim como efeito cardioprotetor devido a sua ação antioxidante. O objetivo deste trabalho foi avaliar o provável efeito cardioprotetor da melatonina em ratos portadores de HAP. A HAP foi induzida pela administração de dose única de monocrotalina (60mg/kg ip) no primeiro dia do período experimental. Após os primeiros 15 dias, tempo necessário à instalação da HAP, melatonina (10mg/kg ip) foi administrada diariamente, durante 13 dias. Os animais foram distribuídos em quatro grupos experimentais (n=5): CO (controle); MEL (controle melatonina); MCT (monocrotalina); MCT+MEL (monocrotalina+melatonina). Ao final do período experimental de 28 dias, os animais foram anestesiados (ketamina 100mg/kg + xilazina 7mg/kg de peso i.m) para a determinação de parâmetros eletrocardiográficos e da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC). Posteriormente, foram submetidos à eutanásia, por aprofundamento anestésico, obtendo-se o coração para a determinação de biomarcadores cardíacos, enzimas antioxidantes do tecido cardíaco, parâmetros hemodinâmicos e análise histológica das artérias coronárias do ventrículo direito. Os resultados do ECG mostraram que a melatonina, nos animais portadores de HAP, minimizou as alterações na frequência cardíaca, na despolarização atrial e ventricular, assim como nos parâmetros indicativos de risco de morte súbita. Além disso, melatonina reduziu a hipertrofia ventricular direita, preveniu o aumento da espessura da camada média das artérias coronárias e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes do coração dos animais portadores de HAP, o que pode ter contribuído para a ausência dos eventos do ECG indicativos de isquemia miocárdica, como observados no grupo MCT. Quanto aos aspectos hemodinâmicos, melatonina preveniu a redução da pressão arterial média, da pressão sistólica e do índice de relaxamento ventricular melhorando, assim, a função sistólica e diastólica dos animais estudados. Em conclusão, melatonina exerceu efeito protetor contra as alterações cardíacas decorrentes da hipertensão arterial pulmonar induzida pela monocrotalina / Abstract: Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a disease characterized by increased pulmonary vascular resistance, higher pulmonary artery pressure and right ventricular hypertrophy of the heart and impairs alveolar gas exchange and cardiac function. Furthermore, melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone produced primarily by the pineal gland, which decreases the tone of vascular smooth muscle promoting a reduction in peripheral resistance, as well as cardioprotective effect due to its antioxidant action. The objective of this study was to evaluate the probable cardioprotective effect of melatonin in rats with PAH. PAH was induced by administration of a single dose of monocrotaline (60mg/kg ip) on the 1st day of the experimental period. After 15 days, the time needed to install the HAP melatonin (10mg/kg i.p.) was administered daily further 13 days. The animals were divided into four experimental groups (n = 5): CO (control); MEL (control melatonin); MCT (monocrotaline); MCT + MEL (monocrotaline + melatonin). At the end of the experimental period (28 days), the animals were anesthetized (100mg/kg ketamine + xylazine 7mg/kg weight i.m.) to determine the ECG parameters and Heart Rate Variability (HRV). The animals were subsequently euthanized by deep anesthesia, give the hearts were resected to determine the cardiac biomarkers, antioxidant enzymes in cardiac tissue, hemodynamic parameters and the histological analysis of the coronary arteries were from the right ventricle. The ECG results showed that melatonin, in PAH rats, reduced changes in heart rate, atrial and ventricular depolarization, as well as in parameters indicative of risk of sudden death. Moreover, melatonin reduced the right ventricular hypertrophy, prevented the increase in medial thickness of the coronary arteries, increasing the activity of antioxidant enzymes in the heart of PAH animals, which may have contributed to the absence of ECG events indicative of myocardial ischemia, as observed in the MCT group. Regarding hemodynamic aspects melatonin prevented the reduction in mean arterial pressure, systolic pressure and left ventricular relaxation rate, thereby improving systolic and diastolic function in the animals studied. In conclusion, melatonin exerted a protective effect against heart changes resulted from monocrotaline-induced pulmonary hypertension / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Karenina .pdf: 1196939 bytes, checksum: 9d6eaaf58bdbbe9919dabd25f3ddbe65 (MD5) Previous issue date: 2015-09-29 / Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) is a chronic disease which causes overload to the right ventricle. The effect of preventive training on cardiac remodeling in this condition is still unknown. This study aimed to evaluate the influence of preventive training on hypertrophy, heart function and gene expression of calcium transport proteins in rats with monocrotaline-induced PAH. Thirty-two male Wistar rats were randomly divided into 4 groups: sedentary control (S); trained control (T); sedentary monocrotaline (SM); trained monocrotaline (TM). The preventive training protocol was performed on a treadmill for 13 weeks, 5 times/week. The first two weeks were adopted for adaptation to training with gradual increases in speed/time. The speed of the physical training from the third to tenth weeks was gradually increased from 0.9km/h to 1.1km/h for 60 minutes. Next, monocrotaline was applied (60mg/Kg) to induce PAH and lactate threshold analysis performed to determine the training speeds. The training speed of the TM group in the following two weeks was 0.8km/h-60min and the T=0.9km/h-60min; in the final two weeks both groups trained at the same speed and duration 0.9km/h, 60 min. Cardiac function was assessed through echocardiography, ventricular hypertrophy through histomorphometric analysis and gene expression through RT-qPCR. Right cardiac function assessed through the peak flow velocity was SM=75.5cm/s vs. TM=92.0cm/s (p=0.001) and ventricular hypertrophy was SM=106.4µm² vs. TM=77.7µm² (p=0.004). There was a decrease in the gene expression of ryanodine was S=1.12au vs. SM=0.60au (p=0.02) without alterations due to training. Thus, we conclude that prior physical training exerts a cardioprotective effect on the right ventricle in the monocrotaline rat model. / A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença crônica, que acarreta sobrecarga ao ventrículo direito e o efeito do treinamento preventivo na remodelação cardíaca nesta condição ainda é desconhecido. O estudo teve por objetivo avaliar a influência do treinamento preventivo na hipertrofia, função cardíaca e na expressão gênica de proteínas do trânsito de cálcio em ratos com HAP induzida por monocrotalina. Foram utilizados 32 ratos Wistar machos, distribuídos em 4 grupos: sedentário controle (S); treino controle (T); sedentário monocrotalina (SM); treino monocrotalina (TM). O protocolo de treino preventivo foi realizado em esteira por 13 semanas, 5vezes/semana. Houve 2 semanas de adaptação com aumento gradual velocidade/tempo. A velocidade do treinamento físico da terceira à décima semanas foi aumentado gradativamente de 0,9km/h à 1,1km/h por 60min. Então, foi aplicada monocrotalina (60mg/Kg) que induziu HAP e realizada análise do limiar de lactato para determinar as velocidades de treino. O TM nas 2 semanas seguintes foi 0,8km/h-60min e T 0,9km/h-60min; na última semana ambos com a mesma velocidade e duração 0,9km/h-60min. A função cardíaca foi avaliada por ecocardiograma, a hipertrofia ventricular por análise histomorfométrica e a expressão gênica por RT-qPCR. A função cardíaca direita avaliada pela pico de velocidade de fluxo foi de SM=75,5cm/s vs. TM=92,0cm/s (p=0,001) e hipertrofia ventricular foi SM=106,4µm² vs. TM=77,7µm² (p=0,004). Houve diminuição da expressão gênica da rianodina, S=1,12ua vs. SM=0,60ua (p=0,02) sem alterações desta com o treinamento. Desta forma, concluímos que o treinamento físico prévio exerce efeito cardioprotetor ao ventrículo direito em ratos modelo monocrotalina.