O óxido nítrico (NO) é uma molécula gasosa descrita recentemente, com implicações sobre uma vasta quantidade de processos fisiológicos, incluindo transmissão de sinais no sistema nervoso central (SNC). A sinalização nervosa mediada pelo NO ocorre por meios extrassinápticos, na chamada neurotransmissão por volume. Há evidências de que o NO seja um importante fator de modulação no controle da motricidade. A presença de neurônios que produzem NO já foi descrita em várias espécies, e estruturas ligadas ao controle do movimento como os núcleos da base (NNBB) contêm células nitrérgicas em quantidades variadas. Não se conhece os efeitos do processo de envelhecimento sobre a estrutura e função destes neurônios produtores de NO. O objetivo geral deste estudo foi investigar se o envelhecimento provoca alterações nos neurônios nitrérgicos presentes nos NNBB do encéfalo humano. Além disso, busca agregar mais conhecimento a aspectos morfológicos e de distribuição das células que compõem o sistema nitrérgico nos NNBB em humanos. As amostras de estriado (caudado e putâmen), globos pálidos (GP), núcleo subtalâmico (NST), substância negra (SN) e núcleo pedunculopontino (NPP) de 20 indivíduos sem doenças neurológicas e psiquiátricas foram submetidas à avaliação histológica em secções, coradas por técnicas que localizam neurônios que expressam NO, como a histoquímica para NADPH-diaforase (NADPHd) e à imunohistoquímica para sintase do NO neuronal (nNOS), e parâmetros de densidade neuronal e morfometria foram comparados entre indivíduos adultos jovens e idosos. Análises de densidade neuronal e morfometria entre subdivisões topográficas e funcionais também foram realizadas. Foi visto que o envelhecimento não provoca modificações na densidade neuronal e morfometria nitrérgica nos NNBB em humanos. Adicionalmente, o trabalho mostrou que: (I) as regiões mais posteriores do estriado se destacaram por apresentarem uma elevada densidade neuronal, associada a neurônios menores, em comparação com as regiões mais anteriores; (II) as porções do estriado ligadas ao córtex límbico apresentam maiores densidades neuronais; (III) o NST é uma região em que cerca de 90% de seus neurônios expressam NO, e suas características morfológicas sugerem que estas células coexpressem glutamato; (IV) o NPP é extensamente povoado por neurônios nitrérgicos, principalmente no nível do colículo inferior; (V) a presença de células NO-positivas é preponderante nas lâminas medulares de ambos GP, porém notamos maior concentração de células nitrérgicas no GPi; (VI) não foi detectada presença de neurônios quem contém NO na SN. Nossos resultados mostram que há uma presença maciça de neurônios que expressam NO em núcleos-chaves envolvidos com processamento motor corticobasal, como o NST, o estriado e o NPP, sugerindo que a neurotransmissão nitrérgica seja peça fundamental da fisiologia dos NNBB, portanto, com considerável potencial terapêutico nas doenças que afetam estas estruturas. / The nitric oxide (NO) is a gaseous molecule recently described, with a role on several physiologic processes, including signal transmission in central nervous system (CNS). The NO-mediated brain signaling occurs by extrasynaptic mode, called volume transmission. There are evidences supporting the NO as a major neurotransmitter involved on motor control modulation. The presence of NO neurons was described in many species, and movement-related structures, as the basal nuclei (BN), also contains variable densities of nitrergic cells. It is unknown the effect of aging over the structure and function of these NO neurons. The objective of the study is to investigate if the aging causes abnormalities on human BN nitrergic neurons. Furthermore, we aimed to explore distribution and morphologic features of these cells in BN. The samples of striatum (caudate and putamen), globus pallidum (GP), subthalamic nucleus (STN), substantia nigra (SN) and pedunculopontine nucleus (PPN) of 20 human brains from subjects without neurologic or psychiatric disases were processed for histologic analysis, stained by 2 techniques which localizes NO neurons: histochemistry for NADPH-diaphorase (NADPHd) and immunohistochemistry for neuronal NO synthase (nNOS); the neuronal density and morphometric parameters were compared between young adults and aged subjects. The neuronal density and morphometric analysis between striatal and subthalamic topographic / functional subdivisions were also performed. Our data showed that aging does not change the neuronal density or morphometric parameters of nitrergic neurons in human BN. Additionally, other results were found: (I) the most posterior regions of striatum have a higher neuronal density and smaller neurons than the most anterior regions of this nucleus; (II) the limbic cortex-associated areas of striatum have higher neuronal density than others functional subdivisions; (III) the STN is a region in which about 90% of its neurons expresses NO, and its morphologic features suggest these neurons coexpress glutamate; (IV) the PPN has a massive nitrergic neuronal density, mostly in the inferior colliculus level; (V) in GP, there is a marked presence of NO neurons in laminae medullaris, and the internal GP has more NO-positive cells than the external GP; (VI) nitrergic neurons were not detected in SN. Our results showed a remarkable presence of neurons expressing NO in nuclei essential for motor corticobasal processing (striatum, STN, PPN), suggesting that the nitrergic neurotransmission has a fundamental role in BN physiology, therefore, with great therapeutic potential in diseases involving these structures.

Orientador: Prof. Dr. Sérgio Bernardo tenório / Co-orientador: Prof. Dr. Joacir Graciolli Cordeiro / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 01/03/2013 / Bibliografia: fls. 93-111 / Resumo: A Doença de Parkinson (PD) é uma doença de grande implicação em saúde pública, pois acomete cerca de 1% da população idosa e gera altos gastos com o tratamento. Atualmente, o tratamento medicamentoso se baseia na combinação de L-3,4- dihidroxifenilalanina (L-DOPA) com agonistas dos receptores dopaminérgicos. A principal desvantagem da terapia medicamentosa é o desenvolvimento de refratariedade e de efeitos colaterais incapacitantes, como discinesia e fenômeno on-off. Modalidades terapêuticas cirúrgicas foram, portanto, desenvolvidas, como técnicas ablativas (talamotomia, palidotomia), estimulação encefálica profunda (EEP) e transplante de células embrionárias dopaminérgicas. Atualmente a EEP é o padrão-ouro no tratamento da PD refratária ao tratamento medicamentoso. É proposto que a modulação do STN (núcleo subtalâmico) restabeleça o equilíbrio na circuitaria dos gânglios da base (GB), diminuido a excitotoxicidade glutamatérgica ao striatum. EEP é uma terapia sintomática, a qual promove uma melhora transitória dos sintomas motores responsivos à dopamina. Por outro lado, o transplante celular oferece uma abordagem tecidual restauradora constituindo uma estratégia promissora no tratamento da PD, por tratar-se de um tratamento possivelmente curativo. Um fator limitante ao uso rotineiro de transplantes neuronais é a baixa taxa de sobrevida das células dopaminérgicas transplantadas. Este estudo investiga o impacto da lesão do STN e/ou da ZI (Zona Incerta), ambas realizadas anteriormente ao transplante de células embrionárias provenientes do mesencéfalo ventral, na taxa de sobrevida das células dopaminérgicas e na resposta funcional motora. Com este objetivo, PD foi induzida pela injeção unilateral de 6-OHDA (6- hidroxidopamina) no feixe prosencefálico medial (FPM) de ratos, os quais foram separados em três grupos. O primeiro grupo foi submetido ao transplante estriatal de células embrionárias. Os outros dois grupos receberam injeção de ácido quinolínico no STN e/ou na ZI onze semanas antes do transplante, causando uma lesão parcial destas estruturas. Um quarto grupo (grupo controle puro), no qual nenhuma intervenção cirúrgica foi realizada, foi utilizado para comparar os efeitos dos procedimentos cirúrgicos com animais intactos. Após cada intervenção cirúrgica, testes comportamentais foram realizados, a fim de isolar o efeito de cada procedimento. Foi observado que no grupo submetido à lesão parcial do STN combinado ao transplante, obteve-se um aumento de 106% na taxa de sobrevida das células transplantadas comparado ao grupo submetido somente ao transplante. O grupo no qual a lesão parcial da ZI foi realizada, a taxa de sobrevida foi aumentada em 147% comparado ao grupo que recebeu o transplante como intervenção única. Adicionalmente, na bateria de testes comportamentais realizada após o transplante, o resultado da rotação induzida por apomorfina e dos testes comportamentais espontâneos foi superior no grupo submetido à lesão parcial do STN quando comparado ao grupo somente transplantado. Estes dados sugerem que a lesão parcial do STN e/ou da ZI possa ter reduzido a excitotoxicidade e logo optimizado o ambiente neuroquímico estriatal, aumentando a taxa de sobrevida das células transplantadas. Apesar de apresentar contagem celular semelhante ao grupo submetido à lesão parcial do STN, os ratos nos quais apenas a ZI foi lesionada não apresentaram melhora significativamente superior ao grupo somente transplantado nos testes comportamentais pós-transplante. Estes dados sugerem a existência de outros mecanismos envolvidos na melhora funcional motora. A combinação da supressão do STN com a terapia celular restauradora se revelou factível e de efeito sinérgico. Hipotetiza-se ser esta uma possível técnica para refinar o manejo da PD. Há necessidade de mais estudos a fim de investigar a aplicabilidade clínica da terapia combinada, incluindo o papel de outros métodos de modulação do STN (e.g. EEP) acoplado ao transplante celular como uma possível abordagem inovadora no tratamento da PD refratária. / Abstract: Parkinson's disease (PD) has a great implication on public health. It affects approximately 1% of the elderly and involves high expenses with its treatment. Currently the drug-based treatment is based in the combination of L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) with dopamine receptors agonists. The principal disadvantage of the medical therapy is the development of refractoriness and disabling side-effects, i.e. dyskinesia and on-off phenomenon. Surgical modalities were, therefore, developed, e.g. ablative techniques (thalamotomy, pallidotomy), deep brain stimulation and embryonic dopaminergic cell transplantation. Currently, deep brain stimulation is the gold standard in the treatment of cases refractory to medication. It is proposed that the STN (subthalamic nucleus) modulation restores the equilibrium in the basal ganglia circuitry and reduces the excitotoxic glutamatergic input to the striatum. Deep brain stimulation is a symptomatic therapy, which promotes a transitory improvement of the dopamine-responsive motor symptoms. On the other hand, cell transplantation is a tissue restorative approach and represents a promising strategy in the treatment of PD, since it is a possible curative treatment. A limiting factor to the routine use of neuronal grafts is the poor dopaminergic cell survival. This study investigates the impact of a STN and/or ZI (Zona Incerta) lesion, both performed prior to ventral mesencephalic embryonic cell transplantation in the dopaminergic cell survival and motor functional outcome. For this purpose, unilateral PD was induced by unilateral injection of 6-OHDA (6-hydroxydopamine) into the medial forebrain bundle of rats, which were assigned into three groups. The first group underwent ipsilateral embryonic cell grafting into the striatum. The other two groups received quinolinic acid injection into the STN and/or ZI eleven weeks prior to transplantation, causing a partial lesion of these structures. A forth group (naive control group), in which no surgical intervention was performed, was used to compare the effects of the surgical procedures with intact animals. After each surgical intervention, behavioural tests were performed to isolate the effect of each procedure. It was observed that in the group that received a partial STN lesion combined with the graft, cell survival was boosted in 106% compared to the group that received solely the transplantation. The group in which a partial ZI lesion was performed the cell survival was enhanced in 147% compared to the group with transplantation as single intervention. Moreover, in the behavioural tests after transplantation, the results of apomorphine-induced rotation and spontaneous behavior tests were ameliorated on the STN-lesioned group to a greater extent than on the grafted only group. These data suggest that the STN and/or ZI partial lesion could reduce the excitotoxicity and therefore optimize the striatal neurochemical environment and promote an improvement in cell survival. Despite exhibiting similar cell counting compared to the group that received partial STN lesion, the rats in which only the ZI was lesioned, did not show significant greater improvement in the behavioural tests following transplantation compared to the grafted-only group. This data suggest the existence of other mechanisms involved in motor functional recovery. The combination of STN suppression and cell therapy revealed to be a feasible technique with synergic effect. More studies are required in order to investigate the clinical application of the combined approach including the role of other methods of STN modulation (e.g. deep brain stimulation) coupled to cell transplantation as an innovative approach in the treatment of refractory PD.

O óxido nítrico (NO) é uma molécula gasosa descrita recentemente, com implicações sobre uma vasta quantidade de processos fisiológicos, incluindo transmissão de sinais no sistema nervoso central (SNC). A sinalização nervosa mediada pelo NO ocorre por meios extrassinápticos, na chamada neurotransmissão por volume. Há evidências de que o NO seja um importante fator de modulação no controle da motricidade. A presença de neurônios que produzem NO já foi descrita em várias espécies, e estruturas ligadas ao controle do movimento como os núcleos da base (NNBB) contêm células nitrérgicas em quantidades variadas. Não se conhece os efeitos do processo de envelhecimento sobre a estrutura e função destes neurônios produtores de NO. O objetivo geral deste estudo foi investigar se o envelhecimento provoca alterações nos neurônios nitrérgicos presentes nos NNBB do encéfalo humano. Além disso, busca agregar mais conhecimento a aspectos morfológicos e de distribuição das células que compõem o sistema nitrérgico nos NNBB em humanos. As amostras de estriado (caudado e putâmen), globos pálidos (GP), núcleo subtalâmico (NST), substância negra (SN) e núcleo pedunculopontino (NPP) de 20 indivíduos sem doenças neurológicas e psiquiátricas foram submetidas à avaliação histológica em secções, coradas por técnicas que localizam neurônios que expressam NO, como a histoquímica para NADPH-diaforase (NADPHd) e à imunohistoquímica para sintase do NO neuronal (nNOS), e parâmetros de densidade neuronal e morfometria foram comparados entre indivíduos adultos jovens e idosos. Análises de densidade neuronal e morfometria entre subdivisões topográficas e funcionais também foram realizadas. Foi visto que o envelhecimento não provoca modificações na densidade neuronal e morfometria nitrérgica nos NNBB em humanos. Adicionalmente, o trabalho mostrou que: (I) as regiões mais posteriores do estriado se destacaram por apresentarem uma elevada densidade neuronal, associada a neurônios menores, em comparação com as regiões mais anteriores; (II) as porções do estriado ligadas ao córtex límbico apresentam maiores densidades neuronais; (III) o NST é uma região em que cerca de 90% de seus neurônios expressam NO, e suas características morfológicas sugerem que estas células coexpressem glutamato; (IV) o NPP é extensamente povoado por neurônios nitrérgicos, principalmente no nível do colículo inferior; (V) a presença de células NO-positivas é preponderante nas lâminas medulares de ambos GP, porém notamos maior concentração de células nitrérgicas no GPi; (VI) não foi detectada presença de neurônios quem contém NO na SN. Nossos resultados mostram que há uma presença maciça de neurônios que expressam NO em núcleos-chaves envolvidos com processamento motor corticobasal, como o NST, o estriado e o NPP, sugerindo que a neurotransmissão nitrérgica seja peça fundamental da fisiologia dos NNBB, portanto, com considerável potencial terapêutico nas doenças que afetam estas estruturas. / The nitric oxide (NO) is a gaseous molecule recently described, with a role on several physiologic processes, including signal transmission in central nervous system (CNS). The NO-mediated brain signaling occurs by extrasynaptic mode, called volume transmission. There are evidences supporting the NO as a major neurotransmitter involved on motor control modulation. The presence of NO neurons was described in many species, and movement-related structures, as the basal nuclei (BN), also contains variable densities of nitrergic cells. It is unknown the effect of aging over the structure and function of these NO neurons. The objective of the study is to investigate if the aging causes abnormalities on human BN nitrergic neurons. Furthermore, we aimed to explore distribution and morphologic features of these cells in BN. The samples of striatum (caudate and putamen), globus pallidum (GP), subthalamic nucleus (STN), substantia nigra (SN) and pedunculopontine nucleus (PPN) of 20 human brains from subjects without neurologic or psychiatric disases were processed for histologic analysis, stained by 2 techniques which localizes NO neurons: histochemistry for NADPH-diaphorase (NADPHd) and immunohistochemistry for neuronal NO synthase (nNOS); the neuronal density and morphometric parameters were compared between young adults and aged subjects. The neuronal density and morphometric analysis between striatal and subthalamic topographic / functional subdivisions were also performed. Our data showed that aging does not change the neuronal density or morphometric parameters of nitrergic neurons in human BN. Additionally, other results were found: (I) the most posterior regions of striatum have a higher neuronal density and smaller neurons than the most anterior regions of this nucleus; (II) the limbic cortex-associated areas of striatum have higher neuronal density than others functional subdivisions; (III) the STN is a region in which about 90% of its neurons expresses NO, and its morphologic features suggest these neurons coexpress glutamate; (IV) the PPN has a massive nitrergic neuronal density, mostly in the inferior colliculus level; (V) in GP, there is a marked presence of NO neurons in laminae medullaris, and the internal GP has more NO-positive cells than the external GP; (VI) nitrergic neurons were not detected in SN. Our results showed a remarkable presence of neurons expressing NO in nuclei essential for motor corticobasal processing (striatum, STN, PPN), suggesting that the nitrergic neurotransmission has a fundamental role in BN physiology, therefore, with great therapeutic potential in diseases involving these structures.

Introdução: A estimulação cerebral profunda (DBS) tem sido utilizada para controle das alterações motoras nos pacientes com Doença de Parkinson (DP). O núcleo subtalâmico (NST) é o alvo preferencialmente escolhido na cirurgia. Entretanto, a técnica tem sido associada com declínio cognitivo, principalmente na fluência verbal, alterações de humor e de comportamento. Objetivo: Verificar a ocorrência de alterações na cognição, humor e atividades funcionais por meio de avaliação neuropsicológica. Métodos: Vinte e um pacientes submetidos à cirurgia no período de Maio de 2008 a Março de 2013 foram examinados por meio da avaliação neuropsicológica incluindo testes de memória, funções executivas, funções atencionais, linguagem, praxia, escala hospitalar de depressão e ansiedade (HADS) e atividades funcionais (Pfeffer), nas fases pré e pós-operatória. Os dados foram analisados utilizando SPSS versão 17.0 e os resultados foram comparados através do teste pareado t-Student ou chi-quadrado. Foi adotado um nível de significância igual ou menor que 5% (p < 0,05) para todas as análises. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas nas funções cognitivas, no humor e nas atividades funcionais avaliadas. Resultado marginal foi observado na memória episódica imediata verbal (p=0,051). Conclusão: DBS-NST parece não ter impacto negativo nas funções cognitivas e humor. Apesar da amostra ser relativamente pequena, a técnica parece ser segura do ponto de visto cognitivo em pacientes adequadamente selecionados / Introdution: Deep brain stimulation (DBS) has been used for control of motor disorders in patients with Parkinson\'s disease (PD). The subthalamic nucleus (STN) is the main target used in surgery. However, the technique has been associated with cognitive decline, mainly in verbal fluency, mood and behavior. Objective: To investigate the occurrence of changes in cognition, mood, and activities of daily living through neuropsychological assessment. Methods: Twenty one patients operated between May, 2008 and March, 2013 were submitted to pre- and post-operative neuropsychological testing including memory, executive functions, attentional functions, language and praxis assessment, and to hospital anxiety and depression scale (HADS) and activities of daily living (Pfeffer) scale rating as well. Data were analyzed using SPSS version 17.0 and the results were compared using the paired Student t-test or chi-square. A significance level equal or lower than 5% (p < 0.05) was adopted. Results: No significant differences were found in cognitive functions, mood and activities of daily living. Marginal results were observed in immediate verbal episodic memory (p=0.051). Conclusion: DBS - STN did not show a negative impact on cognitive function, mood and daily activities. Despite the relatively small sample, the technique appears to be safe from the cognitive point of view in appropriately selected patients

Introdução: A estimulação cerebral profunda (DBS) tem sido utilizada para controle das alterações motoras nos pacientes com Doença de Parkinson (DP). O núcleo subtalâmico (NST) é o alvo preferencialmente escolhido na cirurgia. Entretanto, a técnica tem sido associada com declínio cognitivo, principalmente na fluência verbal, alterações de humor e de comportamento. Objetivo: Verificar a ocorrência de alterações na cognição, humor e atividades funcionais por meio de avaliação neuropsicológica. Métodos: Vinte e um pacientes submetidos à cirurgia no período de Maio de 2008 a Março de 2013 foram examinados por meio da avaliação neuropsicológica incluindo testes de memória, funções executivas, funções atencionais, linguagem, praxia, escala hospitalar de depressão e ansiedade (HADS) e atividades funcionais (Pfeffer), nas fases pré e pós-operatória. Os dados foram analisados utilizando SPSS versão 17.0 e os resultados foram comparados através do teste pareado t-Student ou chi-quadrado. Foi adotado um nível de significância igual ou menor que 5% (p < 0,05) para todas as análises. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas nas funções cognitivas, no humor e nas atividades funcionais avaliadas. Resultado marginal foi observado na memória episódica imediata verbal (p=0,051). Conclusão: DBS-NST parece não ter impacto negativo nas funções cognitivas e humor. Apesar da amostra ser relativamente pequena, a técnica parece ser segura do ponto de visto cognitivo em pacientes adequadamente selecionados / Introdution: Deep brain stimulation (DBS) has been used for control of motor disorders in patients with Parkinson\'s disease (PD). The subthalamic nucleus (STN) is the main target used in surgery. However, the technique has been associated with cognitive decline, mainly in verbal fluency, mood and behavior. Objective: To investigate the occurrence of changes in cognition, mood, and activities of daily living through neuropsychological assessment. Methods: Twenty one patients operated between May, 2008 and March, 2013 were submitted to pre- and post-operative neuropsychological testing including memory, executive functions, attentional functions, language and praxis assessment, and to hospital anxiety and depression scale (HADS) and activities of daily living (Pfeffer) scale rating as well. Data were analyzed using SPSS version 17.0 and the results were compared using the paired Student t-test or chi-square. A significance level equal or lower than 5% (p < 0.05) was adopted. Results: No significant differences were found in cognitive functions, mood and activities of daily living. Marginal results were observed in immediate verbal episodic memory (p=0.051). Conclusion: DBS - STN did not show a negative impact on cognitive function, mood and daily activities. Despite the relatively small sample, the technique appears to be safe from the cognitive point of view in appropriately selected patients

Introdução: A disfunção da marcha é um dos maiores comprometimentos funcionais do paciente com a doença de Parkinson (DP). A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico tem mostrado melhora da marcha e equilíbrio. Esse efeito pode ser mantido e potencializado por programas de reabilitação motora específicos, como o treino em esteira sem e com suporte de peso corporal. No entanto, faltam estudos desses treinos em pacientes com a DP em uso desta estimulação. Objetivo: Comparar parâmetros cinemáticos lineares e angulares da marcha de pacientes com a DP em uso de estimulação cerebral profunda bilateral do núcleo subtalâmico, antes e após dois treinamentos: esteira sem e com suporte de peso corporal, associados à cinesioterapia convencional. Métodos: 12 pacientes (60,9 ± 10,6 anos; 20 ± 7 anos de doença e 20 ± 4 meses de tempo de cirurgia) completaram ambos os treinos em estudo cruzado fixo. Os pacientes passaram por 8 semanas de treino de marcha em esteira sem suporte de peso corporal e programa de cinesioterapia convencional, seguidas por 6 semanas de período sem intervenção. Posteriormente, realizaram 8 semanas de treino de marcha em esteira com suporte de peso corporal e o mesmo programa de cinesioterapia regular. As intervenções tiveram frequência de duas vezes por semana e duração de 90 minutos por sessão. A análise cinemática da marcha envolveu oito câmeras infravermelhas que detectaram 19 marcadores reflexivos nos membros inferiores dos pacientes. A análise estatística utilizou o teste Wilcoxon e foi adotado valor de p <= 0,05 como estatisticamente significante. Resultados: Ambos os treinos não mostraram diferenças significativas nos parâmetros lineares. Após o treino com suporte, observou-se aumento significativo dos seguintes parâmetros angulares: amplitude de movimento da pelve (inclinação, obliquidade e rotação); amplitude de movimento do quadril (abduçãoadução e rotação); % da fase de balanço que corresponde à flexão máxima do joelho e amplitude de movimento da progressão do pé. Conclusão: O treino em esteira com suporte de peso corporal mostrou capacidade de promover mudanças em parâmetros cinemáticos angulares da marcha. As implicações do treino em suspensão podem ter sido somadas aos efeitos neurofisiológicos da estimulação cerebral profunda e então desencadeado a melhora da mobilidade dos membros inferiores durante a marcha / Introduction: Gait disturbance is one of the hallmark features of Parkinson\'s disease (PD). Subthalamic nucleus deep brain stimulation (DBS) has shown improvements in gait and balance, and this effect can be maintained and enhanced by specific motor rehabilitation programs, such treadmill training without and with body weight support. However, at present there is a paucity of research on these combined interventions in PD with of this stimulation. Objective: To compare training-induced changes in gait linear and angular kinematic parameters among patients with PD who have used bilateral subthalamic nucleus DBS, and a combined intervention of conventional physical therapy with either treadmill training with body weight support or without support. Methods: 12 patients (age: 60.9 ± 10.6 years; disease duration: 20 ± 7 years; and time since DBS surgery: 20 ± 4 months) completed both training protocols in a fixed cross-over design. All patients received 8 weeks of treadmill training without body weight support in conjunction with conventional physical therapy, followed by a 6 weeks wash out period of no training. Thereafter, all patients received 8 weeks of body weight support treadmill training, in conjunction with the same conventional physical therapy. Both interventions had a frequency of two times per week, and duration of 90 minutes per session. Gait kinematic analysis involved eight infrared cameras that detected 19 reflective spherical markers attached to the limb lower of patients. Statistical analysis used the Wilcoxon and was adopted the value of p <= 0,05 as statistically significant. Results: Both the training no showed significant differences in linear parameters. After the body weight support training, observed there was a significant increase in following angular parameters: pelvis\' range of motion (tilt, obliquity, rotation); hip\'s range of motion (abduction-adduction and rotation); % Knee maximal flexion on Swing phase and foot progression\' range of motion. Conclusion: Treadmill training with body weight support showed an ability to promote changes in gait angular kinematic parameters. The implications of this training may have been added to the neurophysiological effects of DBS and then triggered the improved of mobility of lower limbs during gait

INTRODUÇÃO: Os efeitos da levodopa (LD) e da estimulação cerebral profunda (ECP) de núcleo subtalâmico (STN) sobre o equilíbrio e sintomas axiais são até o momento controversos. OBJETIVOS: Avaliar quantitativamente os efeitos da ECP de STN e da LD sobre o equilíbrio estático em pacientes com DP operados, em comparação com a LD em pacientes não operados. MÉTODOS: Trinta e um pacientes submetidos a ECP de STN entre 3 meses e 1 ano e meio antes da avaliação e 26 controles portadores de DP não operados, estágios Hoehn e Yahr 2 a 4 foram avaliados usando UPDRS para avaliação clínica e plataforma de força para avaliar oscilações posturais. O primeiro grupo foi avaliado com ECP e sem medicação, com ECP e com medicação e sem ECP e sem medicação. O segundo grupo foi avaliado com e sem medicação. Cada paciente foi avaliado com os olhos abertos e fechados. O deslocamento do centro de pressão anteroposterior, laterolateral, a área, velocidade e deslocamento total linear foram medidos pela plataforma de força. Os dados paramétricos foram comparados usando o teste t de Student e os dados não-paramétricos foram comparados pelo teste de Kruskal-Wallis. A avaliação clínica consistiu na parte 3 da escala UPDRS e na escala Hoehn e Yahr. Nível de significância estatística considerada foi p=0,05. RESULTADOS: Os pacientes não operados oscilaram mais quando sob efeito da levodopa do que sem medicação. No grupo operado, a maior oscilação é no grupo com ECP desligada e sem medicação. Tende a reduzir sob efeito da ECP apresenta redução significativa sob efeito simultâneo de ECP e levodopa. CONCLUSÃO: A associação da ECP de NST com medicação tem impacto positivo sobre o controle postural. O efeito da ECP de NST reverte o efeito negativo da levodopa sobre as oscilações observadas em pacientes não operados / INTRODUCTION: The effects of bilateral subthalamic (STN) DBS and medication on balance and on axial symptoms in PD have been so far inconsistent. OBJECTIVE: To assess quantitatively the effects of DBS on static balance in PD. METHODS: Thirty-one patients submitted to STN DBS over 3 months before and 26 non-operated controls with PD on Hoehn & Yahr stage \"on\" 2 to 4 were evaluated using UPDRS and a force plate to measure sway. The first group was evaluated on-DBS/off-medication, on-DBS/on-medication and off-DBS/off-medication. The second group was evaluated on and off medication. Each group was assessed with eyes open and then closed. Antero-posterior, laterolateral postural displacements of the center of pressure (COP), as well as 95% sway area, path length and speed of oscillation were analyzed and compared using t-Student test for parametrical data and Kruskal-Wallis test for non-parametrical data. Level of significance was set to p < 0.05. Clinical assessment consisted of UPDRS part 3 and Hoehn & Yahr scores for each of the conditions. RESULTS: Control patients tended to oscillate more in the on medication condition than off medication. DBS patients tended to oscillate more in the off-DBS/off medication condition, with a tendency to decrease the sway when on DBS/off medication with additional decrease when on DBS/on medication. CONCLUSION: Association of bilateral STN DBS and medication positively influences postural control in PD and surgery reverses the tendency of medication to increase body sway in non-operated patients

A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (NST) é um tratamento bem estabelecido para os sintomas refratários à medicação em paciente com doença de Parkinson avançada. Além do procedimento de implante, a programação dos eletrodos é uma etapa fundamental para atingir os resultados desejados. A primeira etapa da programação é estabelecer os limiares para efeitos adversos. Contudo, a correlação entre a localização do eletrodo e o limiar para efeitos adversos associados à estimulacao das estruturas adjacentes ainda não é bem estabelecida. Características neuroanatômicas e a localização dos eletrodos foram identificadas utilizando-se um programa de planejamento de cirurgia estereotáxica, enquanto os parâmetros de estimulação e os efeitos adversos foram obtidos dos prontuários médicos. As correlações entre estas variáveis foram testadas através de análises univariadas e análises multivariadas. Estimulação monopolar produziu efeitos adversos capsulares (EA-C) em 208 dos 316 contatos (65,8%) e efeitos adversos não-capsulares (EA-NC) em 223 dos 316 contatos (70,6%). A ocorrência de EA-C esteve associada com o número do contato (p = 0,009) e com a coordenada \"Z\" (p = 0,03), enquanto o limiar de voltagem para EA-C esteve correlacionado com o ângulo da cápsula interna (p = 0,035). A ocorrência de EA-NC esteve associada com o número do contato (p = 0,005), \"X\" (p = 0,03), \"Y\" (p = 0,004) e com a distância para o núcleo rubro (p = 0,001 e p = 0,003). Houve correlação entre o limiar de voltagem para EA-NC e o ângulo da cápsula interna (p = 0,006), o ângulo coronal do eletrodo (p = 0,02), \"X\" (p = 0,001), \"Y\" (p < 0,001), \"Z\" (p < 0,001) e com as distâncias para a cápsula interna (p = 0,02) e para o núcleo rubro (p = 0,004 e p < 0,001). EA-C estiveram associados com os contatos mais distais do eletrodo e com localização mais profunda, bem como com maior angulação da cápsula interna. EA-NC estiveram associados com os contatos mais distais do eletrodo, localizados mais medial, posterior e inferiormente e mais próximos do núcleo rubro. Ademais, houve associação entre EA-NC e eletrodos implantados com maior ângulo coronal, bem como com maior angulação da cápsula interna. Estes achados poderão ser úteis no desenvolvimento de novas estratégias para o planejamento do implante de eletrodos de estimulação cerebral profunda. / Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is a well-established treatment for medically refractory motor symptoms of patients with advanced Parkinson\'s disease. Programming of the device is as relevant to patient outcome as accurate implantation of the electrodes. The first step of DBS programming is to identify the thresholds to side effects. However, the relationship between lead location and the threshold to adverse effects is not fully understood. Anatomical measurements and electrode location were evaluated on a stereotactic surgical planning software, whereas stimulation parameters and side effects were obtained from medical records. Correlations among these variables were tested using univariate and multivariable analyses. Monopolar stimulation elicited capsular side effects (CSEs) in 208 of 316 contacts (65.8%) and noncapsular side effects (NCSEs) in 223 of 316 contacts (70.6%). The occurrence of CSEs was correlated with contact number (p = 0,009) and with the \"Z\" coordinate (p = 0,03), whereas voltage threshold to CSEs exhibited correlation with the internal capsule angle (p = 0,035). The occurrence of NCSEs was correlated with contact number (p = 0,005), \"X\" (p = 0,03), \"Y\" (p = 0,004), and the distance to the red nucleus (p = 0,001 and p = 0,003). There was correlation between voltage threshold to NCSEs and the internal capsule angle (p = 0,006), electrode\'s coronal angle (p = 0,02), \"X\" (p = 0,001), \"Y\" (p < 0,001), \"Z\" (p < 0,001), and the distances to the internal capsule (p = 0,02) and to the red nucleus (p = 0,004 and p < 0,001). CSEs were associated with more distally contacts, with deeper localization, as well as with greater internal capsule angles. NCSEs were associated with more distally contacts, with localization more medial, posterior and inferior, and closer to the red nucleus. Moreover, there was a correlation between NCSEs and electrodes implanted with greater coronal angles, as well as with greater internal capsule angles. These findings can be useful to inform novel targeting strategies for deep brain stimulation lead implantation.

A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico (NST) é um tratamento bem estabelecido para os sintomas refratários à medicação em paciente com doença de Parkinson avançada. Além do procedimento de implante, a programação dos eletrodos é uma etapa fundamental para atingir os resultados desejados. A primeira etapa da programação é estabelecer os limiares para efeitos adversos. Contudo, a correlação entre a localização do eletrodo e o limiar para efeitos adversos associados à estimulacao das estruturas adjacentes ainda não é bem estabelecida. Características neuroanatômicas e a localização dos eletrodos foram identificadas utilizando-se um programa de planejamento de cirurgia estereotáxica, enquanto os parâmetros de estimulação e os efeitos adversos foram obtidos dos prontuários médicos. As correlações entre estas variáveis foram testadas através de análises univariadas e análises multivariadas. Estimulação monopolar produziu efeitos adversos capsulares (EA-C) em 208 dos 316 contatos (65,8%) e efeitos adversos não-capsulares (EA-NC) em 223 dos 316 contatos (70,6%). A ocorrência de EA-C esteve associada com o número do contato (p = 0,009) e com a coordenada \"Z\" (p = 0,03), enquanto o limiar de voltagem para EA-C esteve correlacionado com o ângulo da cápsula interna (p = 0,035). A ocorrência de EA-NC esteve associada com o número do contato (p = 0,005), \"X\" (p = 0,03), \"Y\" (p = 0,004) e com a distância para o núcleo rubro (p = 0,001 e p = 0,003). Houve correlação entre o limiar de voltagem para EA-NC e o ângulo da cápsula interna (p = 0,006), o ângulo coronal do eletrodo (p = 0,02), \"X\" (p = 0,001), \"Y\" (p < 0,001), \"Z\" (p < 0,001) e com as distâncias para a cápsula interna (p = 0,02) e para o núcleo rubro (p = 0,004 e p < 0,001). EA-C estiveram associados com os contatos mais distais do eletrodo e com localização mais profunda, bem como com maior angulação da cápsula interna. EA-NC estiveram associados com os contatos mais distais do eletrodo, localizados mais medial, posterior e inferiormente e mais próximos do núcleo rubro. Ademais, houve associação entre EA-NC e eletrodos implantados com maior ângulo coronal, bem como com maior angulação da cápsula interna. Estes achados poderão ser úteis no desenvolvimento de novas estratégias para o planejamento do implante de eletrodos de estimulação cerebral profunda. / Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is a well-established treatment for medically refractory motor symptoms of patients with advanced Parkinson\'s disease. Programming of the device is as relevant to patient outcome as accurate implantation of the electrodes. The first step of DBS programming is to identify the thresholds to side effects. However, the relationship between lead location and the threshold to adverse effects is not fully understood. Anatomical measurements and electrode location were evaluated on a stereotactic surgical planning software, whereas stimulation parameters and side effects were obtained from medical records. Correlations among these variables were tested using univariate and multivariable analyses. Monopolar stimulation elicited capsular side effects (CSEs) in 208 of 316 contacts (65.8%) and noncapsular side effects (NCSEs) in 223 of 316 contacts (70.6%). The occurrence of CSEs was correlated with contact number (p = 0,009) and with the \"Z\" coordinate (p = 0,03), whereas voltage threshold to CSEs exhibited correlation with the internal capsule angle (p = 0,035). The occurrence of NCSEs was correlated with contact number (p = 0,005), \"X\" (p = 0,03), \"Y\" (p = 0,004), and the distance to the red nucleus (p = 0,001 and p = 0,003). There was correlation between voltage threshold to NCSEs and the internal capsule angle (p = 0,006), electrode\'s coronal angle (p = 0,02), \"X\" (p = 0,001), \"Y\" (p < 0,001), \"Z\" (p < 0,001), and the distances to the internal capsule (p = 0,02) and to the red nucleus (p = 0,004 and p < 0,001). CSEs were associated with more distally contacts, with deeper localization, as well as with greater internal capsule angles. NCSEs were associated with more distally contacts, with localization more medial, posterior and inferior, and closer to the red nucleus. Moreover, there was a correlation between NCSEs and electrodes implanted with greater coronal angles, as well as with greater internal capsule angles. These findings can be useful to inform novel targeting strategies for deep brain stimulation lead implantation.

Introdução: A disfunção da marcha é um dos maiores comprometimentos funcionais do paciente com a doença de Parkinson (DP). A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico tem mostrado melhora da marcha e equilíbrio. Esse efeito pode ser mantido e potencializado por programas de reabilitação motora específicos, como o treino em esteira sem e com suporte de peso corporal. No entanto, faltam estudos desses treinos em pacientes com a DP em uso desta estimulação. Objetivo: Comparar parâmetros cinemáticos lineares e angulares da marcha de pacientes com a DP em uso de estimulação cerebral profunda bilateral do núcleo subtalâmico, antes e após dois treinamentos: esteira sem e com suporte de peso corporal, associados à cinesioterapia convencional. Métodos: 12 pacientes (60,9 ± 10,6 anos; 20 ± 7 anos de doença e 20 ± 4 meses de tempo de cirurgia) completaram ambos os treinos em estudo cruzado fixo. Os pacientes passaram por 8 semanas de treino de marcha em esteira sem suporte de peso corporal e programa de cinesioterapia convencional, seguidas por 6 semanas de período sem intervenção. Posteriormente, realizaram 8 semanas de treino de marcha em esteira com suporte de peso corporal e o mesmo programa de cinesioterapia regular. As intervenções tiveram frequência de duas vezes por semana e duração de 90 minutos por sessão. A análise cinemática da marcha envolveu oito câmeras infravermelhas que detectaram 19 marcadores reflexivos nos membros inferiores dos pacientes. A análise estatística utilizou o teste Wilcoxon e foi adotado valor de p <= 0,05 como estatisticamente significante. Resultados: Ambos os treinos não mostraram diferenças significativas nos parâmetros lineares. Após o treino com suporte, observou-se aumento significativo dos seguintes parâmetros angulares: amplitude de movimento da pelve (inclinação, obliquidade e rotação); amplitude de movimento do quadril (abduçãoadução e rotação); % da fase de balanço que corresponde à flexão máxima do joelho e amplitude de movimento da progressão do pé. Conclusão: O treino em esteira com suporte de peso corporal mostrou capacidade de promover mudanças em parâmetros cinemáticos angulares da marcha. As implicações do treino em suspensão podem ter sido somadas aos efeitos neurofisiológicos da estimulação cerebral profunda e então desencadeado a melhora da mobilidade dos membros inferiores durante a marcha / Introduction: Gait disturbance is one of the hallmark features of Parkinson\'s disease (PD). Subthalamic nucleus deep brain stimulation (DBS) has shown improvements in gait and balance, and this effect can be maintained and enhanced by specific motor rehabilitation programs, such treadmill training without and with body weight support. However, at present there is a paucity of research on these combined interventions in PD with of this stimulation. Objective: To compare training-induced changes in gait linear and angular kinematic parameters among patients with PD who have used bilateral subthalamic nucleus DBS, and a combined intervention of conventional physical therapy with either treadmill training with body weight support or without support. Methods: 12 patients (age: 60.9 ± 10.6 years; disease duration: 20 ± 7 years; and time since DBS surgery: 20 ± 4 months) completed both training protocols in a fixed cross-over design. All patients received 8 weeks of treadmill training without body weight support in conjunction with conventional physical therapy, followed by a 6 weeks wash out period of no training. Thereafter, all patients received 8 weeks of body weight support treadmill training, in conjunction with the same conventional physical therapy. Both interventions had a frequency of two times per week, and duration of 90 minutes per session. Gait kinematic analysis involved eight infrared cameras that detected 19 reflective spherical markers attached to the limb lower of patients. Statistical analysis used the Wilcoxon and was adopted the value of p <= 0,05 as statistically significant. Results: Both the training no showed significant differences in linear parameters. After the body weight support training, observed there was a significant increase in following angular parameters: pelvis\' range of motion (tilt, obliquity, rotation); hip\'s range of motion (abduction-adduction and rotation); % Knee maximal flexion on Swing phase and foot progression\' range of motion. Conclusion: Treadmill training with body weight support showed an ability to promote changes in gait angular kinematic parameters. The implications of this training may have been added to the neurophysiological effects of DBS and then triggered the improved of mobility of lower limbs during gait