Trabalhos experimentais demonstram o envolvimento de estresse oxidativo como mecanismo responsável pelas lesões cerebrais e hepáticas que acompanham a intoxicação pelo cloreto de metilmercúrio (CH3HgCI). A N-acetilcisteína (NAC) é capaz de ligar-se a metais e sequestrar radicais livres. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da NAC sobre os níveis de mercúrio (Hg) e no estresse oxidativo induzido pelo metilmercúrio. Neste trabalho em ratos preconizamos a exposição oral a 20 mg de CH3HgCl/kg e intraperitoneal (ip) a 200 mg/kg de NAC, avaliados após 6, 12 e 24 horas e exposição oral a 0,5 mg de CH3HgCI/kg e doses de NAC (i.p.). Não houve aumento de TBARS hepático e cerebral após exposição aguda e sub-crônica. Dos antioxidantes apenas o ácido ascórbico mostrou-se diminuído após 12 horas da exposição. A NAC apresentou-se eficaz apenas na exposição sub-crônica com animais apresentando níveis de Hg reduzidos em fígado e cérebro / Experimental studies show oxidative stress to cause cerebral and hepatic lesions after methylmercury intoxication. N-acetylcysteine (NAC) is capable of binding to metals and scavenges free radicals. In this study we evaluated the influence of NAC on the levels of mercury (Hg) and on oxidative stress parameters after methylmercury chloride (CH3HgCI) exposure. A group of rats were treated by gavage with 20mg of CH3HgCl/kg body weight (b.w.) and 200mg/kg b.w. of NAC by intraperitoneal (ip) injection. These animals were killed after 6, 12 and 24hours. A second group received 0,5mg of CH3HgCl/kg b.w. by gavage during four weeks and five doses of NAC (200mg/kg b.w. ip) in the last week of exposure to CH3HgCI. There was no increase in hepatic and cerebral TBARS after the acute and subchronic exposure. Considering antioxidants, only ascorbic acid was reduced in liver after 12hours. NAC was effective decreasing mercury levels in brain, liver and kidney after subchronic exposure to CH3HgCI.

Trabalhos experimentais demonstram o envolvimento de estresse oxidativo como mecanismo responsável pelas lesões cerebrais e hepáticas que acompanham a intoxicação pelo cloreto de metilmercúrio (CH3HgCI). A N-acetilcisteína (NAC) é capaz de ligar-se a metais e sequestrar radicais livres. O objetivo deste trabalho foi avaliar a influência da NAC sobre os níveis de mercúrio (Hg) e no estresse oxidativo induzido pelo metilmercúrio. Neste trabalho em ratos preconizamos a exposição oral a 20 mg de CH3HgCl/kg e intraperitoneal (ip) a 200 mg/kg de NAC, avaliados após 6, 12 e 24 horas e exposição oral a 0,5 mg de CH3HgCI/kg e doses de NAC (i.p.). Não houve aumento de TBARS hepático e cerebral após exposição aguda e sub-crônica. Dos antioxidantes apenas o ácido ascórbico mostrou-se diminuído após 12 horas da exposição. A NAC apresentou-se eficaz apenas na exposição sub-crônica com animais apresentando níveis de Hg reduzidos em fígado e cérebro / Experimental studies show oxidative stress to cause cerebral and hepatic lesions after methylmercury intoxication. N-acetylcysteine (NAC) is capable of binding to metals and scavenges free radicals. In this study we evaluated the influence of NAC on the levels of mercury (Hg) and on oxidative stress parameters after methylmercury chloride (CH3HgCI) exposure. A group of rats were treated by gavage with 20mg of CH3HgCl/kg body weight (b.w.) and 200mg/kg b.w. of NAC by intraperitoneal (ip) injection. These animals were killed after 6, 12 and 24hours. A second group received 0,5mg of CH3HgCl/kg b.w. by gavage during four weeks and five doses of NAC (200mg/kg b.w. ip) in the last week of exposure to CH3HgCI. There was no increase in hepatic and cerebral TBARS after the acute and subchronic exposure. Considering antioxidants, only ascorbic acid was reduced in liver after 12hours. NAC was effective decreasing mercury levels in brain, liver and kidney after subchronic exposure to CH3HgCI.

Rationale: In the breast cancer setting, anti-cancer therapies, including Doxorubicin (DOX) and Trastuzumab (TRZ), are associated with an increased risk of cardiotoxicity. There is a need to develop prophylactic cardioprotective agents to mitigate the cardiotoxic side effects of these common anti-cancer drugs. Objective: To investigate whether the anti-oxidant, N-acetylcysteine amide (NACA), can attenuate the drug-induced heart failure caused by DOX+TRZ in a murine model. Methods: A total of 100 female mice received one of the following drug regimens: i) saline; ii) NACA; iii) DOX; iv) TRZ; v) DOX+TRZ; vi) NACA+DOX; vii) NACA+TRZ; and viii) NACA+DOX+TRZ. Serial echocardiography was performed over a 10-day study period, after which the mice were euthanized for histological and biochemical analyses. Results: In mice receiving DOX, left ventricular ejection fraction (LVEF) decreased from 73±4% to 43±2% at day 10. In mice receiving DOX+TRZ, LVEF decreased from 72±3% to 32±2% at day 10. Prophylactic administration of NACA to mice receiving DOX or DOX+TRZ was cardio-protective with an LVEF of 62±3% and 55±3% at day 10, respectively. Histological and biochemical analyses demonstrated loss of cellular integrity, increased oxidative stress (OS), and increased cardiac apoptosis in mice treated with DOX+TRZ which was attenuated by the prophylactic administration of NACA. Conclusion: NACA attenuates the cardiotoxic side effects of DOX+TRZ in a murine model of chemotherapy induced cardiac dysfunction by decreasing OS and apoptosis. / October 2015

Cystic fibrosis (CF) is an inborn, hereditary disease, due to mutations in the gene for a cAMP-activated chloride (Cl-) channel, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). As a result of impaired ion and water transport,the airway mucus is abnormally viscous, which leads to bacterial colonization.Recurrent infections and inflammation result in obstructive pulmonary disease.Similar changes in the pancreas lead to pancreatic insufficiency.Several compounds have been tested to improve transepithelial ion transport in CF patients, either via activation of the mutant CFTR, or via stimulation of alternative chloride channels. The main purpose of this thesis was to find substances that might correct the defective ion transport in epithelial cells in CFand could be useful for the pharmacological treatment of CF patients. Long-term treatment with the macrolide antibiotic azithromycin (AZM)improved clinical parameters and lung function in CF patients and increased Cl- transport in CF bronchial epithelial cells (CFBE) (Paper I); although mRNA expression of the CFTR gene remained unchanged.In contrast, pre-exposure to the mucolytic antioxidant N-acetylcysteine (NAC) increased CFTR protein expression and was associated with increased Cl- efflux from CFBE cells (Paper II). Clinical trials of this substance might be warranted. Duramycin has been the subject of clinical trials that finished in June2009. Up till now, no results from this study are available. The effect of this substance on Cl- efflux from three CF and three non-CF cell lines (Paper III) was disappointing. An effect was found only in CFBE cells, the effect was minimal, occurred in a narrow concentration range, and was not associated with an increase in the intracellular calcium concentration [Ca2+]i. The fact that NO-donors stimulated Cl- efflux from CFBE cells (but did notchange [Ca2+]i) after several hours of preincubation suggests that these substances may be a potentially interesting group of compounds for the treatment of CF (Paper IV). A model for the effect of NO-donors on Cl- efflux is presented. / Cystisk fibros (CF) är en medfödd, ärftlig, sjukdom, som förorsakas av en mutation i en gen som innehåller koden för en kloridkanal som aktiveras av cykliskt AMP (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Som en följd av otillräcklig transport av joner och vatten är slemmet i luftvägarna onormalt segt, vilket leder till att det koloniseras av bakterier. Upprepade infektioneroch inflammation av luftvägarna leder slutligen till obstruktiv lungsjukdom.Liknande förändringar i bukspottkörteln leder till att också detta organ inte fungerar. Flera kemiska ämnen har testats för sin förmåga att förbättra jontransporten över epitelet hos CF-patienter. Detta skulle kunna göras antingen genom aktivering av det muterade CFTR-proteinet, eller genom stimulering av alternativa kloridkanaler. Huvudsyftet med den forskning som beskrivs i denna avhandling var att hitta kemiska substanser som skulle kunna korrigera den defekta jontransporten i epitelceller hos CF-patienter, och därför vara nyttiga för behandlingen av patienterna. Behandling under längre tid med azithromycin (AZM), ett makrolidantibiotikum,förbättrade CF-patienternas kliniska status och lungfunktion,samt ökade kloridutflödet från CF bronkialepitelceller (CFBE-celler) (Arbete I).Däremot ändrades inte uttrycket av mRNA för CFTR-genen. I kontrast till detta ökade uttrycket av CFTR-proteinet om CFBE-cellerna utsattes för den slemlösande anti-oxidanten N-acetylcystein (NAC), vilket ledde till ökat kloridutflöde från denna cellinje (Arbete II). Det vore rimligt att utföra kliniska prövningar av detta ämne. Duramycin har testats i kliniska prov som slutade i juni 2009, men några resultatfrån dessa prov har inte offentliggjorts än. Effekten av detta ämne på kloridutflödet från tre CF-cellinjer och tre icke-CF cellinjer (Arbete III) var en besvikelse. Duramycin hade endast effekt på CFBE-celler, effekten var mycket liten, förekom endast i ett litet koncentrationsområde av duramycin, och var inte kopplad till en ökning av den intracellulära kalciumkoncentrationen [Ca2+]i. Att ämnen som avger kväveoxid (NO) stimulerade kloridutflödet från CFceller (men inte påverkade [Ca2+]i) efter några timmar, visar att denna grupp av ämnen kan vara potentiellt intressant för behandlingen av CF (arbete IV). En modell för effekten av NO på kloridtransporten i CF-celler presenteras.

A Hipertensão Portal (HP) é uma síndrome clínica associada ao desenvolvimento de circulação hiperdinâmica e varizes gastroesofágicas. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação antioxidante da N-Acetilcisteína (NAC) em ratos com hipertensão portal. MATERIAIS E MÉTODOS: A HP foi induzida por meio do modelo experimental de ligadura parcial da veia porta (LPVP) e os animais divididos em quatro grupos experimentais (n=6): Sham-operated (SO), SO + NAC, LPVP e LPVP + NAC. A NAC (10 mg/kg ip.) foi administrada diariamente durante 7 dias, iniciados no 8º dia após a cirurgia. Foi mensurada a pressão portal na veia mesentérica, e o dano hepático foi avaliado através das enzimas AST, ALT e FA. Para avaliação do dano oxidativo no estômago, foi feita a avaliação da lipoperoxidação através da técnica das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e avaliadas as atividades das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Também foram avaliados os níveis de metabólitos do óxido nítrico (nitritos e nitratos), e, para avaliação dos aspectos histológicos, mensuramos os calibres dos vasos na submucosa gástrica, bem como analisamos lâminas coradas com hematoxilina-eosina. RESULTADOS: Os animais do grupo LPVP apresentaram um aumento significativo nos valores de pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo SO. Esses valores foram acompanhados por uma diminuição das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Na análise histológica, notaram-se vasos dilatados e presença de edema na mucosa gástrica dos animais do grupo LPVP. O tratamento com a NAC foi capaz de diminuir os valores da pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo LPVP. Além disso, foi observado um aumento na atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx). Na avaliação da histologia do estômago, a NAC atenuou o edema e vasodilatação nos animais do grupo LPVP +NAC. Não houve diferença estatística significativa entre os valores das enzimas hepáticas. CONCLUSÕES: Sugerimos que a administração da N-acetilcisteína em ratos com hipertensão portal é eficaz na redução ao dano gástrico infligido pelo modelo experimental de ligadura parcial da veia porta. / Portal Hypertension (PH) is a clinical syndrome associated with the development of a hyperdynamic circulation and gastroesophageal varices. The aim of this study was to evaluate the antioxidant effect of N-Acetylcysteine (NAC) on portal hypertensive rats. MATERIAL/METHODS: PH was induced by partial portal vein ligature (PPVL), and the animals were divided into four experimental groups (n = 6): Sham-operated (SO), SO + NAC, PPVL and PPVL + NAC. NAC (10 mg / kg ip.) was administered for 7 days daily, beginning on the 8th day after surgery. Portal pressure was measured in mesenteric vein and liver damage was assessed by the enzymes AST, ALT and FA. To assess oxidative damage in the stomach, the technique of substances that react to thiobarbituric acid (TBARS) was performed and the activities of antioxidant enzymes dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. The nitric oxide metabolites levels (nitrites and nitrates) were also evaluated and histological evaluation was made by measuring the vessels sizes in the gastric submucosa and blades stained with hematoxylin-eosin were analyzed. RESULTS: PPVL animals showed a significant increase in portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to the SO group. These values were accompanied by a decrease of antioxidant enzymes SOD and GPx. In histological analysis, dilated vessels and edema in gastric mucosa of PPVL group were noted. Treatment with NAC was able to decrease portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to PPVL. Furthermore, an increase in antioxidant enzymes SOD and GPx activity was observed. In the assessment of stomach histology, NAC attenuated the vasodilation and edema in PPVL + NAC group. There was no statistically significant difference between the values of liver enzymes. CONCLUSIONS: We suggest that N-acetylcysteine administration in rats with portal hypertension is effective in reducing gastric damage inflicted by the experimental model of partial portal vein ligation.

Introdução: Apneia do sono é uma doença respiratória crônica com alta prevalência que causa múltiplas interrupções respiratórias, levando à hipóxia intermitente (HI). A HI culmina com a geração de radicais livres, estresse oxidativo, inflamação e esteatose hepática. A Melatonina (MEL) e N-acetilcisteína (NAC), são potentes antioxidantes, capazes de inibir esses radicais livres e o estresse oxidativo. Objetivos: Investigar o mecanismo de inflamação em um modelo de hipóxia intermitente que simule a apneia do sono, avaliando-se o fígado e o pulmão, as respostas aos tratamentos com MEL e NAC frente às alterações oxidativas e inflamatórias no fígado de camundongos. Métodos: Utilizamos 120 camundongos machos, adultos, divididos em três experimentos: avaliação do modelo experimental (n=36), avaliação inflamatória molecular em fígado e pulmão (n=12) e avaliação molecular em camundongos com uso de antioxidantes (n=72). Para a hipóxia intermitente foi utilizado o sistema de câmaras que mantêm os roedores em um equipamento que simula a apneia do sono, durante oito horas diárias. No primeiro experimento avaliaram-se as alterações hepáticas em dois momentos, com 21 dias de exposição e 35 dias de exposição à HI. Nos demais experimentos foram utilizados o mesmo sistema durante 35 dias de exposição. No terceiro experimento, a partir do 21° dia iniciaram-se a administração intraperitoneal dos antioxidantes (MEL-200uL/Kg) e NAC-10mg/Kg). Resultados: Foi verificado que o tempo de 21 dias de exposição, não foi encontrado alterações nos fígados dos camundongos. Nos animais expostos durante 35 dias à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, com aumento de dano oxidativo a lipídios e ao DNA e a redução das defesas antioxidantes, e aumento significativo de metabólitos de óxido nítrico (NO), além da presença de lesão tecidual na histologia hepática. Nos pulmões e nos fígados dos camundongos submetidos à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, e aumento de expressão de fatores de transcrição: hipóxia induzível (HIF-1α), nuclear (NF-κB) e necrose tumoral (TNF-α), como mediadores inflamatórios, bem como elevação da expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), como mediadores de resposta vascular, e Caspase 3 clivada, como enzima responsável pela apoptose. Nos animais que foram tratados com MEL e NAC, houve redução significativa, nos fígados, de todas proteínas que apresentaram-se elevadas expressões do grupo exposto sem tratamento, assemelhando-se aos controles. Conclusão: Sugerimos que o tempo necessário de hipóxia intermitente, que simule a apneia do sono, para lesão hepática e estresse oxidativo seja de 35 dias, nesse tempo de exposição sabemos que tanto o pulmão quanto o fígado possuem estresse oxidativo, inflamação e apoptose, e que o uso de Melatonina e N-acetilcisteína foram capazes de proteger os fígados dessas agressões. / Introduction: Sleep apnea is a chronic respiratory disease with high prevalence causing multiple interruptions in breathing, leading to intermittent hypoxia (IH). The IH culminates with the generation of free radicals, oxidative stress, inflammation and hepatic steatosis. Melatonin (MEL) and N-acetylcysteine (NAC) are potent antioxidants, capable of inhibiting these free radicals and oxidative stress. Objectives: To investigate the mechanism of inflammation in a model of intermittent hypoxia that simulates sleep apnea, evaluating the liver and lung, responses to treatment with MEL and NAC front of oxidative and inflammatory changes in the liver of mice. Methods: We used 120 male mice, adults, divided into three experiments: evaluation of the experimental model (n = 36), inflammatory molecular assessment in liver and lung (n = 12) and molecular evaluation in mice with antioxidants (n = 72) . For intermittent hypoxia was used to maintain camera system rodents in a device that simulates sleep apnea during eight hours. The first experiment evaluated the hepatic changes in two stages, with 21 days of exposure and 35 days of exposure to IH. In other experiments we used the same system for 35 days of exposure. In the third experiment, from day 21 began intraperitoneally administration of antioxidants (MEL-200uL/Kg and NAC-10mg/Kg). Results: It was found that the time of exposure of 21 days, no changes were found in the livers of mice. In animals exposed for 35 days to IH, contacted the presence of oxidative stress, with increased oxidative damage to lipids and DNA and reduction of antioxidant defenses, and a significant increase of metabolites of nitric oxide (NO), and the presence of tissue injury in liver histology. In the lungs and livers of mice subjected to IH, contacted the presence of oxidative stress, and increased expression of transcription factors: hypoxia inducible (HIF-1α), nuclear (NF-κB) and tumor necrosis factor (TNF-α), such as inflammatory mediators and increase the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF), vascular response mediators, and cleaved Caspase 3 as enzyme responsible for apoptosis. In animals treated with NAC and MEL, a significant reduction in the livers of all proteins that were elevated expression of the exposed untreated, similarly to controls. Conclusion: We suggest that the time required for intermittent hypoxia, simulating sleep apnea, to liver damage and oxidative stress is 35 days exposure at this time we know that both the lungs and the liver have oxidative stress, inflammation and apoptosis, and the use of Melatonin and N-acetylcysteine were able to protect the livers of these aggressions.

A resposta febril é um processo dependente de inflamação, desencadeado pela produção de citocinas pró-inflamatórias a partir de fagócitos ativados. Estes mediadores podem ser liberados na corrente sangüínea ou ainda estimular nervos sensoriais e, desta forma, transmitir o sinal inflamatório até o centro termo controlador cerebral e, assim, elevar a temperatura corporal. A Nacetilcisteina (NAC) é um antioxidante e um precursor de glutationa que modula a sinalização intracelular durante a inflamação, resultando na diminuição da síntese e liberação de moléculas pró - inflamatórias incluindo as citocinas e a prostaglandina E2. Embora a resposta febril dependa de um processo inflamatório estabelecido, e a atividade antiinflamatória da NAC já seja bastante conhecida, ainda pouco se sabe sobre a ação desta pequena molécula em infecções fúngicas e processos como a febre. Desse modo, nesse trabalho, privilegiou-se a investigação dos efeitos da NAC sobre a febre, a resposta inflamatória local (cavidade peritoneal) e sobre a sinalização inflamatória no centro termorregulatório (hipotálamo) induzidas por suspensão de Saccharomyces cerevisae, na dose de 135 mg/kg, i.p. A administração sistêmica da NAC (500 mg/kg, s.c.) preveniu, mas não reverteu a febre induzida pela levedura. Ademais, verificou-se que a NAC produziu um efeito de diminuição da migração leucocitária, do extravasamento plasmático, da liberação de interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF)-α no lavado peritoneal, e, por fim, diminuiu a liberação de IL-1β no tecido hipotalâmico, ressaltando-se a ação do Saccharomyces cerevisae como indutor de todas as respostas referidas. A administração sistêmica de NAC também aumentou o conteúdo de grupos tióis não protéicos presentes no lavado peritoneal e no hipotálamo, ao mesmo tempo em que reverteu a oxidação dos grupos SH no local da inflamação. A administração central de NAC (50 μg, i.t., 120 min depois da admnistração do Saccharomyces cerevisae) também preveniu a febre induzida pelo fermento de padeiro, sem, contudo, alterar a migração leucocitária para a cavidade peritoneal. Finalmente, a administração sistêmica da NAC não alterou a resposta febril provocada por prostaglandina E2(PGE2; 300 ng, i.t.). Logo, estes resultados sugerem, não só um papel anti-inflamatório para a NAC em peritonites causadas por fungos, mas também, uma atividade antipirética que envolve a inibição da liberação da IL-1β no hipotálamo, provavelmente antes da produção de PGE2. / Febrile response is an inflammation-dependent process that started with the production of pyrogenic cytokines by activated mononuclear phagocytes. These mediators are released into bloodstream or stimulate local sensory nerves and transmit the inflammatory signal to the preopticanterior hypothalamic area, the brain thermoregulatory center. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant and a glutathione precursor that modulates intracellular signaling in inflammatory response resulting in a decreased synthesis and release of pro-inflammatory molecules, including cytokines and prostaglandin E2. However, it is poorly known whether NAC interferes with other inflammation-dependent processes, such as fever. Therefore, in this study we investigated the effects of NAC on fever, local inflammatory response (peritoneal cavity) and inflammatory signalization in thermoregulatory center (hipothalamus) induced by intraperitoneal administration of baker yeast (Saccharomyces cerevisae suspension, 135 mg/kg, i.p.). Systemic administration of NAC (500 mg/kg, s.c.) prevented, but did not revert established fever induced by baker yeast. In addition, NAC decreased leukocyte migration, plasma protein extravasation and decreased tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β release induced by baker yeast in peritoneal lavage and IL-1 release in hypothalamus. NAC also increased nonprotein thiol content in peritoneal lavage and hypothalamus, and prevented baker yeast-induced decrease of nonprotein thiol content in same samples. The central administration of NAC (50 μg, i.t., 120 min after baker yeast) also prevented baker yeast-induced fever, but did not alter leukocyte migration to peritoneal cavity. In addition, the systemic administration of NAC did not alter the febrile response elicited by prostaglandin E2 (PGE2 300 ng, i.t.). These results suggest an anti-inflammatory role for NAC on yeast-induced peritonitis and that its antipyretic effect may be due to inhibition of inflammatory IL-1β production in hypothalamus.

A Hipertensão Portal (HP) é uma síndrome clínica associada ao desenvolvimento de circulação hiperdinâmica e varizes gastroesofágicas. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação antioxidante da N-Acetilcisteína (NAC) em ratos com hipertensão portal. MATERIAIS E MÉTODOS: A HP foi induzida por meio do modelo experimental de ligadura parcial da veia porta (LPVP) e os animais divididos em quatro grupos experimentais (n=6): Sham-operated (SO), SO + NAC, LPVP e LPVP + NAC. A NAC (10 mg/kg ip.) foi administrada diariamente durante 7 dias, iniciados no 8º dia após a cirurgia. Foi mensurada a pressão portal na veia mesentérica, e o dano hepático foi avaliado através das enzimas AST, ALT e FA. Para avaliação do dano oxidativo no estômago, foi feita a avaliação da lipoperoxidação através da técnica das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e avaliadas as atividades das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Também foram avaliados os níveis de metabólitos do óxido nítrico (nitritos e nitratos), e, para avaliação dos aspectos histológicos, mensuramos os calibres dos vasos na submucosa gástrica, bem como analisamos lâminas coradas com hematoxilina-eosina. RESULTADOS: Os animais do grupo LPVP apresentaram um aumento significativo nos valores de pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo SO. Esses valores foram acompanhados por uma diminuição das enzimas antioxidantes SOD e GPx. Na análise histológica, notaram-se vasos dilatados e presença de edema na mucosa gástrica dos animais do grupo LPVP. O tratamento com a NAC foi capaz de diminuir os valores da pressão portal, TBARS e metabólitos do óxido nítrico quando comparados ao grupo LPVP. Além disso, foi observado um aumento na atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx). Na avaliação da histologia do estômago, a NAC atenuou o edema e vasodilatação nos animais do grupo LPVP +NAC. Não houve diferença estatística significativa entre os valores das enzimas hepáticas. CONCLUSÕES: Sugerimos que a administração da N-acetilcisteína em ratos com hipertensão portal é eficaz na redução ao dano gástrico infligido pelo modelo experimental de ligadura parcial da veia porta. / Portal Hypertension (PH) is a clinical syndrome associated with the development of a hyperdynamic circulation and gastroesophageal varices. The aim of this study was to evaluate the antioxidant effect of N-Acetylcysteine (NAC) on portal hypertensive rats. MATERIAL/METHODS: PH was induced by partial portal vein ligature (PPVL), and the animals were divided into four experimental groups (n = 6): Sham-operated (SO), SO + NAC, PPVL and PPVL + NAC. NAC (10 mg / kg ip.) was administered for 7 days daily, beginning on the 8th day after surgery. Portal pressure was measured in mesenteric vein and liver damage was assessed by the enzymes AST, ALT and FA. To assess oxidative damage in the stomach, the technique of substances that react to thiobarbituric acid (TBARS) was performed and the activities of antioxidant enzymes dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx) was evaluated. The nitric oxide metabolites levels (nitrites and nitrates) were also evaluated and histological evaluation was made by measuring the vessels sizes in the gastric submucosa and blades stained with hematoxylin-eosin were analyzed. RESULTS: PPVL animals showed a significant increase in portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to the SO group. These values were accompanied by a decrease of antioxidant enzymes SOD and GPx. In histological analysis, dilated vessels and edema in gastric mucosa of PPVL group were noted. Treatment with NAC was able to decrease portal pressure, TBARS and nitric oxide metabolites values when compared to PPVL. Furthermore, an increase in antioxidant enzymes SOD and GPx activity was observed. In the assessment of stomach histology, NAC attenuated the vasodilation and edema in PPVL + NAC group. There was no statistically significant difference between the values of liver enzymes. CONCLUSIONS: We suggest that N-acetylcysteine administration in rats with portal hypertension is effective in reducing gastric damage inflicted by the experimental model of partial portal vein ligation.

A resposta febril é um processo dependente de inflamação, desencadeado pela produção de citocinas pró-inflamatórias a partir de fagócitos ativados. Estes mediadores podem ser liberados na corrente sangüínea ou ainda estimular nervos sensoriais e, desta forma, transmitir o sinal inflamatório até o centro termo controlador cerebral e, assim, elevar a temperatura corporal. A Nacetilcisteina (NAC) é um antioxidante e um precursor de glutationa que modula a sinalização intracelular durante a inflamação, resultando na diminuição da síntese e liberação de moléculas pró - inflamatórias incluindo as citocinas e a prostaglandina E2. Embora a resposta febril dependa de um processo inflamatório estabelecido, e a atividade antiinflamatória da NAC já seja bastante conhecida, ainda pouco se sabe sobre a ação desta pequena molécula em infecções fúngicas e processos como a febre. Desse modo, nesse trabalho, privilegiou-se a investigação dos efeitos da NAC sobre a febre, a resposta inflamatória local (cavidade peritoneal) e sobre a sinalização inflamatória no centro termorregulatório (hipotálamo) induzidas por suspensão de Saccharomyces cerevisae, na dose de 135 mg/kg, i.p. A administração sistêmica da NAC (500 mg/kg, s.c.) preveniu, mas não reverteu a febre induzida pela levedura. Ademais, verificou-se que a NAC produziu um efeito de diminuição da migração leucocitária, do extravasamento plasmático, da liberação de interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF)-α no lavado peritoneal, e, por fim, diminuiu a liberação de IL-1β no tecido hipotalâmico, ressaltando-se a ação do Saccharomyces cerevisae como indutor de todas as respostas referidas. A administração sistêmica de NAC também aumentou o conteúdo de grupos tióis não protéicos presentes no lavado peritoneal e no hipotálamo, ao mesmo tempo em que reverteu a oxidação dos grupos SH no local da inflamação. A administração central de NAC (50 μg, i.t., 120 min depois da admnistração do Saccharomyces cerevisae) também preveniu a febre induzida pelo fermento de padeiro, sem, contudo, alterar a migração leucocitária para a cavidade peritoneal. Finalmente, a administração sistêmica da NAC não alterou a resposta febril provocada por prostaglandina E2(PGE2; 300 ng, i.t.). Logo, estes resultados sugerem, não só um papel anti-inflamatório para a NAC em peritonites causadas por fungos, mas também, uma atividade antipirética que envolve a inibição da liberação da IL-1β no hipotálamo, provavelmente antes da produção de PGE2. / Febrile response is an inflammation-dependent process that started with the production of pyrogenic cytokines by activated mononuclear phagocytes. These mediators are released into bloodstream or stimulate local sensory nerves and transmit the inflammatory signal to the preopticanterior hypothalamic area, the brain thermoregulatory center. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant and a glutathione precursor that modulates intracellular signaling in inflammatory response resulting in a decreased synthesis and release of pro-inflammatory molecules, including cytokines and prostaglandin E2. However, it is poorly known whether NAC interferes with other inflammation-dependent processes, such as fever. Therefore, in this study we investigated the effects of NAC on fever, local inflammatory response (peritoneal cavity) and inflammatory signalization in thermoregulatory center (hipothalamus) induced by intraperitoneal administration of baker yeast (Saccharomyces cerevisae suspension, 135 mg/kg, i.p.). Systemic administration of NAC (500 mg/kg, s.c.) prevented, but did not revert established fever induced by baker yeast. In addition, NAC decreased leukocyte migration, plasma protein extravasation and decreased tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β release induced by baker yeast in peritoneal lavage and IL-1 release in hypothalamus. NAC also increased nonprotein thiol content in peritoneal lavage and hypothalamus, and prevented baker yeast-induced decrease of nonprotein thiol content in same samples. The central administration of NAC (50 μg, i.t., 120 min after baker yeast) also prevented baker yeast-induced fever, but did not alter leukocyte migration to peritoneal cavity. In addition, the systemic administration of NAC did not alter the febrile response elicited by prostaglandin E2 (PGE2 300 ng, i.t.). These results suggest an anti-inflammatory role for NAC on yeast-induced peritonitis and that its antipyretic effect may be due to inhibition of inflammatory IL-1β production in hypothalamus.

Introdução: Apneia do sono é uma doença respiratória crônica com alta prevalência que causa múltiplas interrupções respiratórias, levando à hipóxia intermitente (HI). A HI culmina com a geração de radicais livres, estresse oxidativo, inflamação e esteatose hepática. A Melatonina (MEL) e N-acetilcisteína (NAC), são potentes antioxidantes, capazes de inibir esses radicais livres e o estresse oxidativo. Objetivos: Investigar o mecanismo de inflamação em um modelo de hipóxia intermitente que simule a apneia do sono, avaliando-se o fígado e o pulmão, as respostas aos tratamentos com MEL e NAC frente às alterações oxidativas e inflamatórias no fígado de camundongos. Métodos: Utilizamos 120 camundongos machos, adultos, divididos em três experimentos: avaliação do modelo experimental (n=36), avaliação inflamatória molecular em fígado e pulmão (n=12) e avaliação molecular em camundongos com uso de antioxidantes (n=72). Para a hipóxia intermitente foi utilizado o sistema de câmaras que mantêm os roedores em um equipamento que simula a apneia do sono, durante oito horas diárias. No primeiro experimento avaliaram-se as alterações hepáticas em dois momentos, com 21 dias de exposição e 35 dias de exposição à HI. Nos demais experimentos foram utilizados o mesmo sistema durante 35 dias de exposição. No terceiro experimento, a partir do 21° dia iniciaram-se a administração intraperitoneal dos antioxidantes (MEL-200uL/Kg) e NAC-10mg/Kg). Resultados: Foi verificado que o tempo de 21 dias de exposição, não foi encontrado alterações nos fígados dos camundongos. Nos animais expostos durante 35 dias à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, com aumento de dano oxidativo a lipídios e ao DNA e a redução das defesas antioxidantes, e aumento significativo de metabólitos de óxido nítrico (NO), além da presença de lesão tecidual na histologia hepática. Nos pulmões e nos fígados dos camundongos submetidos à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, e aumento de expressão de fatores de transcrição: hipóxia induzível (HIF-1α), nuclear (NF-κB) e necrose tumoral (TNF-α), como mediadores inflamatórios, bem como elevação da expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), como mediadores de resposta vascular, e Caspase 3 clivada, como enzima responsável pela apoptose. Nos animais que foram tratados com MEL e NAC, houve redução significativa, nos fígados, de todas proteínas que apresentaram-se elevadas expressões do grupo exposto sem tratamento, assemelhando-se aos controles. Conclusão: Sugerimos que o tempo necessário de hipóxia intermitente, que simule a apneia do sono, para lesão hepática e estresse oxidativo seja de 35 dias, nesse tempo de exposição sabemos que tanto o pulmão quanto o fígado possuem estresse oxidativo, inflamação e apoptose, e que o uso de Melatonina e N-acetilcisteína foram capazes de proteger os fígados dessas agressões. / Introduction: Sleep apnea is a chronic respiratory disease with high prevalence causing multiple interruptions in breathing, leading to intermittent hypoxia (IH). The IH culminates with the generation of free radicals, oxidative stress, inflammation and hepatic steatosis. Melatonin (MEL) and N-acetylcysteine (NAC) are potent antioxidants, capable of inhibiting these free radicals and oxidative stress. Objectives: To investigate the mechanism of inflammation in a model of intermittent hypoxia that simulates sleep apnea, evaluating the liver and lung, responses to treatment with MEL and NAC front of oxidative and inflammatory changes in the liver of mice. Methods: We used 120 male mice, adults, divided into three experiments: evaluation of the experimental model (n = 36), inflammatory molecular assessment in liver and lung (n = 12) and molecular evaluation in mice with antioxidants (n = 72) . For intermittent hypoxia was used to maintain camera system rodents in a device that simulates sleep apnea during eight hours. The first experiment evaluated the hepatic changes in two stages, with 21 days of exposure and 35 days of exposure to IH. In other experiments we used the same system for 35 days of exposure. In the third experiment, from day 21 began intraperitoneally administration of antioxidants (MEL-200uL/Kg and NAC-10mg/Kg). Results: It was found that the time of exposure of 21 days, no changes were found in the livers of mice. In animals exposed for 35 days to IH, contacted the presence of oxidative stress, with increased oxidative damage to lipids and DNA and reduction of antioxidant defenses, and a significant increase of metabolites of nitric oxide (NO), and the presence of tissue injury in liver histology. In the lungs and livers of mice subjected to IH, contacted the presence of oxidative stress, and increased expression of transcription factors: hypoxia inducible (HIF-1α), nuclear (NF-κB) and tumor necrosis factor (TNF-α), such as inflammatory mediators and increase the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF), vascular response mediators, and cleaved Caspase 3 as enzyme responsible for apoptosis. In animals treated with NAC and MEL, a significant reduction in the livers of all proteins that were elevated expression of the exposed untreated, similarly to controls. Conclusion: We suggest that the time required for intermittent hypoxia, simulating sleep apnea, to liver damage and oxidative stress is 35 days exposure at this time we know that both the lungs and the liver have oxidative stress, inflammation and apoptosis, and the use of Melatonin and N-acetylcysteine were able to protect the livers of these aggressions.