Objetivos/Hipótese: A Piridostigmina bloqueia a acetilcolinesterase, promove estimulação colinérgica e aumenta a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) em indivíduos saudáveis e com insuficiência cardíaca. Os efeitos sobre a modulação autonômica no diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são desconhecidos. Nós testamos a hipótese de que a administração de piridostigmina aumenta a VFC em pacientes com DM2 e neuropatia autonômica cardiovascular (NAC). Métodos: Estudamos 34 pacientes com DM2 e NAC com idade entre 30 e 70 anos. Dezessete receberam 30 mg de piridostigmina via oral, de 8/8h por 24h (PI) e 17 receberam placebo (PL). A VFC foi avaliada pela média (RRMed) e desvio padrão dos intervalos RR (SDNN), pela raiz quadrada da média das diferenças sucessivas entre intervalos RR (RMSSD) e pelos índices do Mapa de Retorno Tridimensional P1, P2, P3 e MN. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os grupos PI e PL quanto às características clínicas basais e à VFC sob efeito de piridostigmina e PL (RRMed - 748 ± 99 vs 733 ± 111ms; SDNN - 107 ± 26 vs 108 ± 36ms; RRMSD - 20,7 ± 12,7 vs 20,3 ± 10ms; P1 - 63 ± 11 vs 69 ± 14; P2 - 66 ±13 vs 63 ± 15; P3 - 86 ± 34 vs 80 ± 24 e MN - 392 ± 241 vs 369 ± 185). Conclusão: A piridostigmina não modifica a VFC em pacientes com DM2 e NAC. / Aims/Hypothesis: Pyridostigmine blocks acetylcholinesterase, promotes cholinergic stimulation and increases heart rate variability (HRV) in healthy individuals and with cardiac heart failure. The effects on the autonomic modulation in diabetes mellitus type 2 (DM2) are unknown. We have tested the hypothesis that the administration of pyridostigmine increases HRV in DM2 and CAN patients (CAN). Methods: We have studied 34 DM2 and CAN patients aged between 30 and 70 years old. Seventeen received 30mg of pyridostigmine via oral administration, every 8 hours during 24 hours (PY) and 17 received placebo (PL). HRV was assessed by the mean of all normal R-R intervals RR (mean RR) and the standard deviation of all normal R-R intervals (SDNN), by the root-mean-square of successive differences (RMSSD) and by the three-dimensional return map indices P1, P2, P3 and MN. Results: There were no significant differences between the PY and PL groups as to the baseline clinical characteristics and to HRV under the effect of pyridostigmine and PL (mean RR - 748 ± 99 vs 733 ± 111ms; SDNN - 107 ± 26 vs 108 ± 36ms; RRMSD - 20,7 ± 12,7 vs 20,3 ± 10ms; P1 - 63 ± 11 vs 69 ± 14; P2 - 66 ±13 vs 63 ± 15; P3 - 86 ± 34 vs 80 ± 24 e MN - 392 ± 241 vs 369 ± 185). Conclusion: Pyridostigmine does not modify HRV in DM2 and CAN patients.

Introdução - A variabilidade da freqüência cardíaca e da pressão arterial são habitualmente estudadas através de métodos lineares, nos dominios do tempo e da freqüência. Recentemente, métodos não-lineares, como o mapa de retorno, foram aplicados com sucesso na cardiologia. Objetivos - Avaliar o desempenho de uma modificação do mapa de retomo clássico, denominado mapa de retorno tridimensional, para detectar (1) diferentes níveis de disfunção autonômica, (2) a reprodutibilidade, (3) a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal e (4) o efeito dos pressorreceptores e quimiorreceptores sobre a variabilidade da pressão arterial. Material e métodos - Para estudar a freqüência cardíaca, o mapa de retomo tridimensional foi construído a partir dos intervalos RR do eletrocardiograma, como RRn versus [(RRn+I)-(RRn)] versus densidade. Desenvolvemos 4 índices de quantificação: PI inversamente proporcional à inclinação da máxima densidade de pontos; P2 - máximo comprimento longitudinal; P3 - máxima largura transversal; MN - produto de PI·P2·P3·10-3 . Estudamos 22 pacientes diabéticos, sendo 10 com neuropatia autonômica e 12 sem neuropatia autonômica, diagnosticada por S testes autonômicos cardiovasculares, e 12 indivíduos normais. A reprodutibilidade foi avaliada em 9 pacientes diabéticos e 10 indivíduos normais, em 2 dias consecutivos. Estudamos a correlação dos índices do mapa de retorno tridimensional com os índices no domínio do tempo raiz quadrada média das diferenças sucessivas (RMSSD), desvio padrão dos intervalos (SDNN) e desvio padrão das médias dos intervalos RR calculadas em segmentos de S minutos (SDANNi). Estudamos, em 6 indivíduos normais, o efeito do bloqueio farmacológÍco com propranolol e atropina sobre o mapa de retorno tridimensional, durante um protocolo de uma hora, incluindo 40 minutos em repouso e 20 minutos de exercício. Em ratos, estudamos o efeito da desnervação sinoaórtica sobre o mapa de retorno tridimensional de pressão arterial, construído como PAu x [(PAu+l)-(PAu)] x densidade. Foram estudados 10 ratos Wistar, sendo S deles submetidos à desnervação sinoaórtica. Para auxiliar na interpretação dos resultados, construímos gráficos de fase da pressão arterial (PAu x dPAn/dt). Foi ainda calculado o desvio padrão da pressão arterial. Resultados - Os índices do mapa de retorno tridimensional foram capazes de diferenciar pacientes com disfunção autonômica de indivíduos normais. PIe MN diferenciaram cada um dos 3 grupos estudados (ANOVA p<O,OS). A maioria dos índices do mapa de retorno tridimensional apresentou melhor acurácia total na detecção de disfunção autonômica do que os índices no dominio do tempo, calculada pela área sob a curva ROC. Com exceção de PI, os demais índices do mapa de retomo tridimensional correlacionaram-se com os índices no domínio do tempo (todos p<O,Ol). Os índices do mapa de retorno tridimensional apresentaram reprodutibilidade adequada em dois dias consecutivos (coeficientes de correlação intra-classe entre 0,69 a 0,82; p<O,O1). Em comparação ao placebo, o bloqueio simpático com propranolol aumentou PI e MN e o bloqueio parassimpático e o duplo-bloqueio diminuíram P2, P3 eMN(ANOVA p<O,O5). Em relação aos achados de variabilidade da pressão arterial, tanto a média, como os valores de PI e P3 das pressões arteriais sistólica, diastólica e média foram semelhantes nos ratos íntegros e nos ratos desnervados. O desvio padrão, P2 e MN foram maiores nos ratos desnervados, quando comparados aos ratos íntegros (teste t p<O,OS). O índice global MN revelou maior variabilidade da pressão arterial sistólica, quando comparada à diastólica (teste t pareado p<O,OS). Conclusões - Os índices do mapa de retomo tridimensional de freqüência cardíaca detectam disfunção autonômica em pacientes diabéticos, são reprodutíveis, correlacionamse com os índices no domínio do tempo e quantificam a modulação parassimpática e simpática sobre o nó sinusal. Os índices do mapa de retorno tridimensional de pressão arterial detectam diferenças no comportamento da pressão arterial, secundárias à eliminação dos pressorreceptores e quimiorreceptores arteriais, os quais parecem modular as pressões arteriais sistólica e diastólica de forma distinta. / Introduction - Heart rate and blood pressure variability are usually studied by linear methods in time- and in frequency-domain. Recent1y, non-linear methods return maps have also been successfully used in cardiology. Objectives - To evaluate the performance of a modified retum map, called threedimensional return map, (1) to detect different leveIs of autonomic dysfunction, (2) to evaluate the reproducibility of the method, (3) to detect parassimpathetic and sympathetic modulation to the sinus node and (4) to detect the influence of baroreceptors and chemoreceptors over blood pressure variability. Material and methods - For heart rate studies three-dimensional return map was built from the RR intervals ofthe electrocardiogram plotting RRn versus [(RRn+1)-(RRn)] versus density. Quantification indices were created: PI - inversely proportional to the slope of the maximum density; P2 - maximal longitudinal length; P3 - maximal transversallength; MN the product ofPI·P2·P3·IO-3 . Twenty-two diabetic patients, 10 with autonomic neuropathy and 12 without autonomic neuropathy, according to 5 cardiovascular autonomic tests, and 12 normal individuaIs were studied. Reproducibility was evaluated in 9 diabetic patients and 10 normal individuaIs during two consecutive days. Correlation of three-dimensional retum map indices to time domain indices root mean square successive difference (RMSSD), standard deviation ofRR intervals (SDNN) and standard deviation ofthe mean RR interval calculated in 5 min segments (SDANNi) were calculated. In six healthy subjects we studied the effect of partial and total pharmacological blockade with propranolol and atropine on three-dimensional retum map, during a l-hour protocol which induded 40 minutes of rest and 20 minutes of exercise. In rats, we studied the effect of sinoaortic denervation on arterial blood pressure (AP) variability using a three-dimensional retum map constructed as APnx [(APn+I)-(APn)] x density. Ofthe ten Wistar rats studied, five were submitted to sinoaortic denervation. To collaborate in data interpretation phaseplane plots (APnx dAPn/dt) were constructed. Blood pressure standard deviation was also ca1culated. Results: Three-dimensional retum map indices detected differences between patients with autonomic dysfunction and normal controls. PI and MN differentiated each one of the 3 groups studied (ANOVA p<O,O5). Overall accuracy ofmost three-dimensional retum map indices to detect autonomic dysfunction, estimated by the area under the ROC curve, was significant1y better than traditional time-domain indices. AlI three-dimensional retum map indices but PI were correlated to time-domain indices (alI p<O.OI). Three-dimensional return map indices also showed adequate reproducibility in two different recording days (intra-c1ass corre1ation coefficient ofO.69 to 0.82; p<O.OI). Compared to placebo, both PI and MN were increased after sympathetic blockade with propranolol, while alI indices except PI were modified after parasympathetic blockade (p<O.OS). Considering our blood pressure variability results, denervated and non-denervated rats had similar values of mean systolic, diastolic and mean arterial pressure as well as PI and P3 . Denervated rats presented higher values of standard deviation, P2 and MN, comparing to non-denervated rats (t test p<O,O5). Global index MN showed higher values for systolic blood pressure, comparing to diastolic ( paired t test p<O,O5). Condusions - Heart rate three-dimensional return map indices detected autonomic dysfunction in diabetic patients, reproducible, correlated to time-domain indices and are able to quantifY parassympathetic and sympathetic modulation to the sinus node. Blood pressure three-dimensional return map indices detected differences in blood pressure behavior secondary to baroreceptor and chemoreceptor elimination, suggesting that baroreceptors and chemoreceptors modulate systolic and diastolic blood pressure in different ways.

Resumo não disponível.

O uso de um sistema fuzzy baseado em regras pode permitir uma melhor distinção entre diferentes graus da polineuropatia sensoriomotora distal diabética, possibilitando um esclarecimento de quais são as alterações de atividade muscular e em que estágio da doença elas ocorrem nos diabéticos. As alterações eletromiográficas durante a marcha de diabéticos descritas até hoje não são muito consistentes entre os autores e são sutis, e uma das possíveis causas é a dificuldade em definir grupos experimentais homogêneos com definições claras da gravidade da doença de cada sujeito. Ao classificar pacientes diabéticos em graus de neuropatia de ausente a grave com a lógica fuzzy, ficou elucidado que mudanças na atividade muscular se iniciam mesmo antes da instalação da neuropatia, com atrasos no vasto lateral em 31% na recepção de carga e antecipação do tibial anterior no apoio terminal da marcha em 16%. A neuropatia diabética piora o quadro, exacerbando a antecipação do tibial anterior nas fases mais graves, chegando a uma diferença de 33%, e tornando o pico de ativação do mesmo músculo precoce no início da fase de apoio. As alterações musculares parecem ser causadas por mudanças estruturais e fisiológicas do tecido muscular em si por causa dos sub-produtos gerados pela hiperglicemia em função do mal controle do diabetes mellitus e este quadro é agravado pela instalação dos acometimentos neurológicos com o desenvolvimento da polineuropatia diabética / The use of Fuzzy expert model could be an interesting approach to enable a better distinction among different stages of diabetic sensorimotor polyneuropathy, and differences in muscle activity and in the time when these changes start occurring could be elucidated with this classification. EMG alterations during gait, supposedly caused by this disease, are subtle and still not consistent among authors, possibly due to difficulties in defining homogeneous experimental groups with clear definition of the disease stage of each subject. By classifying diabetic patients from absent to severe neuropathy with fuzzy logic, it clarified that muscle activity changes begin even before diabetic neuropathy is established , with delays of up to 31% in vastus lateralis peak activity at early stance and anticipation of 16% in tibialis anterior onset during terminal stance. The presence of diabetic neuropathy aggravates the changes in tibialis anterior, with 33% earlier onset time, and delayed peak activity at heel strike. Muscular alterations seem to be caused by structural and physiological changes in muscle tissue itself, caused by accumulation of advanced glycation end-products due to poor diabetes control, and these alterations become worse with the onset of neurological impairments when diabetic neuropathy is established

O desenvolvimento de um método eficiente de avaliação prognóstica precoce seria de grande utilidade na seleção de lactentes com plexopatia braquial obstétrica para cirurgias de reconstrução do plexo braquial. Realizamos estudos de condução motora em 54 pacientes entre 10 e 60 dias de vida. Foram comparadas lado a lado as amplitudes dos potenciais de ação musculares compostos dos nervos axilar (músculo deltóde), musculocutâneo (músculo bíceps), radial proximal (músculo tríceps), radial distal (músculo extensor comum dos dedos), mediano (eminência tenar) e ulnar (eminência hipotenar). A relação entre a amplitude do potencial motor do lado lesado sobre o lado são foi chamada de Índice de Viabilidade Axonial (IVA), sendo este calculado tanto a partir da amplitude negativa como da amplitude pico-a-pico. Os pacientes foram seguidos clinicamente e classificados em três grupos: Grupo A, com recuperação total até os seis meses de vida; Grupo B, recuperação satisfatória até os doze meses de vida, e Grupo C, recuperação insatisfatória até os doze meses de vida. Analisamos a curva ROC (Receive Operator Characteristic Curve) de cada IVA para definir o melhor ponto de corte para detecção dos pacientes do Grupo C (mau prognóstico). Para o nervo axilar, o ponto de corte ideal foi IVA menor que 10%, com sensibilidade de 88,2% e especificidade de 89,2% ou 91,9%. Para o nervo musculocutâneo, o ponto de corte foi a ausência de potencial de ação motor, com sensibilidade de 88,2% e especificidade de 73,0%. Para o nervo radial proximal, o ponto de corte foi IVA menor que 20%, com sensibilidade de 82,4% ou 94,1% e especificidade de 97,3% ou 100%. Para o nervo radial distal, o ponto de corte foi IVA menor que 50%, com sensibilidade de 76,5% ou 82,4% e especificidade de 97,3%. Para o nervo ulnar, o ponto de corte foi IVA menor que 50%, com sensibilidade de 58,8% e especificidade de 97,3% ou 100%. O IVA do nervo mediano teve um desempenho ruim e seu uso não pode ser recomendado. Os IVAs dos nervos radial proximal, radial distal e ulnar apresentaram maior especificidade do que o critério clínico mais utilizado para a avaliação prognóstica, ou seja, ausência de função bicipital aos três meses de vida. A sensibilidade dos IVAs dos nervos axilar, musculocutâneo, radial proximal e radial distal foram equivalentes à do critério clínico. A utilização do estudo de condução motora entre 10 e 60 dias de vida forneceu uma avaliação prognóstica mais precoce e mais específica do que o critério clínico, podendo ser utilizada para indicação cirúrgica destes pacientes. / Early prognostic assessment of obstetric brachial plexopathies would be a major step for rational selection of infants for brachial plexus surgery. We performed nerve conduction studies in 54 patients from 10 to 60 days of life. We compared sideto-side the compound muscle action potentials amplitudes from the axillary (deltoid muscle), musculocutaneous (biceps), proximal radial (triceps), distal radial (extensor digitorum communis), median (thenar eminence) and ulnar nerves (hypothenar eminence). The ratio between the amplitude of the affected limb and that of the healthy side was called Viability Axonal Index (VAI), which was calculated using both the negative and the peak-to-peak amplitudes. The patients were followed-up and classified in three groups: Group A, with full recovery at six months of age; Group B, with satisfactory recovery at twelve months of age, and Group C, with poor recovery at twelve months of age. We analyzed the ROC (Receive Operator Characteristic) curve of each VAI to define the best cut-off point for detection of Group C patients (bad prognosis). The best cut-off point for the axillary nerve was a VAI of less than 10%, whith sensibility of 88.2% and specificity of 89.2% or 91.9%. For the musculocutaneous nerve, the cut-off point was an absent motor action potential, with sensibility of 88.2% and specificity of 73.0%. For the proximal radial nerve, the cut-off point was a VAI of less than 20%, with sensibility of 82.4% or 94.1% and specificity of 97.3% or 100%. For the distal radial nerve, the cut-off point was a VAI of less than 50%, with sensibility of 76.5% or 82.4% and specificity of 97.3%. For the ulnar nerve, the cut-off point was a VAI of less than 50%, which sensibility of 58.8% and specificity of 97.3% or 100%. The VAI from the median nerve had a poor performance and its use could not be recommended. The VAIs from proximal radial, distal radial and ulnar nerves had better specificities compared to the most used clinical criterion: absence of biceps function at three months of age. The VAIs sensitivities from axillary, musculocutaneous, proximal radial and distal radial nerves were equivalent to the clinical criterion. The use of motor conduction studies between 10 and 60 days of age yielded an earlier and more specific prognostic estimation than the clinical criterion, and could be used for indication of surgery in these patients.

Orientador : Marcos Antonio Tambascia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-01T19:24:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Parisi_MariaCandidaRibeiro_M.pdf: 7843319 bytes, checksum: fff5caeba465dc55dd308ee1dd8d81dd (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: o principal objetivo deste trabalho é comparar características clínicas e laboratoriais de pacientes com diagnóstico de pé diabético e úlcera, com pacientes com diagnóstico de pé diabético sem úlcera, buscando a presença de marcadores que poderiam estar relacionados à ocorrência de úlcera no grupo de pacientes de risco. Estudamos trinta e nove pacientes com diagnóstico de pé diabético com úlcera (grupo A) e trinta e nove pacientes com diagnóstico de pé diabético sem úlcera (grupo B), pareados por sexo, idade e tempo de doença. Todas as avaliações clínicase laboratoriais de rotina tiveram como intuito verificar se alguma delas poderia ser considerada preditiva na ocorrência de úlcera. Encontramos prevalência de 74,4% de neftopatia no grupo A e 43,6% no grupo B (p=0,005). Alterações neuro- vasculares foram encontradas simultaneamenteem 30,8% do grupo A e 7,7% do grupo B (P=0,005). Nossas conclusões foram: a coexistência de alterações neurológicas e vasculares em pacientes com pé diabético aumenta em dez vezes o risco de ocorrência de úlcera e, a neftopatia diabética, por si só, aumenta em 2,7 vezes o risco / Abstract: The rnain objective of the present work is to compare clinical evaluation and laboratory tests assessment in patients diagnosed with diabetic foot with and without ulcers and search for clinical or biological markers, which might be involved with the ulcer's occurrence in a group ofpatients at risk. For this we had studied thirty-nine patients diagnosed with diabetic foot and plantar ulcer (group A) and thirty-nine patients with diabetic foot but no ulcers (group B). All the clinical files and routine laboratory tests were assessed in order to evaluate if those factors might be considered as predictive for the etiology ofulcers. We found a 74,4% prevalence of nephropathy in-group A and 43,6% group B (P=0,OO5).Neurological and vascuIar abnormalitieswere found simultaneouslyin 30,8% of group A patients and in 7,7% ofthe patients in-groupB (p=O,OO5). Our concIusions were: co-existence of neurological and vasculopathy in patients diagnosed with diabetic foot leads to a lO-fold increased risk ofplantar ulcers, and nephropathy alone leads to a 2,7-fold increased risk / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Ciências Médicas

A neuropatia motora multifocal (NMM) é uma neuropatia inflamatória de baixa prevalência, 0,6/100.000 pacientes, caracterizada por uma fraqueza muscular progressiva, assimétrica e distal, sem comprometimento sensitivo. A NMM pode mimetizar a esclerose lateral amiotrófica (ELA), outras variantes da doença do neurônio motor e outras polineuropatias inflamatórias desmielinizantes crônicas, com início assimétrico. A diferenciação é importante, tendo em vista as especificidades da evolução e do tratamento das referidas neuropatias. O principal achado eletrofisiológico é o bloqueio de condução nervosa na ausência de anormalidades sensitivas. A fisiopatogenia da NMM é pouco conhecida. O frequente achado de anticorpos circulantes contra o monoassialogangliosídeo (GM1) é sugestivo de que possa haver seu comprometimento em alterações estruturais nodais e perinodais, com comprometimento multifocal da condução nervosa. O corolário desses distúrbios são paresias e paralisias, também de distribuição multifocal. A Imunoglobulina humana por via endovenosa em altas doses constitui o tratamento de escolha. Novas estratégias de tratamento alternativas são necessárias para prevenir fraqueza muscular permanente e incapacidade. Poucos estudos e revisões bibliográficas têm elucidado as características clínicas da NMM, com a ausência na literatura de publicações de série de casos nacionais. No presente estudo, a partir de uma revisão retrospectiva, serão avaliados os aspectos clínicos- eletrofisiológicos da NMM, a fim de se obter um maior entendimento da evolução da doença. / The multifocal motor neuropathy (MMN) is an inflammatory neuropathy that has low prevalence (0.6 / 100,000 patients). It is characterized by progressive, asymmetric and distal muscle weakness without sensory impairment. The MMN can mimic amyotrophic lateral sclerosis (ALS), other motor neuron disease variants and other chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, with asymmetric start. Differentiation is important, given the specificities of the development and treatment of these neuropathies. The main electrophysiological finding is the nerve conduction block in the absence of sensory abnormalities. The pathophysiology of MMN is little known. The frequent finding of circulating antibodies against monoassialogangliosides (GM1) is suggestive that there may be their involvement in nodal and perinodal structural changes with multifocal impairment of nerve conduction. The corollary of these disorders is paresis and paralysis, with also multifocal distribution. The human immunoglobulin intravenously in high doses constitutes the treatment of choice. New alternative treatment strategies are needed to prevent permanent muscle weakness and disability. Few studies and literature reviews have elucidated the clinical features of MMN and there are no case series publications in the national literature. In this study, from a retrospective review, will be assessed clinic and electrophysiological features of MMN in order to obtain a greater understanding of disease progression.

As neuropatias periféricas hereditárias são um grupo heterogêneo de doenças relacionadas que afetam o sistema nervoso periférico. Elas podem ser classificadas de acordo com a velocidade de condução motora nos membros superiores (tipo 1 - CMT1, tipo 2 - CMT2 ou intermediário - iCMT), de acordo com o padrão de herança (autossômicas dominantes, autossômicas recessivas ou ligadas ao X) e quanto ao fenótipo de apresentação (neuropatias hereditária sensitivo e motora - CMT, neuropatia hereditária sensitiva - HSN ou neuropatia motora hereditária distal - dHMN). O uso das tecnologias de sequenciamento de nova geração (NGS) para diagnóstico de pacientes com neuropatia hereditária é particularmente eficiente uma vez que representa uma doença Mendeliana com mais de 90 genes diferentes relacionados. Foram avaliados 30 pacientes com diferentes subtipos de neuropatia hereditária (3 CMT1, 12 CMT2, 8 iCMT, 4 dHMN e 3 HSN). Foram identificadas 6 mutações (SH3TC2, GDAP1, MME, IGHMBP2, 2 AARS) e 7 variantes provavelmente patogênicas (KIF1A, DRP2, MME, MPZ, VRK1, SIGMAR1, FLVCR1). Com uma taxa de positividade de 43.3%. As variantes provavelmente patogênicas foram consideradas como a causa da apresentação fenotípica apresentada pelos pacientes baseado na frequência de variantes nos bancos de população normal, no efeito bioquímico das variantes sobre a estrutura proteica e pela análise in silico. No entanto, essas variantes necessitam de evidências adicionais que confirmem sua patogenicidade. Foram identificadas variantes novas nos genes MPZ, KIF1A, DRP2, IGHMBP2, VRK1, SIGMAR1 e FLVCR1 ampliando a variabilidade genotípica desses genes. A associação das mutações identificadas nos genes VRK1, KIF1A, IGHMBP2 e FLVRC1 permitiu a expansão dos fenótipos relacionados a esses genes. Mutações no gene VRK1 podem causar uma dHMN com sinais de liberação piramidal e envolviemento preferencial do compartimento posterior da perna. Transtorno do espectro autista pode ser observado em associação a mutações no gene KIF1A e mutações no gene FLVRC1 podem causar um fenótipo grave caracterizado por insensibilidade congénita a dor e acromutilações. Mutações no gene IGHMBP2 podem causar uma sobreposição entre os fenótipos SMARD1/CMT2S com disautonomia restrita ao trato gastro intestinal. Esse estudo demonstra que o uso de WES para o diagnóstico molecular de doenças geneticamente heterogêneas como as neuropatias hereditárias é uma ferramenta útil. / The hereditary peripheral neuropathies are a heterogeneous group of genetic disorders in which peripheral nervous system degeneration leads to weakness, atrophy and loss of sensation. It can be classified according motor conduction velocities in the upper limbs (type 1 - CMT1, type 2 - CMT2 or intermediate - iCMT), according to inheritance pattern (autosomal dominant, autosomal recessive or X linked) and according to the mainly group of fibres clinically involved (hereditary sensory and motor neuropathy - CMT, hereditary sensory neuropathy - HSN or distal hereditary motor neuropathy - dHMN). The use of next generation sequencing technologies (NGS) for the diagnosis of patients with genetic diseases is well established, as CMT is a Mendelian disease with more than 90 different related genes already reported. We evaluated 30 patients with all subtypes of hereditary neuropathy (3 CMT1, 12 CMT2, 8 iCMT, 4 dHMN and 3 HSN). Six mutations (SH3TC2, GDAP1, MME, IGHMBP2, 2 AARS) and 7 likely pathogenic variants (KIF1A, DRP2, MME, MPZ, VRK1, SIGMAR1, FLVCR1) were detected, leading to a positive rate of 43.3%. Likely pathogenic variants were considered based on their frequency in normal population, in silico analysis and segregation with phenotype. Despite they have strong evidences to support their causative status further evidence of their pathogenicity is required. New variants were identified in the genes MPZ, KIF1A, DRP2, IGHMBP2, VRK1, SIGMAR1 and FLVCR1 amplifying their genotypic variability. The mutations identified in VRK1, KIF1A, IGHMBP2 and FLVRC1 expanded their phenotype spectrum. Mutations in the VRK1 gene may cause dHMN with upper motor neuron signs. Autistic spectrum disorder may be observed in association with mutations in the KIF1A gene and mutations in the FLVRC1 gene may cause a severe phenotype characterized by congenital insensitivity to pain and acromutilations. Mutations in the IGHMBP2 gene may cause an overlap between SMARD1 and CMT2S phenotypes with organ specific dysautonomia. This study demonstrates that WES is a powerful tool for molecular diagnosis of hereditary neuropathies. Additionally, this study provides new information on the mutations in the VRK1, KIF1A and FLVRC1 genes by adding new mutations and increasing the phenotypic variability of the neuropathies associated with these genes.This study demonstrates WES is a powerful tool for molecular diagnosis of hereditary neuropathies.

O objetivo deste trabalho foi investigar a influência da neuropatia diabética e da presença da ulceração plantar na história clínica de diabéticos neuropatas, como conseqüência desta doença, na sensibilidade somatossensorial plantar e nas variáveis cinéticas e eletromiográficas do membro inferior durante a marcha descalça em grupos de diabéticos neuropatas com e sem história de ulceração plantar. Os grupos estudados foram formados por 45 voluntários adultos, não idosos, de ambos os sexos, divididos em três grupos: GD - grupo de diabéticos neuropatas sem úlceras plantares (n=19), GDU - grupo de diabéticos neuropatas em cuja história clínica houve pelo menos ocorrência de uma ulceração plantar nos últimos dois anos (n= 10) e GC - grupo controle (n= 16) constituído de sujeitos assintomáticos, não diabéticos, da mesma faixa etária que os grupos GD e GDU. Os resultados da avaliação sensorial mostraram uma piora progressiva do déficit sensorial com a piora da neuropatia. Os indivíduos do GDU apresentaram maior déficit de sensibilidade plantar que os do GD. O GDU também apresentou maior tempo de apoio em comparação com o grupo não ulcerado (GC=693,1 ± 65,98; GD=681,5 ± 51,2; GDU=758,5 ± 105,1, em milisegundos) indicando que estes sujeitos apresentam um maior tempo de exposição do pé às pressões exercidas com o contato com o solo durante a marcha. Houve uma redução gradativa dos valores de segundo pico da FRS vertical do GC para o GD e deste para o GDU, que foi significativa destes últimos em relação ao GC (GC=1,09 ± 0,06; GD = 1,05 ± 0,08; GDU = 1,02 ± 0,06). Dentre as alterações eletromiográficas apresentadas pelos diabéticos ulcerados, destacam-se: o atraso do pico de ativação dos músculos vasto lateral, logo após o contato do calcanhar (GC=10,82 ± 3,33; GD=11,97 ± 2,31; GDU=14,83 ± 3,53,% do tempo de apoio) e o atraso do gastrocnêmio lateral na fase de propulsão (GC=63,53 ± 3,65; GD=62,84± 5,06; GDU=68,00± 4,78, % do tempo de apoio). Essas alterações biomecânicas sugerem que os diabéticos neuropatas ulcerados apresentam uma ineficiência do sistema musculoesquelético tanto na fase de absorção do choque no momento do contato do calcanhar quanto na fase de propulsão. Embora sem diferenças significantes, observou-se também maior atividade do tibial anterior entre os sujeitos do GD, sugerindo a presença de um mecanismo compensatório para diminuir a sobrecarga do antepé na fase de aplainamento. As alterações encontradas, associadas aos outros sinais da neuropatia, como o déficit de sensibilidade plantar, podem ser fatores predisponentes para a formação ou recorrência de úlceras plantares. / The aim of this work was to investigate the influence of diabetic neuropathy and the clinical history of plantar ulceration in the somatossensorial plantar sensitivity and in kinectic and electromyographic lower limb variables during gait of diabetic neuropathic subjects with (UDG) and without (DG) history of plantar ulceration. The casuistics was composed by 45 gender and age matched adult subjects, who were divided into three groups: DG - diabetic neuropathic group (n=19), UDG - diabetic neuropathic group composed by diabetic neuropathic subjects who presented at least one foot ulceration in the past two years (n=10), and a control group (CG) composed by non-diabetics asymptomatic adults. The results of somatossensorial tests showed a gradual loss of plantar sensitivity with the neuropathy progression. Subjects from UDG had worse plantar sensitivity than the DG. UDG also showed higher total contact time than DG (CG=693,1 ± 65,98; DG=681,5 ± 51,2; UDG=758,5 ± 105,1, in miliseconds). These numbers indicate that UDG subjects have a longer exposition time of the plantar surface to the pressures made by the contact with the ground durint gait. There was a gradual reduction of the vertical GRF second peak, from CG to DG, and from this last group to the UDG (CG=1,09 ± 0,06; DG = 1,05 ± 0,08; UDG = 1,02 ± 0,06). The main electromiographic changes found in UDG were: a delayed peak of activation of vastus lateralis muscle, right after the heel contact (CG=10,82 ± 3,33; DG=11,97 ± 2,31; UDG=14,83 ± 3,53,% of contact time), and a delayed peak of activation of gastrocnemius lateralis muscle (CG=63,53 ± 3,65; DG=62,84± 5,06; UDG=68,00± 4,78,% of contact time). These biomechanical changes suggest that diabetic neuropathic subjects with history of foot ulceration have a muscleskeleton system inefficacy during the shock absorption phase and during the propulsion phase of the gait. Although there were no significant differences in tibialis anterior muscle activity, DG subjects showed higher TA EMG activity, which suggests a compensatory mechanism to diminish overload on the forefoot during flat foot phase. The biomechanical changes found, associated with other sign and symptoms of neuropathy, like the loss of sensitivity, could be considerate predisposable factors for plantar ulcers formation or its recurrence.

Este estudo teve como objetivo investigar a influência de diferentes estágios de severidade da neuropatia diabética na velocidade de condução das fibras musculares estimada em quatro músculos do membro inferior durante contrações isométricas, utilizando-se eletromiografia de superfície. Oitenta e cinco adultos foram estudados: 16 indivíduos não diabéticos e 69 diabéticos classificados em quatro estágios de neuropatia definidos por um sistema fuzzy: ausente (n=26), leve (n=21), moderada (n=11) e grave (n=11). As velocidades de condução médias das fibras musculares do tibial anterior, gastrocnêmico medial, vasto lateral e bíceps femoral foram avaliadas utilizando uma matriz linear de eletrodos de superfície e foram comparadas entre os grupos estudados por meio de ANOVAs (p < 0,05). As velocidades de condução diminuíram significativamente no grupo com neuropatia moderada para o vasto lateral em relação aos outros grupos (18 a 21% de decréscimo), e foram menores em todos os grupos com diabetes para o tibial anterior em relação ao grupo controle (15 a 20% de decréscimo). Não só a localização anatômica distal do músculo afetou a velocidade de condução, mas também a proporção do tipo de fibras musculares, uma vez que o tibial anterior, com maior proporção de fibras do tipo I, estava com sua velocidade de condução alterada já no grupo ausente, enquanto o vasto lateral, com maior proporção de fibras do tipo II, estava com sua velocidade de condução alterada em estágios mais tardios da doença. De forma geral, os músculos do membro inferior têm diferentes suscetibilidades aos efeitos do diabetes mellitus e da neuropatia e mostram uma redução da velocidade de condução conforme a neuropatia progride / This study aimed at investigating the influence of different stages of diabetic neuropathy in the muscle fiber conduction velocities estimated in four lower limb mucles during isometric maximal voluntary contraction using surface electromyography. Eighty-five adults were studied: 16 non-diabetic individuals and 69 diabetic patients classified into four neuropathy stages, defined by a fuzzy system: absent (n=26), mild (n=21), moderate (n=11) and severe (n=11). Average muscle fiber conduction velocities of gastrocnemius medialis, tibialis anterior, vastus lateralis and biceps femoris were assessed using linear array electrodes, and the studied groups were compared by ANOVAs (p < 0.05). Conduction velocities were significantly decreased in the moderate neuropathy group for the vastus lateralis compared to other groups (from 18 to 21% decrease), and were decreased in all diabetic groups for the tibialis anterior (from 15 to 20% from control group). Not only the distal anatomical localization of the muscle affects the conduction velocity, but also the proportion of muscle fiber type, where the tibialis anterior, with greater type I fiber proportion, is affected already at the absent group while the vastus lateralis with greater type II fiber proportion is affected in later stages of the disease. Generally, the muscles of the lower limb have different responsiveness to the effects of diabetes mellitus and neuropathy and show a reduction in the conduction velocity as the neuropathy progresses