Orientador: José Luiz Laus / Banca: Paola Castro Moraes / Banca: Alexandre Pinto Ribeiro / Resumo: Avaliou-se o efeito da instilação local de morfina 1% sobre a expressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), da interleucina-1 beta (IL-1beta), da prostaglandina E2 (PGE2) e da mieloperoxidase (MPO) e a turbidez do humor aquoso (flaremetria a laser) em olhos de coelhos com uveíte induzida por injeção intravítrea de endotoxina. Empregou-se 30 leporinos da raça Nova Zelândia Branco, separados em 5 grupos (n=6), a saber : basal, grupo controle (GC), grupo morfina (GM), grupo naloxona (GN), grupo morfina-naloxona (GMN). Sob anestesia dissociativa, injetou-se 0,1 mL, contendo 0,2 μg de endotoxina (parede celular de Salmonella typhimurium), na câmara vítrea do olho direito de cada animal para a indução da uveíte experimental. Para a avaliação, realizou-se a flaremetria a "laser" antes da injeção intravítrea de endotoxina (basal), e às 10 e 20 horas da indução da uveítes, ocasião em que os olhos tratados foram enucleados para a quantificação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), da interleucina-1 beta (IL-1beta), da mieloperoxidase (MPO) e da prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Os dados foram analisados estatisticamente, quanto contagem de fótons no humor aquoso (flaremetria a "laser"), aplicando-se análise de variância não paramétrica de Friedman, seguida do "post hoc test" de Dunn, ao nível mínimo de significância de p>0,05 e quanto à quantificação das citocinas, utilizando-se Análise de Variância de via única, seguida pelo teste de Tukey, nas avaliações entre grupos. Considerou-se o nível mínimo de significância p<0,05. Observou-se, após a indução da uveíte, elevação significativa no nível TNF-alfa e IL-1beta, comparativamente aos olhos basais (p<0,05) em todos os tratamentos estudados (GC, GM, GN, GMN). A atividade da MPO apresentou uma elevação não significativa após a indução da uveíte. Os níveis dessas citocinas ... / Abstract: To evaluate the effects of instillation of morphine 1% on the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin-1 beta (IL-1beta), prostaglandin E2 (PGE2) and myeloperoxidase (MPO) and the turbidity of aqueous humor (laser flaremetry) in the eyes of rabbits with uveitis induced by intravitreal injection of endotoxin. Were used 30 New Zealand White rabbits, separated into 5 groups (n = 6), as follows: healthy control group (CG), morphine group (GM), naloxone group (GN), morphine-naloxone group (GMN). Under dissociative anesthesia it was injected 0.1 mL containing 0.2 mg of endotoxin (cell wall of Salmonella typhimurium) in the vitreous of the right eye of each animal to induce experimental uveitis. For the evaluation, it was used laser flarimetry before intravitreal injection of endotoxin (baseline) and at 10 and 20 hours after the induction of uveitis, at which time the treated eyes were enucleated for the quantification of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin-1 beta (IL-1beta), mieloperoxidase (MPO) and prostaglandin E2 (PGE2) by ELISA. The data were treated statistically, the photon count in the aqueous humor (laser flarimetry), applying Friedman's nonparametric two-way analyses of variance test, then the Dunn's "post hoc test", the minimum level of significance was p> 0.05 and for quantification of cytokines using ANOVA one-way followed by Tukey test in ratings between groups. Considered the minimum level of significance p <0.05. It was observed after induction of uveitis, significant increase in the level of TNF-alpha and IL-1beta compared to baseline eyes (p <0.05) in all treatments (GC, GM, GN, GMN). The MPO activity showed a nonsignificant increase after induction of uveitis. The levels of these cytokines between groups presented similar except in the quantification of PGE2, which showed significant variation between groups GM and GNM (p <0,05). Based ... / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-07-04Bitstream added on 2014-06-13T20:50:55Z : No. of bitstreams: 1 000735507.pdf: 1411225 bytes, checksum: 8fbfb73fa3d61839b1f7a315321a5d4b (MD5) / Avaliou-se o efeito da instilação local de morfina 1% sobre a expressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), da interleucina-1 beta (IL-1beta), da prostaglandina E2 (PGE2) e da mieloperoxidase (MPO) e a turbidez do humor aquoso (flaremetria a laser) em olhos de coelhos com uveíte induzida por injeção intravítrea de endotoxina. Empregou-se 30 leporinos da raça Nova Zelândia Branco, separados em 5 grupos (n=6), a saber : basal, grupo controle (GC), grupo morfina (GM), grupo naloxona (GN), grupo morfina-naloxona (GMN). Sob anestesia dissociativa, injetou-se 0,1 mL, contendo 0,2 μg de endotoxina (parede celular de Salmonella typhimurium), na câmara vítrea do olho direito de cada animal para a indução da uveíte experimental. Para a avaliação, realizou-se a flaremetria a “laser” antes da injeção intravítrea de endotoxina (basal), e às 10 e 20 horas da indução da uveítes, ocasião em que os olhos tratados foram enucleados para a quantificação do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), da interleucina-1 beta (IL-1beta), da mieloperoxidase (MPO) e da prostaglandina E2 (PGE2) por ELISA. Os dados foram analisados estatisticamente, quanto contagem de fótons no humor aquoso (flaremetria a “laser”), aplicando-se análise de variância não paramétrica de Friedman, seguida do “post hoc test” de Dunn, ao nível mínimo de significância de p>0,05 e quanto à quantificação das citocinas, utilizando-se Análise de Variância de via única, seguida pelo teste de Tukey, nas avaliações entre grupos. Considerou-se o nível mínimo de significância p<0,05. Observou-se, após a indução da uveíte, elevação significativa no nível TNF-alfa e IL-1beta, comparativamente aos olhos basais (p<0,05) em todos os tratamentos estudados (GC, GM, GN, GMN). A atividade da MPO apresentou uma elevação não significativa após a indução da uveíte. Os níveis dessas citocinas... / To evaluate the effects of instillation of morphine 1% on the expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin-1 beta (IL-1beta), prostaglandin E2 (PGE2) and myeloperoxidase (MPO) and the turbidity of aqueous humor (laser flaremetry) in the eyes of rabbits with uveitis induced by intravitreal injection of endotoxin. Were used 30 New Zealand White rabbits, separated into 5 groups (n = 6), as follows: healthy control group (CG), morphine group (GM), naloxone group (GN), morphine-naloxone group (GMN). Under dissociative anesthesia it was injected 0.1 mL containing 0.2 mg of endotoxin (cell wall of Salmonella typhimurium) in the vitreous of the right eye of each animal to induce experimental uveitis. For the evaluation, it was used laser flarimetry before intravitreal injection of endotoxin (baseline) and at 10 and 20 hours after the induction of uveitis, at which time the treated eyes were enucleated for the quantification of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), interleukin-1 beta (IL-1beta), mieloperoxidase (MPO) and prostaglandin E2 (PGE2) by ELISA. The data were treated statistically, the photon count in the aqueous humor (laser flarimetry), applying Friedman’s nonparametric two-way analyses of variance test, then the Dunn’s post hoc test, the minimum level of significance was p> 0.05 and for quantification of cytokines using ANOVA one-way followed by Tukey test in ratings between groups. Considered the minimum level of significance p <0.05. It was observed after induction of uveitis, significant increase in the level of TNF-alpha and IL-1beta compared to baseline eyes (p <0.05) in all treatments (GC, GM, GN, GMN). The MPO activity showed a nonsignificant increase after induction of uveitis. The levels of these cytokines between groups presented similar except in the quantification of PGE2, which showed significant variation between groups GM and GNM (p <0,05). Based ...

Aferentes nociceptivos primários se projetam da periferia para o corno posterior da medula espinhal onde ativam grande número de neurônios de segunda ordem e de projeção. Há evidências de que a passagem de informações nociceptivas pelo CPME seguindo para níveis rostrais do sistema nervoso central, sofre profundas influências excitatórias e inibitórias. A presente pesquisa teve como objetivo comparar os efeitos dos antagonistas de opióides (naloxona), de serotonina (metissergida) e de noradrenalina (fentolamina), administrados por via subaracnóidea, sobre as fases I, intermediária e II do teste da formalina modificado, em ratos. Para tanto, foram utilizados 35 ratos wistar machos, pesando entre 220 e 300 gramas, distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n = 7) para receber solução salina (GC), fentolamina (GF), naloxona (GN), metissergida (GM) ou fentolamina associada a metissergida (GFM). A indução da dor foi realizada com administração de solução de formalina na região dorsal da pata posterior direita. Todas as elevações da pata, não relacionadas à marcha foram consideradas e a contagem foi realizada continuamente durante o período de 60 minutos. O teste foi dividido em três fases; fase I, intermediária e fase II, sendo que a fase I compreendeu o número de elevações durante os primeiros 5 minutos, a fase intermediária do sexto ao vigésimo minuto e a fase II, do vigésimo primeiro ao sexagésimo minuto. A análise estatística dos resultados obtidos foi realizada utilizando o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences), adotando o nível de significância de 5%. Para as variáveis: peso, idade e fase I do teste, os grupos foram estatisticamente semelhantes. Nos cinco grupos estudados, a fase intermediária diferenciou-se das outras duas, enquanto que as fases I e II foram estatisticamente semelhantes. Para a variável fase intermediária foi encontrada uma diferença estatisticamente significante entre os grupos GF, GM e GFM quando comparados com os grupos GC e GN, e para a variável fase II foi encontrada diferença significante entre o grupo GN em comparação a todos os outros grupos. No presente estudo, a metissergida e a fentolamina se mostraram eficazes em inibir o efeito modulador espinhal da dor, sugerindo efeito noradrenérgico e serotoninérgico inibitório da transmissão nociceptiva espinhal, sem haver efeito somatório ou potencializador quando utilizados em associação. Entretanto, estes efeitos não foram observados com naloxona, e assim um efeito opióide modulador espinhal, na interfase do teste não ficou estabelecido. Durante a fase II, a naloxona causou redução da resposta nociceptiva à formalina, corroborando a hipótese de que exerça atividade sobre os receptores -opiáceos / Primary nociceptive afferents are projected from the periphery to the dorsal horn of the spinal cord, where they activate a large number of second-order and spinal projection neurons. There are evidences that the passage of nociceptive information through the posterior horn of the spinal cord towards rostral levels of the central nervous system (CNS) are under profound excitatory and inhibitory influences. This research had as objective to compare the effects of the naloxone, methysergide and phentolamine, administered by intrathecal route, under phases I, II and intermediary of the modified formalin test in rats. Therefore, 35 male Wistar rats between 220 and 300 grams, randomly distributed in five groups (n = 7) to receive saline solution (GS), phentolamine (GF), naloxone (GN), methysergide (GM) or phentolamine associated to methysergide (GFM) were used. The induction of pain was performed with administration of formalin solution in the dorsal region of the posterior right paw. All paw lifting, not related to the march, were taken into account and the count was continuously performed during the 60 minute period. The test was divided into three phases: phase I, intermediary and phase II, whereas phase I comprised the number of elevations during the first five minutes, the intermediary phase from the sixth to the twentieth minute, and phase II, the number of elevations from the twentieth first minute up to the sixtieth minute to the sixtieth minute. The statistical analysis of the results obtained was performed using the program SPSS (Statistical Package for Social Sciences), adopting a 5% significance level. For the variables: Weight, age and phase I of the test, the groups were statistically similar. In the five studied groups, the intermediary phase was different from the other two, while phases I and II were statistically similar. For the intermediary phase variable it was found a statistically significant difference among groups GF, GM, GFM when compared with groups GS and GN, and for the phase II variable it was found significant difference between group GN when compared with groups GC, GF, GM and GFM. In this study, methysergide, a non-selective antagonist of receptors 5-HT and phentolamine, a non-selective adrenoceptor antagonist, were effective in inhibiting the spinal pain modulating effect, suggesting inhibitory noradrenergic and serotonergic effect of spinal nociceptive transmission. However, such effects were not noticed with naloxone, and thus, a modulating spinal opioid effect was not established in the test interphase. During phase II of the formalin test, naloxone causes the decrease of nociceptive response to formalin, suggesting that the k-opiate receptors are involved in naloxone-induced analgesia.

Aferentes nociceptivos primários se projetam da periferia para o corno posterior da medula espinhal onde ativam grande número de neurônios de segunda ordem e de projeção. Há evidências de que a passagem de informações nociceptivas pelo CPME seguindo para níveis rostrais do sistema nervoso central, sofre profundas influências excitatórias e inibitórias. A presente pesquisa teve como objetivo comparar os efeitos dos antagonistas de opióides (naloxona), de serotonina (metissergida) e de noradrenalina (fentolamina), administrados por via subaracnóidea, sobre as fases I, intermediária e II do teste da formalina modificado, em ratos. Para tanto, foram utilizados 35 ratos wistar machos, pesando entre 220 e 300 gramas, distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n = 7) para receber solução salina (GC), fentolamina (GF), naloxona (GN), metissergida (GM) ou fentolamina associada a metissergida (GFM). A indução da dor foi realizada com administração de solução de formalina na região dorsal da pata posterior direita. Todas as elevações da pata, não relacionadas à marcha foram consideradas e a contagem foi realizada continuamente durante o período de 60 minutos. O teste foi dividido em três fases; fase I, intermediária e fase II, sendo que a fase I compreendeu o número de elevações durante os primeiros 5 minutos, a fase intermediária do sexto ao vigésimo minuto e a fase II, do vigésimo primeiro ao sexagésimo minuto. A análise estatística dos resultados obtidos foi realizada utilizando o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences), adotando o nível de significância de 5%. Para as variáveis: peso, idade e fase I do teste, os grupos foram estatisticamente semelhantes. Nos cinco grupos estudados, a fase intermediária diferenciou-se das outras duas, enquanto que as fases I e II foram estatisticamente semelhantes. Para a variável fase intermediária foi encontrada uma diferença estatisticamente significante entre os grupos GF, GM e GFM quando comparados com os grupos GC e GN, e para a variável fase II foi encontrada diferença significante entre o grupo GN em comparação a todos os outros grupos. No presente estudo, a metissergida e a fentolamina se mostraram eficazes em inibir o efeito modulador espinhal da dor, sugerindo efeito noradrenérgico e serotoninérgico inibitório da transmissão nociceptiva espinhal, sem haver efeito somatório ou potencializador quando utilizados em associação. Entretanto, estes efeitos não foram observados com naloxona, e assim um efeito opióide modulador espinhal, na interfase do teste não ficou estabelecido. Durante a fase II, a naloxona causou redução da resposta nociceptiva à formalina, corroborando a hipótese de que exerça atividade sobre os receptores -opiáceos / Primary nociceptive afferents are projected from the periphery to the dorsal horn of the spinal cord, where they activate a large number of second-order and spinal projection neurons. There are evidences that the passage of nociceptive information through the posterior horn of the spinal cord towards rostral levels of the central nervous system (CNS) are under profound excitatory and inhibitory influences. This research had as objective to compare the effects of the naloxone, methysergide and phentolamine, administered by intrathecal route, under phases I, II and intermediary of the modified formalin test in rats. Therefore, 35 male Wistar rats between 220 and 300 grams, randomly distributed in five groups (n = 7) to receive saline solution (GS), phentolamine (GF), naloxone (GN), methysergide (GM) or phentolamine associated to methysergide (GFM) were used. The induction of pain was performed with administration of formalin solution in the dorsal region of the posterior right paw. All paw lifting, not related to the march, were taken into account and the count was continuously performed during the 60 minute period. The test was divided into three phases: phase I, intermediary and phase II, whereas phase I comprised the number of elevations during the first five minutes, the intermediary phase from the sixth to the twentieth minute, and phase II, the number of elevations from the twentieth first minute up to the sixtieth minute to the sixtieth minute. The statistical analysis of the results obtained was performed using the program SPSS (Statistical Package for Social Sciences), adopting a 5% significance level. For the variables: Weight, age and phase I of the test, the groups were statistically similar. In the five studied groups, the intermediary phase was different from the other two, while phases I and II were statistically similar. For the intermediary phase variable it was found a statistically significant difference among groups GF, GM, GFM when compared with groups GS and GN, and for the phase II variable it was found significant difference between group GN when compared with groups GC, GF, GM and GFM. In this study, methysergide, a non-selective antagonist of receptors 5-HT and phentolamine, a non-selective adrenoceptor antagonist, were effective in inhibiting the spinal pain modulating effect, suggesting inhibitory noradrenergic and serotonergic effect of spinal nociceptive transmission. However, such effects were not noticed with naloxone, and thus, a modulating spinal opioid effect was not established in the test interphase. During phase II of the formalin test, naloxone causes the decrease of nociceptive response to formalin, suggesting that the k-opiate receptors are involved in naloxone-induced analgesia.

INTRODUÇÃO: Tramadol é conhecido como um fármaco analgésico de ação central utilizado no tratamento de dores de intensidades moderada a forte. Efeito analgésico local já foi demonstrado. É, em parte, semelhante ao efeito anestésico local, mas outros mecanismos permanecem desconhecidos. O papel de receptores opioides periféricos na analgesia do tramadol na dor pós-operatória não é conhecido. Neste estudo, foi estudado o papel dos receptores opioides no efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor por incisão plantar. MÉTODOS: Ratos machos jovens foram submetidos à incisão plantar e no primeiro dia pós-incisão foram divididos em quatro grupos: Grupo IP I-SF/SF - 50 uL de solução de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata posterior homolateral à incisão e, 15 minutos depois, novamente injetada a mesma quantidade de solução; Grupo IP II-SF/T_homo - 50 uL de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata homolateral e, 15 minutos depois, injetados 50 µL solução contendo 5 mg tramadol; Grupo IP III-SF/T_contra -50 uL de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata contralateral e, 15 minutos depois, 50 uL de solução contendo 5 mg de tramadol; Grupo IP IV-Nal/T_homo - 50 uL de solução contendo 200 ug de naloxona foram injetados na pata homolateral e, 15 minutos depois, 50 uL de solução contendo 5mg de tramadol foi injetada. Antes de receberem as injeções, os limiares de retirada da pata por estímulo mecânico produzido por analgesímetro eletrônico de von Frey foram medidos, e, depois da administração dos fármacos, os limiares de retirada foram avaliados nos tempos 15, 30, 45 e 60 minutos após a administração dos fármacos. O mesmo procedimento foi utilizado no segundo dia pós-incisão. As expressões proteicas dos receptores opioide ? (DOR) e µ (MOR) foram avaliadas usando técnica de immunoblotting de gânglios de raízes dorsais homolaterais (L3, L4, L5 e L6) de grupos de animais sem incisão e após 1, 2, 3 e 7 dias de animais submetidos à incisão plantar. RESULTADOS: A incisão plantar gerou marcada hiperalgesia mecânica que foi revertida por tramadol intraplantar nos dois dias. O tramadol intraplantar em pata contralateral não antagonizou a hiperalgesia mecânica, a naloxona antagonizou parcialmente o efeito analgésico do tramadol no primeiro dia pós-incisão, e antagonizou completamente no segundo dia pós-incisão. A expressão proteica de DOR aumentou no 2º, 3º e 7º dias pós-incisão, a expressão de MOR não se modificou. CONCLUSÕES: O tramadol apresentou efeito analgésico local após estímulo mecânico e esse efeito foi antagonizado por naloxona no segundo dia pós-incisão. A expressão de DOR aumentou após a incisão plantar / BACKGROUND: Tramadol is known as a central acting analgesic drugused for the treatment of moderate to severe pain. Local analgesic effect was already demonstrated. It is in part due to local anesthetic-like effect, but other mechanisms remain unclear. The role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect in postoperative pain is not known. In this study, we examined the role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect of tramadol in the plantar incision pain model. METHODS: Young male Wistar rats were submitted to plantar incision and in the first postoperative day (POD1) were divided into four groups:IP I-SF/SF,50 uL of 0.9% NaCl solution were injected in the plantar aspect of the homolateral hindpaw and again after 15 minutes; IP II-SF/T_homo, 50 uL of 0.9% NaCl solution were injected in the plantar aspect of the homolateral hindpaw and, 15 minutes later, 50 µL of solution containing 5 mg tramadol were injected in the same hindpaw; IP III-SF/T_contra, 50 uL of 0.9% NaCl were injected in the plantar aspect of the contralateral hindpaw and, 15 minutes later, 50 uL of solution containing 5 mg tramadol were injected in the same hindpaw; IP IVNal/T_homo, 50 uL of naloxone (200 ug) solution were injected in the homolateral hindpaw and 15 minutes later 50 µL of solution containing 5 mg tramadol were injected. Before receiving the assigned drugs, baseline withdrawal thresholds for mechanical hyperalgesia using electronic von Frey were measured, then, after receiving the assigned drugs, withdrawal thresholds were measured at 15, 30, 45 and 60 min after drug injection. The same procedure was repeated in POD2. u opioid receptor (MOR) and opioid receptor (DOR) protein expressions were evaluated using immunoblotting after removal of ipsilateral dorsal root ganglia (L3, L4, L5 and L6) in groups of rats non submitted to plantar incision and 1, 2, 3 and 7 days after incision. RESULTS: Plantar incision led to marked mechanical hyperalgesia that was reversed with intraplantar tramadol in both days. Contralateral tramadol did not affect mechanical hyperalgesia and naloxone antagonized partially intraplantar tramadol in POD1, and antagonized completely in POD2. DOR expression in DRGs increased in POD2, POD3 and POD7, MOR expression did not change. CONCLUSIONS: Tramadol presented local analgesic effect after mechanical stimuli and this effect was antagonized by naloxone in the second post incision day. DOR increased expression after plantar incision

INTRODUÇÃO: Tramadol é conhecido como um fármaco analgésico de ação central utilizado no tratamento de dores de intensidades moderada a forte. Efeito analgésico local já foi demonstrado. É, em parte, semelhante ao efeito anestésico local, mas outros mecanismos permanecem desconhecidos. O papel de receptores opioides periféricos na analgesia do tramadol na dor pós-operatória não é conhecido. Neste estudo, foi estudado o papel dos receptores opioides no efeito analgésico local do tramadol em modelo de dor por incisão plantar. MÉTODOS: Ratos machos jovens foram submetidos à incisão plantar e no primeiro dia pós-incisão foram divididos em quatro grupos: Grupo IP I-SF/SF - 50 uL de solução de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata posterior homolateral à incisão e, 15 minutos depois, novamente injetada a mesma quantidade de solução; Grupo IP II-SF/T_homo - 50 uL de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata homolateral e, 15 minutos depois, injetados 50 µL solução contendo 5 mg tramadol; Grupo IP III-SF/T_contra -50 uL de NaCl 0,9% foram injetados na região plantar da pata contralateral e, 15 minutos depois, 50 uL de solução contendo 5 mg de tramadol; Grupo IP IV-Nal/T_homo - 50 uL de solução contendo 200 ug de naloxona foram injetados na pata homolateral e, 15 minutos depois, 50 uL de solução contendo 5mg de tramadol foi injetada. Antes de receberem as injeções, os limiares de retirada da pata por estímulo mecânico produzido por analgesímetro eletrônico de von Frey foram medidos, e, depois da administração dos fármacos, os limiares de retirada foram avaliados nos tempos 15, 30, 45 e 60 minutos após a administração dos fármacos. O mesmo procedimento foi utilizado no segundo dia pós-incisão. As expressões proteicas dos receptores opioide ? (DOR) e µ (MOR) foram avaliadas usando técnica de immunoblotting de gânglios de raízes dorsais homolaterais (L3, L4, L5 e L6) de grupos de animais sem incisão e após 1, 2, 3 e 7 dias de animais submetidos à incisão plantar. RESULTADOS: A incisão plantar gerou marcada hiperalgesia mecânica que foi revertida por tramadol intraplantar nos dois dias. O tramadol intraplantar em pata contralateral não antagonizou a hiperalgesia mecânica, a naloxona antagonizou parcialmente o efeito analgésico do tramadol no primeiro dia pós-incisão, e antagonizou completamente no segundo dia pós-incisão. A expressão proteica de DOR aumentou no 2º, 3º e 7º dias pós-incisão, a expressão de MOR não se modificou. CONCLUSÕES: O tramadol apresentou efeito analgésico local após estímulo mecânico e esse efeito foi antagonizado por naloxona no segundo dia pós-incisão. A expressão de DOR aumentou após a incisão plantar / BACKGROUND: Tramadol is known as a central acting analgesic drugused for the treatment of moderate to severe pain. Local analgesic effect was already demonstrated. It is in part due to local anesthetic-like effect, but other mechanisms remain unclear. The role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect in postoperative pain is not known. In this study, we examined the role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect of tramadol in the plantar incision pain model. METHODS: Young male Wistar rats were submitted to plantar incision and in the first postoperative day (POD1) were divided into four groups:IP I-SF/SF,50 uL of 0.9% NaCl solution were injected in the plantar aspect of the homolateral hindpaw and again after 15 minutes; IP II-SF/T_homo, 50 uL of 0.9% NaCl solution were injected in the plantar aspect of the homolateral hindpaw and, 15 minutes later, 50 µL of solution containing 5 mg tramadol were injected in the same hindpaw; IP III-SF/T_contra, 50 uL of 0.9% NaCl were injected in the plantar aspect of the contralateral hindpaw and, 15 minutes later, 50 uL of solution containing 5 mg tramadol were injected in the same hindpaw; IP IVNal/T_homo, 50 uL of naloxone (200 ug) solution were injected in the homolateral hindpaw and 15 minutes later 50 µL of solution containing 5 mg tramadol were injected. Before receiving the assigned drugs, baseline withdrawal thresholds for mechanical hyperalgesia using electronic von Frey were measured, then, after receiving the assigned drugs, withdrawal thresholds were measured at 15, 30, 45 and 60 min after drug injection. The same procedure was repeated in POD2. u opioid receptor (MOR) and opioid receptor (DOR) protein expressions were evaluated using immunoblotting after removal of ipsilateral dorsal root ganglia (L3, L4, L5 and L6) in groups of rats non submitted to plantar incision and 1, 2, 3 and 7 days after incision. RESULTS: Plantar incision led to marked mechanical hyperalgesia that was reversed with intraplantar tramadol in both days. Contralateral tramadol did not affect mechanical hyperalgesia and naloxone antagonized partially intraplantar tramadol in POD1, and antagonized completely in POD2. DOR expression in DRGs increased in POD2, POD3 and POD7, MOR expression did not change. CONCLUSIONS: Tramadol presented local analgesic effect after mechanical stimuli and this effect was antagonized by naloxone in the second post incision day. DOR increased expression after plantar incision

Introdução: O prognóstico da parada cardiorrespiratória (PCR) em ritmo não chocável (assistolia/atividade elétrica sem pulso) é ruim e não melhorou significativamente nas últimas décadas. Embora a epinefrina seja o vasopressor recomendado, há evidências de que ela eleva o consumo de oxigênio, reduz a pressão de perfusão subendocárdica, causa grave disfunção miocárdica e piora a microcirculação cerebral durante a ressuscitação cardiopulmonar. Vasopressina foi muito estudada nos últimos anos e não se mostrou superior à epinefrina. Naloxona e terlipressina têm sido cogitadas como potenciais vasopressores no tratamento da PCR, entretanto há poucos estudos publicados e os resultados são controversos e inconclusivos. Objetivos: Avaliar os efeitos hemodinâmicos e metabólicos da terlipressina ou naloxona na PCR induzida por hipóxia e compará-las com o tratamento-padrão (epinefrina ou vasopressina). Métodos: Estudo experimental, randomizado, cego e controlado. Ratos Wistar adultos, machos, foram anestesiados, submetidos a traqueostomia e ventilados mecanicamente. A PCR foi induzida por obstrução da traqueia e mantida por 3,5 minutos. Em seguida, os animais foram ressuscitados de forma padronizada e randomizados em um dos grupos: placebo (n = 7), vasopressina (n = 7), epinefrina (n = 7), naloxona (n = 7) ou terlipressina (n = 21). Variáveis hemodinâmicas foram monitorizadas durante todo o experimento (via cateter intra-arterial e intraventricular) e mensuradas na base, no 10o (T10), 20o (T20), 30o (T30), 45o (T45) e 60o (T60) minutos pós-PCR. Amostras de sangue arterial foram coletadas para gasometria, hemoglobina, bioquímica e lactato em quatro momentos [base, 11o (T11), 31o (T31), e 59o (T59) minutos pós-PCR]. Resultados: Os grupos foram homogêneos e não houve diferença significativa entre eles nas variáveis de base. O retorno da circulação espontânea ocorreu em 57% dos animais no grupo placebo (4 de 7) e 100% nos demais grupos (p = 0,002). A ! sobrevida em 1 hora foi de 57% no grupo placebo, 71,4% no grupo epinefrina, 90,5% no grupo terlipressina e de 100% nos demais grupos. Comparado com o grupo epinefrina, o grupo terlipressina teve maiores valores de PAM no T10 (164 vs 111 mmHg; p = 0,02), T20 (157 vs 97 mmHg; p < 0,0001), T30 (140 vs 67 mmHg; p < 0,0001), T45 (117 vs 67 mmHg; p = 0,002) e T60 (98 vs 62 mmHg; p = 0,026). O lactato arterial no grupo naloxona foi significativamente menor quando comparado ao grupo epinefrina, no T11 (5,15 vs 8,82 mmol/L), T31 (2,57 vs 5,24 mmol/L) e T59 (2,1 vs 4,1 mmol/L)[p = 0,002]. Ao longo da 1a hora pós-PCR, o grupo naloxona apresentou o melhor perfil do excesso de bases (-7,78 mmol/L) quando comparado ao grupo epinefrina (-12,78 mmol/L; p = 0,014) e ao grupo terlipressina (-11,31 mmol/L; p = 0,024). Conclusões: Neste modelo de PCR induzida por hipóxia em ratos, terlipressina e naloxona foram eficazes como vasopressores na RCP e apresentaram melhor perfil metabólico que a epinefrina. A terlipressina resultou em uma maior estabilidade hemodinâmica na 1a hora pós-PCR comparada com a epinefrina ou a vasopressina. Os efeitos metabólicos favoráveis da naloxona não são explicados pelos valores da PAM / Introduction: The prognosis of cardiac arrest (CA) with nonshockable rhythm (asystole/pulseless electrical activity) is poor and not improved significantly in recent decades. Epinephrine is the most commonly used vasopressor, although there is evidence that its use correlates with myocardial dysfunction and worsens the cerebral microcirculation. Vasopressin has been widely studied in recent years and was not superior to epinephrine. Naloxone and terlipressin have been considered as potential vasopressors in the treatment of CA, however, there are few published studies and the results are controversial and inconclusive. Objectives: To evaluate the hemodynamic and metabolic effects of terlipressin or naloxone in CA induced by hypoxia and compare with standard treatment with epinephrine or vasopressin. Methods: Experimental, randomized, blinded and controlled trial. Adult male Wistar rats were anesthetized, the proximal trachea was surgically exposed, and a 14-gauge cannula was inserted 10 mm into the trachea to the larynx. They were mechanically ventilated and monitored. The CA was induced by tracheal obstruction and maintained for 3.5 minutes. Subsequently, the animals were resuscitated using standard maneuvers and randomized to one of groups: placebo (n=7), vasopressin (n=7), epinephrine (n=7), naloxone (n=7) or terlipressin (n=21). Hemodynamic variables were monitored throughout the study (intra-arterial and intra-ventricular catheter) and measured at baseline, in the 10th (T10), 20th (T20), 30th (T30), 45th (T45) and 60th (T60) minute post-cardiac arrest. Arterial blood samples were collected for hemoglobin, biochemistry, blood gases and lactate at four moments: baseline, 11th (T11), 31st (T31) and 59th (T59) minute post-cardiac arrest. Results: The groups were homogenous and there were no significant differences among them regarding the baseline variables. The return of spontaneous circulation (ROSC) occurred in 57% of the animals (4 of 7) in the placebo group and in 100% in the ! other groups (P=0.002). One-hour survival was 57% in the placebo group, 71.4% in the epinephrine group, 90.5% in the terlipressin and 100% in the naloxone group. Compared with the epinephrine group, the terlipressin groups had a significantly higher MAP at the T10 (164 x 111 mmHg; P=0.02), T20 (157 x 97 mmHg; P<0.0001), T30 (140 x 67 mmHg; P=0.0001), T45 (117 x 67 mmHg; P=0.002) and T60 (98 x 62 mmHg; P= 0.026). The blood lactate in naloxone group was significantly lower when compared to epinephrine group in the T11 (5.15 x 8.82 mmol/L), T31 (2.57 x 5.24 mmol/L) and T59 (2.1 x 4.1)[P=0.002]. Along the first hour after cardiac arrest, the naloxone group showed the best profile of base excess (- 7.78 mmol/L) when compared to epinephrine (-12.78 mmol/L, P= 0.014) and terlipressin group (-11.31 mmol/L, P=0.024). Conclusions: In this model of CA induced by hypoxia in rats, terlipressin and naloxone were effective as vasopressors in resuscitation and had better metabolic profile compared to epinephrine. Terlipressin resulted in higher hemodynamic stability in the first hour after CA and significantly better than epinephrine or vasopressin. The favorable metabolic effects of naloxone are not explained by the values of MAP

Introdução: O prognóstico da parada cardiorrespiratória (PCR) em ritmo não chocável (assistolia/atividade elétrica sem pulso) é ruim e não melhorou significativamente nas últimas décadas. Embora a epinefrina seja o vasopressor recomendado, há evidências de que ela eleva o consumo de oxigênio, reduz a pressão de perfusão subendocárdica, causa grave disfunção miocárdica e piora a microcirculação cerebral durante a ressuscitação cardiopulmonar. Vasopressina foi muito estudada nos últimos anos e não se mostrou superior à epinefrina. Naloxona e terlipressina têm sido cogitadas como potenciais vasopressores no tratamento da PCR, entretanto há poucos estudos publicados e os resultados são controversos e inconclusivos. Objetivos: Avaliar os efeitos hemodinâmicos e metabólicos da terlipressina ou naloxona na PCR induzida por hipóxia e compará-las com o tratamento-padrão (epinefrina ou vasopressina). Métodos: Estudo experimental, randomizado, cego e controlado. Ratos Wistar adultos, machos, foram anestesiados, submetidos a traqueostomia e ventilados mecanicamente. A PCR foi induzida por obstrução da traqueia e mantida por 3,5 minutos. Em seguida, os animais foram ressuscitados de forma padronizada e randomizados em um dos grupos: placebo (n = 7), vasopressina (n = 7), epinefrina (n = 7), naloxona (n = 7) ou terlipressina (n = 21). Variáveis hemodinâmicas foram monitorizadas durante todo o experimento (via cateter intra-arterial e intraventricular) e mensuradas na base, no 10o (T10), 20o (T20), 30o (T30), 45o (T45) e 60o (T60) minutos pós-PCR. Amostras de sangue arterial foram coletadas para gasometria, hemoglobina, bioquímica e lactato em quatro momentos [base, 11o (T11), 31o (T31), e 59o (T59) minutos pós-PCR]. Resultados: Os grupos foram homogêneos e não houve diferença significativa entre eles nas variáveis de base. O retorno da circulação espontânea ocorreu em 57% dos animais no grupo placebo (4 de 7) e 100% nos demais grupos (p = 0,002). A ! sobrevida em 1 hora foi de 57% no grupo placebo, 71,4% no grupo epinefrina, 90,5% no grupo terlipressina e de 100% nos demais grupos. Comparado com o grupo epinefrina, o grupo terlipressina teve maiores valores de PAM no T10 (164 vs 111 mmHg; p = 0,02), T20 (157 vs 97 mmHg; p < 0,0001), T30 (140 vs 67 mmHg; p < 0,0001), T45 (117 vs 67 mmHg; p = 0,002) e T60 (98 vs 62 mmHg; p = 0,026). O lactato arterial no grupo naloxona foi significativamente menor quando comparado ao grupo epinefrina, no T11 (5,15 vs 8,82 mmol/L), T31 (2,57 vs 5,24 mmol/L) e T59 (2,1 vs 4,1 mmol/L)[p = 0,002]. Ao longo da 1a hora pós-PCR, o grupo naloxona apresentou o melhor perfil do excesso de bases (-7,78 mmol/L) quando comparado ao grupo epinefrina (-12,78 mmol/L; p = 0,014) e ao grupo terlipressina (-11,31 mmol/L; p = 0,024). Conclusões: Neste modelo de PCR induzida por hipóxia em ratos, terlipressina e naloxona foram eficazes como vasopressores na RCP e apresentaram melhor perfil metabólico que a epinefrina. A terlipressina resultou em uma maior estabilidade hemodinâmica na 1a hora pós-PCR comparada com a epinefrina ou a vasopressina. Os efeitos metabólicos favoráveis da naloxona não são explicados pelos valores da PAM / Introduction: The prognosis of cardiac arrest (CA) with nonshockable rhythm (asystole/pulseless electrical activity) is poor and not improved significantly in recent decades. Epinephrine is the most commonly used vasopressor, although there is evidence that its use correlates with myocardial dysfunction and worsens the cerebral microcirculation. Vasopressin has been widely studied in recent years and was not superior to epinephrine. Naloxone and terlipressin have been considered as potential vasopressors in the treatment of CA, however, there are few published studies and the results are controversial and inconclusive. Objectives: To evaluate the hemodynamic and metabolic effects of terlipressin or naloxone in CA induced by hypoxia and compare with standard treatment with epinephrine or vasopressin. Methods: Experimental, randomized, blinded and controlled trial. Adult male Wistar rats were anesthetized, the proximal trachea was surgically exposed, and a 14-gauge cannula was inserted 10 mm into the trachea to the larynx. They were mechanically ventilated and monitored. The CA was induced by tracheal obstruction and maintained for 3.5 minutes. Subsequently, the animals were resuscitated using standard maneuvers and randomized to one of groups: placebo (n=7), vasopressin (n=7), epinephrine (n=7), naloxone (n=7) or terlipressin (n=21). Hemodynamic variables were monitored throughout the study (intra-arterial and intra-ventricular catheter) and measured at baseline, in the 10th (T10), 20th (T20), 30th (T30), 45th (T45) and 60th (T60) minute post-cardiac arrest. Arterial blood samples were collected for hemoglobin, biochemistry, blood gases and lactate at four moments: baseline, 11th (T11), 31st (T31) and 59th (T59) minute post-cardiac arrest. Results: The groups were homogenous and there were no significant differences among them regarding the baseline variables. The return of spontaneous circulation (ROSC) occurred in 57% of the animals (4 of 7) in the placebo group and in 100% in the ! other groups (P=0.002). One-hour survival was 57% in the placebo group, 71.4% in the epinephrine group, 90.5% in the terlipressin and 100% in the naloxone group. Compared with the epinephrine group, the terlipressin groups had a significantly higher MAP at the T10 (164 x 111 mmHg; P=0.02), T20 (157 x 97 mmHg; P<0.0001), T30 (140 x 67 mmHg; P=0.0001), T45 (117 x 67 mmHg; P=0.002) and T60 (98 x 62 mmHg; P= 0.026). The blood lactate in naloxone group was significantly lower when compared to epinephrine group in the T11 (5.15 x 8.82 mmol/L), T31 (2.57 x 5.24 mmol/L) and T59 (2.1 x 4.1)[P=0.002]. Along the first hour after cardiac arrest, the naloxone group showed the best profile of base excess (- 7.78 mmol/L) when compared to epinephrine (-12.78 mmol/L, P= 0.014) and terlipressin group (-11.31 mmol/L, P=0.024). Conclusions: In this model of CA induced by hypoxia in rats, terlipressin and naloxone were effective as vasopressors in resuscitation and had better metabolic profile compared to epinephrine. Terlipressin resulted in higher hemodynamic stability in the first hour after CA and significantly better than epinephrine or vasopressin. The favorable metabolic effects of naloxone are not explained by the values of MAP