Orientadores: Ricardo Della Coletta, Tuula Anneli Salo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-21T22:14:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pereira_ManoelaCarreraMartinezCavalcante_D.pdf: 2016848 bytes, checksum: 00c1511261259785b77ebe40882c174f (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Embora os genes HOX sejam conhecidos por atuarem na regulação de eventos importantes para o desenvolvimento embrionário, incluindo proliferação, diferenciação e migração celular, alterações no padrão de expressão têm sido frequentemente associadas ao desenvolvimento de neoplasias malignas. Estudos em nosso laboratório caracterizaram o perfil de expressão dos 39 membros da família HOX de genes homeobox em amostras orais de mucosa normal e carcinoma espinocelular (CEC), identificando genes diferencialmente expressos. Dentre estes genes destacou-se HOXA10, que tem a sua expressão associada a fenótipos importantes para o desenvolvimento tumoral e ao prognóstico. O objetivo deste estudo foi confirmar os níveis elevados de expressão de HOXA10 em CECs orais em comparação a mucosa oral normal e analisar o efeito da superexpressão e neutralização do gene HOXA10 na modulação dos principais eventos biológicos associados ao fenótipo tumoral. Os níveis de HOXA10 foram avaliados por imuno-histoquímica e qRT-PCR e os efeitos de HOXA10 sobre a proliferação, apoptose, adesão, transição epitélio-mesenquima (TEM), migração e invasão celular foram avaliados em clones celulares de queratinócitos normais HaCaT superexpressando HOXA10 e em clones da linhagem de carcinoma de língua HSC-3 expressando uma sequência de shRNA (short harpin RNA) para neutralizar a expressão de HOXA10. A expressão de HOXA10 foi significantemente maior nas amostras de CEC oral quando comparado com as amostras de tecido normal. A superexpressão de HOXA10 nas células HaCaT significantemente aumentou os níveis de expressão de N-caderina e ?-catenina, sem alteração no perfil protéico. Enquanto a adesão das células HaCaT com superexpressão de HOXA10 foi reduzida na superfície sem tratamento (plástico), na superfície tratada com colágeno tipo I foi significantemente aumentada, condizendo com o maior potencial migratório adquirido por estas células. A neutralização de HOXA10 significantemente reduziu a capacidade proliferativa das células HSC-3. Em adição, o silenciamento de HOXA10 induziu significantemente a expressão de marcadores da TEM, a adesão celular e os potenciais de migração e invasão das células HSC-3. Tanto a superexpressão quanto a neutralização de HOXA10 não modularam as taxas de apoptose. Em conclusão, os resultados deste estudo sugerem que a expressão de HOXA10 modula eventos importantes para o desenvolvimento e progressão dos CECs orais / Abstract: Although HOX genes are known for acting in the regulation of important events during embryogenesis, such as cellular proliferation, differentiation and migration, alterations in their expression patterns have been frequently associated to the development of cancers. Studies in our laboratory characterized the expression profile of the 39 members of the HOX family of homeobox genes in oral samples of normal mucosa and squamous cell carcinoma (SCC), identifying differently expressed genes. Among those genes are HOXA10, which has its expression related to tumor development and prognosis. The aim of the study was to valitade the elevated levels of HOXA10 on oral SCCs comparing to the normal oral mucosa, and to analyze the effects of the overexpression and neutralization of HOXA10 in modulating the main biological events associated to tumorigenesis. The levels of HOXA10 were evaluated by immunohistochemistry and qRT-PCR, and the HOXA10 effects on proliferation, apoptosis, adhesion, epitelial-mesenchimal transition (EMT), migration and invasion were evaluated on HaCaT normal keratinocytes cells overexpressing HOXA10 and on HSC-3 tongue carcinoma cells expressing a shRNA sequence to neutralize HOXA10 expression. The expression of HOXA10 was significantly higher on oral SCC samples when compared to the normal tissue controls. HaCaT cells overexpressing HOXA10 showed higher expression of N-cadherin and ?-catenin mRNA levels, and adhesion and migration were coordinately regulated on those cells. The neutralization of HOXA10 reduced significantly the proliferation capacity of HSC-3 cells, while induced significantly the expression of EMT markers, cell adhesion as well as the migration and invasion of HSC-3 cells. Overexpression and neutralization of HOXA10 did not modulate apoptosis rates. In conclusion, the results of this study suggest that the HOXA10 expression modulates important events associated with development and progression of oral SCCs / Doutorado / Patologia / Doutor em Estomatopatologia

Orientador : Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T05:25:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gomes_GabrielaPaula_M.pdf: 963610 bytes, checksum: 2683bae31c2510f7a91e236ad7ab1c5b (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O câncer de pele não-melanocítico é o mais comum do mundo ocidental e sua incidência tem aumentado rapidamente, particularmente nos indivíduos claros, com pouca proteção da pigmentação. Análise de perda de heterozigozidade alélica na região 9p21-p22, onde se encontram os genes supressores tumorais CDKN2a/p16INK4a, p19ARF e p15INK4b, tem sido freqüentemente descrita em muitos tumores malignos, incluindo o melanoma familiar. Perdas e ganhos em outras regiões do cromossoma nove também têm sido freqüentemente observados e podem indicar mecanismos adicionais no processo de tumorigênese da célula basal. Usando DNA extraído de tecido tumoral e tecido normal correspondente, examinamos 13 lesões pré-malignas e 58 tumores cutâneos malignos. Os casos benignos e pré-malignos incluíram 4 de queratose solar, 3 de queratoacantoma, 3 de nevo melanocíticos, 2 doenças de bowen e 1 neurofibroma. Tumores de pele malignos incluíram 14 carcinomas espinocelulares, 40 carcinomas basocelulares e 4 melanomas. Foram usados 4 pares de primers para amplificar repetições de microssatélites no cromossomo 9. Identificamos 8 casos (20%) de desequilíbrio alélico entre os carcinomas basocelulares, sendo 2 casos de perda de heterozigozidade alélica e 6 casos de instabilidade microssatélite. Nenhum evento foi detectado nas lesões pré-malignas ou nos outros casos malignos. Essa dependência fenotípica sugere que exista uma grande distinção entre as duas mais importantes formas de cânceres de pele não-melanocítico na sua tendência de apresentar instabilidade microssatélite no cromossomo 9 no CBC / Abstract: Non-melanoma skin cancer is the most common malignancy in human beings, and the incidence continues to increase. Loss of heterozigozity analysis in the 9p21-p22 region, that harbors the CDKN2a/p16INK4a, p19ARF, and p15INK4b tumor suppressor genes, have been frequently described in a wide range of human malignancies, including familial melanomas. Also, losses and gains in other regions of chromosome 9 have been frequently observed and may indicate additional mechanisms in basal cell tumorigenesis. Using DNA extracted from tumor and matched normal tissues, we examined 13 premalignant and 58 malignant skin tumors. Benign cases included 4 solar keratosis, 3 keratoachantomas, 3 melanocitic nevi, 2 Bowen¿s disease and 1 neurofibroma. Malignant skin tumors included 14 squamous cell, 40 basal cell carcinomas and 4 melanomas. Using 4 sets of primers to amplify polymorphic microsatellite repeats on chromosome 9, we identified 8 cases (20%) of allelic imbalance among basal cell carcinomas, 2 cases of loss of heterozigozity and 6 cases of microsatellite instability. No events were detected among the premalignant or the other malignant cases. This phenotype-dependency suggest that there is a major distinction between the two most important forms of non-melanoma skin cancers in their tendency to present microsatellite instability in chromosome 9 / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador : Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T21:55:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Morari_ElaineCristina_M.pdf: 10397752 bytes, checksum: 13f1514ae22f3c968513c484f7f0dc5b (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: A susceptibilidade a carcinógenos químicos tem um importante papel no desenvolvimento da maioria dos cânceres. Diversos polimorfismos de enzimas metabolizadoras de drogas em humanos influenciam esta susceptibilidade individual. Os genes que incluem as isoenzimas do sistema glutationa s-transferase (GST) apresentam um polimorfismo hereditário. Os genes GST mu 1 (GSTM1) and GST theta 1(GSTT1) possuem uma variante alélica nula nos quais o gene inteiro está ausente e, portanto, não existe codificação ou produção da respectiva enzima. O genótipo nulo para ambas enzimas foi associado com diferentes tipos de cânceres. Para observar a influência da herança dessas enzimas no risco do câncer da tiróide, utilizamos uma multiplex-PCR que inclui o gene p-globina como um controle de DNA na reação de PCR para comparar 300 indivíduos normais de nossa população com 116 pacientes portadores de lesões tiroidianas. Desses casos, 49 eram de bócio benigno e 67 de doenças malignas: 50 carcinomas papilíferos e 17 carcinomas foliculares. A comparação entre tecidos de tumores da tiróide e 35 amostras correspondentes de sangue periférico de pacientes com câncer demonstraram padrão idêntico, sugerindo que o sistema GST não está envolvido no processo de desdiferenciação folicular. Não houve diferença estatística entre a prevalência da deleção dos genes GSTT1 e GSTM1 em indivíduos normais e em pacientes com bócio. Entretanto, os pacientes com carcinoma papilífero (10%) e pacientes com carcinoma folicular (17%) apresentaram uma prevalência de genótipo nulo mais elevada do que os indivíduos da população normal (5%) (p= 0,0479). Demonstramos que a herança de um genótipo nulo combinado para GSTM1 e GSTT1 é responsável por um aumento de 2.6 vezes no risco de câncer. Sugerimos que estes resultados podem ser usados como marcadores na susceptibilidade ao câncer da tiróide, auxiliando na seleção dos indivíduos de risco que merecem investigação e conduta mais rigorosa de seus bócios / Abstract: Susceptibility to chemical carcinogens plays an important role in the development of most cancers. Several polymorphisms of human drug-metabolizing enzymes influence this individual susceptibility. The genes that encode the isoenzymes of the glutathione s-transferase (GST) system present a polymorphic inheritance. The GST mu 1 (GSTMl) and GST theta 1(GSTTl) genes have a null allele variant in which the entire gene is absent. The null genotype for both enzymes has been associated with many different types of tumors. In order to look for the influence ofthe inheritance pattern of these enzymes on thyroid cancer risk we used a triplex PCRi that included p-globin gene as a DNA quality control in the PCR reaction to compare 300 normal individuaIs of our population to 116 goiter patients. There were 49 cases of benign goiters and 67 cases of malignant diseases: 50 papillary and 17 follicular carcinomas. Comparison between thyroid tumor specimens and normal corresponding samples of 35 cancer patients demonstrated identical patterns, suggesting that the GST system is not involved in the process of follicular dedifferentiation. There was no statistical difference between the prevalence ofthe deleted alleles in the normal individuaIs and in the goiter patients. However, papillary carcinoma patients (10%) and follieular carcinoma patients (17%) presented a higher prevaIenee of the null genotype than the normal population individuaIs (5%) (p= 0,0479). We found a 2.6 increased risk of thyroid caneer associated with the GSTT1 and GSTMl combined null inheritance, suggesting that this may be a usefuI marker for thyroid caneer susceptibility / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Albina M. A. M. Altemani / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-25T15:42:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_PaulodeFreitas_M.pdf: 4084728 bytes, checksum: e9bb91bb9307ca79b4c82b54ffbb4b75 (MD5) Previous issue date: 1999 / Resumo: Vários parâmetros histológicos tem sido considerados úteis para predizer o potencial metastático do carcinoma escamoso oral (CEO). Entretanto, há discordância sobre quais os parâmetros importantes e falta uma análise quantitativa detalhada de alguns deles. O objetivo deste trabalho é verificar os parâmetros histológicos do CEO que mais se associam a metástases ganglionares, com ênfase particular no modo de invasão tumoral. Selecionaram-se 42 casos de CEO, que foram ressecados com os linfonodos cervicais. Apresentavam metástases ganglionares 20 destes casos, sendo que 22, não. O modo de invasão na interface tumor-hospedeiro foi classificado da seguinte forma: 1- invasão compressiva, 11- em cordões grossos, 111- em cordões finos, IV- em células isoladas, conforme análise em 20 campos consecutivos em aumento médio. Também foram estudados outros parâmetros morfológicos: invasões perineural e angiolinfática, eosinofilia tecidual, intensidade do infiltrado inflamatório peritumoral, intensidade de desmoplasia e espessura tumoral. Dois ou mais modos de invasão foram encontrados em 95,2% dos casos. Os modos I, 11 e 111. ocorreram com freqüência semelhante em casos com ou sem metástases. O modo 11 foi o mais comum e o mais extenso nos dois grupos. Nenhum modo de invasão estava significantemente associado à metástase, independentemente de sua extensão. Os outros parâmetros morfológicos analisados, exceto a espessura tumoral, também não mostraram associação positiva com metástase cervical. Metástases ganglionares foram significantemente mais comuns no CEO com espessura maior que 8 mm (60%), do que naqueles com 4 a 8 mm (23%). Concluindo, o CEO usualmente mostra dois ou mais modos de invasão neoplásica, quando uma larga extensão da interface tumor-' hospedeiro é analisada. Entretanto, com exceção da espessura tumoral, as proporções relativas dos modos de invasão e os outros parâmetros histológicos estudados não têm correlação com o potencial metastático do tumor / Abstract: In the literature, several features have been c1aimed as useful in predicting the metastatic potential of oral squamous cell carcinoma (OSCC). However, there is disagreement on which parameters would be most important, and a quantitative analysis of some is lacking. This study investigates which histological features of the primary tumor might be more significantly associated with lymph node metastases, with particular emphasis on the mode of invasion in the tumor-host interface. Forty two cases of OSCC ressected with cervical lymph nodes were selected, 20 of which had nodal metastases and 22 which had not. The mode of invasion in the tumor-host interface was c1assified as: I pushing borders, 11 - bands, 111 - thin cords, IV - single cells and analysed in 20 consecutive medium power fields. Also studied were thickness of the tumor, tissue eosinophilia, perineural and angiolymphatic invasion, intensity of the inflammatory infiltrate at tumor host interface and desmoplasia. The majority of the cases (95.2%) showed two or more modes of invasion. Modes I, 11 and m occurred with similar frequency in cases with and without metastases. Mode TI was the commonest and most extensive in both groups. No mode of invasion was significantly associated with metastases, independent of its extension. The other histologic parameters were also not significantly associated with cervical metastasis, except tumor thickness. Tumors with thickness between 4 - 8 mm were si~nificantly less associated with metastases (23%) than those over 8 mm thick (60%). In conc1usion, OSCC usually shows two or more modes of tumor invasion if a large extension of tumor-host interface is analysed. However the relative proportions of the modes of invasion and the other histologic parameters studied have no correlation with the metastatic potencial, except tumor thickness / Mestrado / Anatomia Patologica / Mestre em Ciências Médicas

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Los individuos fumadores presentan cambios invisibles en la mucosa oral clínicamente sana, los cuales han sido detectados en estudios citológicos. No ha sido adecuadamente establecido si el tabaco es capaz de producir daño oxidativo en el ADN de las células de la mucosa oral expuesta al tabaco, mecanismo que podría estar involucrado en la carcinogénesis oral. El objetivo de este trabajo fue detectar daño oxidativo en células de la mucosa oral del borde de lengua de individuos fumadores y no fumadores y asociarlo con las variables edad e intensidad del hábito de fumar. Además, cuantificar los tipos de células queratinizadas. Se obtuvieron 30 muestras citológicas de individuos fumadores de más de 10 cigarrillos al día por más de 5 años y una muestra pareada por edad y sexo de individuos no fumadores, ambos grupos con mucosa oral clínicamente sana. Las muestras fueron obtenidas con cepillos para frotis Cervex brush Prep R R , procesadas con el sistema de citología en base líquida Thin Pap system de Cytyc Corporations UK y teñidas con el anticuerpo monoclonal para la detección de 8-OHdG (8 –hydroxyguanine) principal marcador de estrés oxidativo en el ADN y, además con PAP. La intensidad de tinción nuclear fue cuantificada utilizando el programa de procesamiento de imágenes Image J (NIH). Encontramos que los individuos fumadores presentaron un valor promedio de tinción nuclear mayor que los no fumadores, 183.21; DS. 15.87 y 160.95; DS. 20.84 (p=0,000019) respectivamente. No encontramos relación entre el promedio de tinción nuclear y la edad e intensidad del hábito de fumar. Además se observaron porcentajes similares de los tipos de células queratinizadas en fumadores y no fumadores. Concluimos que las células de la mucosa oral del borde de lengua de los individuos que fuman presentaban mayor daño oxidativo en el ADN, evidenciables con técnicas citológicas no invasivas. Esta metodología podría utilizarse para el monitoreo de pacientes con hábitos asociados a mayor riesgo de desarrollo de cáncer oral. / Financiado por Proyecto DID de Iniciación I-12 03/10-4 Vicerrectoría de Asuntos Académicos. Universidad de Chile.

La presente investigación tuvo como objetivo determinar si existe asociación entre los niveles de resiliencia y los niveles de los estilos de afrontamiento en mujeres con cáncer de mama de un hospital estatal de Chiclayo, 2013. El tipo de investigación es correlacional por asociación. Para su realización, se evaluó a 70 pacientes entre 25 y 60 años de edad, a quienes se les aplicó instrumentos para la recolección de datos como la escala de resiliencia de Wagnild y Young y el inventario de estimación de afrontamiento, COPE; de los cuales se estableció la confiabilidad, validez y baremación. Finalmente, se llegó a la conclusión que existe asociación altamente significativa entre los niveles de resiliencia y los niveles de los estilos de afrontamiento en mujeres con cáncer de mama de un Hospital Estatal de Chiclayo-2013. / Tesis

Postítulo en terapias de arte, mención musicoterapia / El presente trabajo tiene como objeto describir, y analizar una experiencia de atención clínica individual en musicoterapia oncológica realizada en el marco de la práctica profesional desarrollada el año 2012 en la Unidad de Hematología Oncológica del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, J. J. Aguirre. El proceso musicoterapéutico se lleva cabo con la paciente M, edad 63 años, afectada de leucemia linfoblastica, tratamiento desarrollado en tres etapas, diagnóstico, desarrollo y cierre durante 12 sesiones en un período de cinco meses, donde la principal herramienta es la música y expresiones íntimamente relacionadas con ésta, como la poesía y expresiones del cuerpo como la danza. Durante el proceso M logró afrontar momentos de profunda tristeza, se atenuaron síntomas y dolores producidos por la enfermedad, mejoró sus posibilidades de descanso, sueño, relajación, recreación y diversión, como también favoreció el mejoramiento de vínculos, el desarrollo gradual de su capacidad de expresión emocional y creativa, alcanzar mayor conciencia de sí misma y reflexionar en torno a temas trascendentes como la muerte y el sentido de la vida.

Postítulo en terapias de arte, mención musicoterapia / La presente monografía está basada en el proceso musicoterapéutico grupal realizado en la Unidad de Quimioterapia Ambulatoria de la Fundación Arturo López Pérez, entre Octubre del 2015 y Enero del 2016. Principalmente dos razones me motivaron a realizar un trabajo musicoterapéutico en relación a la oncología; primero, tenía mucho interés en conocer el ámbito médico y hospitalario, y segundo, siempre me ha motivado el trabajo con personas que están con una enfermedad o en una situación que puede significar la última etapa de su vida. La posibilidad de entregar herramientas a los pacientes para ayudarlos a enfrentar su enfermedad a través de la musicoterapia significó una oportunidad hermosa.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Estudios previos han demostrado que derivados del ácido gálico unidos a trifenilfosfonio mediante una cadena alifática de diez carbonos son efectivos agentes citotóxicos, desacoplando la cadena transportadora de electrones del complejo ATP sintasa mitocondrial en células de adenocarcinoma murinas. En el presente trabajo se demostró dicho efecto en células de cáncer de mama humano, así como también se determinó la relación estructura-actividad de derivados de este compuesto. Fueron analizados derivados mono- y di-hidroxilados del ácido benzoico en diferentes líneas celulares de cáncer de mama humanas, las cuales se diferencian en su perfil metabólico y en la expresión de receptores de crecimiento y hormonales. Se observó que dos de los nuevos derivados presentan un mayor efecto citotóxico que los previamente estudiados, los cuales son 2-OH TPP+C10 y Gent TPP+C10, debido a una mayor actividad desacoplante de la fosforilación oxidativa. En forma exhaustiva fueron estudiadas las líneas celulares, MCF7 caracterizada por la presencia de receptores hormonales y la línea MDA-MB-231, la cual posee un fenotipo triple negativo con características metastásica y un metabolismo altamente glicolítico. Se evidenció que los derivados presentan un tropismo mitocondrial, afectando las funciones de este organelo debido a que son capaces de desencadenar una disminución del potencial de transmembrana mitocondrial, lo que conlleva a una disminución de la razón NAD(P)H/NAD(P)+ y una caída del ATP total, parcialmente compensada por la actividad de AMP-kinasa y adenilato kinasa. Como consecuencia, se desencadena una muerte de tipo apoptótica. Además, se observó que los derivados son capaces de inhibir la migración celular en la línea metastásica. La selectividad de estos compuestos fue evaluada al comparar el efecto citotóxico con la línea mamaria epitelial MCF 10F, demostrando que los compuestos 2-OH TPP+C10 y Gent TPP+C10 presentan selectividad a las concentraciones utilizadas, ya que no inducen una muerte significativa a las 48 horas, ni una caída del ATP total en las condiciones analizadas. Como conclusión, todas las moléculas analizadas presentan actividad citotóxica similar en células de cáncer de mama humanas; además, la modificación realizada al grupo farmacóforo la aumenta / Previous studies have shown that gallic acid derivatives bound to an aliphatic chain of ten carbons length to triphenylphosphonium are effective cytotoxic agents, inducing an uncoupler effect to the electron transport chain of the mitochondrial ATPsynthase complex in murine adenocarcinoma cells. The present work displays the effect of these derivatives in human breast cancer cells, as well as the study of the structure-activity relationship derived from these compounds. Mono- and di-hydroxyl derivatives of benzoic acid were analyzed in different human breast cancer cell lines, which differ in their metabolic profile, hormone receptors expression and growth. It was observed that two new derivatives exhibit greater cytotoxic effect than those previously studied, which are: 2-OH TPP+C10 and Gent TPP+C10, due to an increased activity of uncoupling oxidative phosphorylation process. Two cell lines were exhaustively studied, MCF7 characterized by the presence of hormone receptors and MDA-MB-231, which has a triple negative phenotype, metastatic features and a highly glycolytic metabolism. It was demonstrated that the derivatives possess a mitochondrial tropism, affecting the functions of this organelle because they are capable of triggering a decrease in mitochondrial transmembrane potential, leading to a decrease in NAD(P)H/NAD(P)+ ratio and drop of total ATP, partially offset by the activity of AMP-kinase and adenylate kinase. As a result, the intrinsic apoptotic death via is triggered. It was further noted that the derivatives are capable of inhibiting cell migration in metastatic cell line. The selectivity of these compounds was evaluated by comparing the cytotoxic effect with MCF 10F mammary epithelial cell line, showing that compounds 2-OH TPP+C10 and Gent TPP+C10 revealed selectivity at the concentrations used, as they did not induce significant death at 48 hours of treatment, or a drop of the total ATP in the conditions analyzed. In conclusion, all tested molecules shown similar cytotoxic activity on breast human cancer cell lines where, the modification in the pharmacophore moiety increased this activity

Magíster en Bioquímica área de Especialización en Bioquímica Clínica Aplicada / Memoria de título de bioquímico / A nivel mundial, el cáncer de mama (CM), es el más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres, representando el 23% del total de casos nuevos de cáncer y el 14% del total de muertes por cáncer. En Chile, también constituye la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la mortalidad por esta causa, ha ido en aumento en las últimas dos décadas. Aún cuando la etiología exacta del CM es desconocida, existen múltiples factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología, siendo la historia familiar de CM el más importante. Actualmente se ha establecido que la predisposición heredada al CM, involucra la participación de 3 categorías de alelos de susceptibilidad, de acuerdo al perfil de riesgo que ellos confieren: 1.- Genes de alta penetrancia, 2.- Genes de moderada penetrancia y 3.- Alelos de baja penetrancia. Estos últimos, han sido objeto de gran interés por distintos grupos investigadores. Se trata de polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) que confieren bajo riesgo para el desarrollo de CM y que son relativamente comunes en la población, razón por la cual podrían explicar hasta el 22% de los casos de CM que no presentan mutaciones en los genes de alta y moderada penetrancia conocidos en la actualidad. Los SNPs rs3803662 (TOX3), rs13387042 (2q35) y rs13281615 (8q24) se han identificado como alelos de susceptibilidad de baja penetrancia para CM en diversos trabajos realizados principalmente en población Europea y Asiática, estableciéndose como alelo de riesgo a aquel que presenta menor frecuencia poblacional y describiéndose aumentos de riesgo para el desarrollo de la enfermedad que varían entre 1.05 – 1.65 veces. En el presente trabajo, mediante un estudio caso-control, se analizó la asociación entre estos SNPs y riesgo para CM familiar en población Chilena. Para esto, se realizó genotipificación de los SNPs rs3803662, rs13387042 y rs13281615 en 347 casos de CM y en 801 controles. Los casos de CM, se dividieron según historia familiar de CM (215 casos con CM familiar (subgrupo A), y 132 casos sin antecedentes familiares de CM, y con edad de diagnóstico temprano (≤ 50 años) (subgrupo B)). Se establecieron las frecuencias alélicas y genotípicas de cada polimorfismo, y se analizó su asociación con aumento del riesgo para CM, aplicando software estadísticos. Además se realizaron genotipos combinados entre los distintos SNPs en estudio y se analizó el efecto de estos, sobre el riesgo para CM. Los resultados obtenidos, mostraron que el alelo T del SNP rs3803662 y el alelo A del SNP rs13387042, se asociaron significativamente con aumento del riesgo para CM (OR: 1.44; IC95%: [1.20-1.74]; p<0.0001 y OR: 1.34; IC95%: [1.11-1.61]; p=0.0009, respectivamente). Además, se encontró que el alelo G del SNP rs13281615 (8q24), descrito en la literatura como el alelo de riesgo para CM, fue el alelo de mayor frecuencia en población Chilena. Sin embargo, este alelo no se asoció con aumento del riesgo para CM. En relación a los genotipos combinados, entre los SNPs rs3803662 y rs13387042, rs3803662 y rs13281615, y rs13387042 y rs13281615, se observó que el riesgo para CM aumentó a medida que aumentaba el número de alelos de riesgo. Además, en el subgrupo B, el genotipo combinado doble homocigoto de riesgo entre los SNPs rs3803662 y rs13387042 (T/T-A/A), presentó interacción génica en escala aditiva. Como conclusión de este trabajo se postula que, en población Chilena, el alelo T del SNP rs3803662 y el alelo A del SNP rs13387042, son alelos de susceptibilidad de baja penetrancia para el desarrollo de CM; que el riesgo que estos confieren, aumenta a medida que aumenta el número de alelos de riesgo; y que en mujeres jóvenes (≤ 50 años), sin antecedentes familiares de CM, existe interacción génica entre los SNP rs3803662 y rs13387042. / Worldwide, breast cancer (BC) is the most common and the leading cause of death by cancer in women, accounting for 23% of all new cancer cases and 14% of all cancer deaths. In Chile, it is also the leading cause of death by cancer in women, and mortality from this cause, has been increasing in the last two decades. Although the exact etiology of BC is unknown, there are many risk factors associated with the development of this disease, family history of BC being the most important. It has now been established that the inherited predisposition to BC, involves the participation of three categories of susceptibility genes, according to the risk profile they give: 1.- High penetrance genes, 2.- Moderate penetrance genes and 3.- Low-penetrance alleles. The latter have been the subject of great interest in various research groups. It relates to single nucleotide polymorphisms (SNPs) that confer low risk for the development of BC and are relatively common in the population; this could explain up to 22% of BC cases where there are no mutations in the genes of high and moderate penetrance currently known. The SNPs rs3803662 (TOX3), rs13387042 (2q35) and rs13281615 (8q24) have been identified as susceptibility alleles with low penetrance for BC in various studies done primarily in European and Asian population, establishing as risk allele the one with the lowest population frequency and describing increases on the risk for development of the disease ranging between 1.05 - 1.65 times. In this thesis, through a case-control study, it was examined the association between these SNPs and the risk of family BC on the Chilean population. For this, it was performed genotyping of SNPs rs3803662, rs13387042 and rs13281615 in 347 cases of BC and on 801 controls. BC cases were divided according to family history of BC (215 cases with family BC (subgroup A), and 132 cases with no family history of BC, and early diagnosis age (≤ 50 years) (subgroup B)). Using statistical software were established genotypic and allelic frequencies of each polymorphism, and analyzed their association with increased risk of BC. Combined genotypes were also carried out between different SNPs studied and the effect of these on the risk of BC was analyzed. The results obtained showed that the T allele of SNP rs3803662 and allele A of SNP rs13387042, were significantly linked with increased risk of BC (OR: 1.44; IC95%: [1.20-1.74]; p <0.0001 and OR: 1.34; IC95%: [1.11-1.61]; p = 0.0009, respectively). Furthermore, it was found that the G allele of SNP rs13281615 (8q24), described in the literature as the risk allele for BC, was the most frequent allele in Chilean population. However, this allele was not associated with increased risk of BC. Regarding combined genotypes among SNPs rs13387042 and rs3803662, rs13281615 and rs3803662, rs13387042 and rs13281615, it was observed that the risk of BC increased as the number of risk alleles increased. Furthermore, in subgroup B, double homozygous risk combined genotype between SNPs rs3803662 and rs13387042 (T/T-A/A), presented additive scale gene interaction. As conclusion of this studies it is postulated that, in Chilean population, the T allele of SNP rs3803662 and A allele of SNP rs13387042, are susceptibility alleles of low penetrance for the development of BC; that the risk they confer increases as it increase the number of risk alleles; and that on young women (≤ 50 years) with no family history of BC, gene interaction exists between rs3803662 and rs13387042.