Câncer de cabeça e pescoço é um importante problema de saúde pública. Em países em desenvolvimento representa a quinta causa mais freqüente de câncer em homens e a sétima mais freqüente em mulheres. O sul do Brasil, Argentina e Uruguai possuem a incidência mais alta de câncer de cabeça e pescoço da América Latina. O objetivo do estudo foi avaliar o papel dos fatores de risco de câncer de cavidade oral e laringe nas populações do estudo. Nosso estudo foi um caso-controle de base hospitalar e foi conduzido de 1998 a 2003 em Pelotas (142 casos e 243 controles), Porto Alegre (200 casos e 165 controles), São Paulo (514 casos e 483 controles), Rio de Janeiro (443 casos e 251 controles) e Goiania (398 casos e 267 controles). Foi cooredenado pela International Agency for Research on Cancer (IARC). Cada um dos centros participantes recrutou casos novos de câncer de cavidade oral e de laringe e um grupo de controles clínicos para comparação. Casos e controles foram entrevistados a respeito de sua história de exposição a fatores ambientais e de estilo de vida.Os dados foram analisados separadamente para cada centro, exceto Pelotas e Porto Alegre que foram analisados em conjunto. No presente trabalho, serão apresentados os dados da análise de todos os centros do Brasil conjuntamente. Câncer de cavidade oral e laringe foi fortemente associado com tabagismo em nossas análises. Identificou-se uma relação de dose-resposta entre o número de cigarros-ano e o risco de câncer. Um aumento significativo no risco de câncer de cavidade oral e de laringe relacionado ao consumo de álcool também foi identificado no Brasil e em todos os centros separadamente. Da mesma forma, a quantidade de álcool (drinques-ano) foi diretamente associada com um aumento significativo no risco de câncer, comparado com não bebedores, em todas as análises. Em relação aos indicadores de saúde oral, a higiene oral precária apareceu como um fator de risco significativo para câncer de cavidade oral e laringe em nossas análises. Já a freqüência na escovação dos dentes, o uso de prótese dentária e o sangramento gengival não foram associados com o risco de desenvolvimento destes tipos de câncer. O consumo de mate foi associado com risco de câncer de cavidade oral e de laringe apenas em Porto Alegre . O tempo de consumo e a temperatura do mate não foram significativos em nossas análises. Em nosso estudo, não foi encontrada associação entre a infecção pelo HPV e o risco destes tipos de câncer. / Head and neck cancer constitute an important public health problem. In developing countries, they represent the fifth most frequent types of cancer in males and the seventh most frequent in females. The Southern of Brazil, Argentina and Uruguai report the highest incidence of head and neck cancer in Latin America. The objective of the study was to assess the role of risk factors for oral and laryngeal cancer in the study populations. The study had a hospital-based case-control design and was conducted from 1998 through 2003 in Pelotas (142 case patients and 243 control subjects), Porto Alegre (200 case patients and 165 control subjects), São Paulo (514 case patients and 483 control subjects), Rio de Janeiro (443 case patients and 251 control subjects) and Goiania (398 case patients and 267 control subjects). It was coordinated by the Units of Environmental Cancer Epidemiology and of Field and Intervention Studies of IARC (International Agency for Research on Cancer). Each centre recruited newly diagosed cases of oral and laryngeal cancer and a comparable group of controls.Cases and controls were interviewed with respect to their history of exposure to lifestyle and environmental factors. The data was analysed together and separately for each centre, except for Pelotas and Porto Alegre.Laryngeal and oral cancer were strongly associated to cigarette smoking in our analysis. A dose-response relationship between pack-years of cigarette smoked, was identified. A significant increase in risk of laryngeal and oral cancer related to alcohol drinking was observed in all centres and in Brazil. Similarly, lifetime exposure of alcohol drinking was directly associatedwith significant increase in risk of laryngeal and oral cancer, compared with non-drinkers, in all analysis. Poor oral hygiene was a significant risk factor for oral and laryngeal cancer in our analysis. Toothbrushing frequency, to wear denture and gum bleeding were not associated with laryngeal and oral cancer. Mate drinking was associated to laryngeal and oral cavity cancer risk only in Porto Alegre. No association was found between HPV infection and laryngeal and oral cancer in Brazil (data not shown).

Resumo não disponível

Resumo: Introdução: Os tumores estromais gastrointestinais (GIST) são neoplasias raras que se originam das células intersticiais de Cajal .A última década foi de grande avanço com o esclarecimento dos mecanismos moleculares, seguido da terapia molecular, que propiciaram um grande aumento na sobrevida. Objetivo: Avaliar a experiência do Hospital de Clínicas de Curitiba no tratamento do GIST localizado e avançado, com análise das características clínicas e anatomo-patológicas e uso do imatinibe. Metodologia: Estudo retrospectivo de 32 pacientes com diagnóstico de GIST por imunohistoquímica, c-Kit positivo, no período de 2003 a 2008 Resultados: Os dados evidenciaram que a idade mediana foi de 66 anos, o tamanho mediano de 8,4 cm e as localizações mais frequentes foram estômago em 46,9% e intestino delgado em 40,9%. Considerado com alto risco de agressividade 37,5% dos pacientes. Do grupo total, 23 pacientes apresentavam doença localizada no diagnóstico, sendo que 39,1% recaíram, e 9 pacientes doença avançada. O seguimento mediano foi de 43,7 meses. A sobrevida global em 5 anos no grupo total foi de 56,2%, sendo que na doença localizada foi de 73,8% e na doença avançada foi de 37,5% (p=0,03). Não foi observado impacto dos fatores prognósticos na sobrevida. A utilização do imatinibe ocorreu em 16 pacientes, 43,8% por metástase inicial, 37,5% por recaída a distância, 12,5% por recaída local e 6,2% por margem cirúrgica comprometida. A sobrevida global com uso do imatinibe mediana foi de 53 meses e a sobrevida livre de primeira progressão de 32,9 meses. Ocorreu uma boa tolerabilidade ao imatinibe, com 2 pacientes com toxicidade grau 3 e apenas dois pacientes utilizaram o sunitinibe. Conclusão: A maioria dos tumores foram grandes, de localização gástrica e de alto risco de agressividade. A taxa de recaída na doença localizada foi alta. E a sobrevida global dos pacientes de doença localizada e que utilizaram o imatinibe foi considerada satisfatória.

Made available in DSpace on 2015-06-12T02:08:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470271-Texto+Completo-0.pdf: 601264 bytes, checksum: 631a8bec7a15cd2f97fae4e0bb07768a (MD5) Previous issue date: 2015 / The esophageal and oral tumors are classified as the most frequent malignancies in Brazil. Esophageal cancer is the eighth most common in the world and oral cancer is ranked as the 5th among malignant neoplasms affecting man in Brazil. The lipopolysaccharide (LPS) are characteristic compounds of the cell wall of gram-negative bacteria. They are able to regulate gene expression of pro-inflammatory cytokines by binding to toll-like receptor 4 (TLR4) via NF-kB pathway. Recent studies show that LPS can increase the migration ability of cell lines of human esophageal cancer HKESC-2 by increasing its binding properties. In the meantime, it has not been tested the effect of LPS on esophageal cancer cells OE19 and OE21 and human oral carcinoma HN30. Thus, this study aimed to determine the action of LPS compounds on the proliferation and viability of cell lines of human esophageal cancer and human oral carcinoma HN30.Were used as treatment LPS for OE19 and OE21 cell lines and the PgLPS (lipopolysaccharide of Porphyromonas gingivalis) for HN30 cell line. Cell viability was assessed using the MTT assay and cell counting. The TLR4 expression by real-time PCR was also evaluated. LPS at higher concentrations decreased significantly cell viability in both cell lines, adenocarcinoma (OE19) and squamous esophageal carcinoma (OE21) at different times of treatment. In addition, both cell lines, OE19 and OE21, expressed TLR4 receptor. Taken together, our data demonstrated that LPS at high concentrations might contribute to tumor death, in agreement with previously data. / Os tumores de esôfago e de boca estão classificados como as neoplasias malignas mais frequentes no Brasil. O câncer de esôfago é o oitavo mais comum no mundo e o câncer de boca é classificado como o 5º dentre as neoplasias malignas que afetam o homem no Brasil. Os lipopolissacáridos (LPS) são compostos característicos da parede celular de bactérias gram-negativas. Eles são capazes de regular a expressão de genes de citocinas pró-inflamatórias, através da ligação ao receptor toll-like 4 (TLR4) via NF-kB. Estudos recentes mostram que o LPS pode aumentar a habilidade de migração de linhagens célulares de câncer de esôfago humano HKESC-2 através do aumento de suas propriedades de adesão. Entretanto, ainda não foi testado o efeito do LPS sobre as células de câncer de esôfago e de carcinoma oral humano HN30. Deste modo, este estudo teve como objetivo determinar a ação dos compostos de LPS (derivado de bactérias) sobre a proliferação e viabilidade de linhagens celulares de câncer de esôfago humano, e de carcinoma oral humano. Foram utilizados como tratamento o LPS para as linhagens OE19 e OE21 e o PgLPS (lipopolissacarídeo da Porphyromonas gingivalis) para a linhagem HN30.A viabiliadade celular foi avaliada utilizando o ensaio MTT e contagem celular. Também foi avaliada a expressão do receptor TLR4 por PCR em tempo real. LPS em concentrações mais elevadas reduziu significativamente a viabilidade celular em ambas as linhagens celulares de câncer de esôfago, o adenocarcinoma (OE19) e o carcinoma de células escamosas (OE21) em diferentes tempos de tratamento. Além disso, ambas as linhagens celulares, OE19 e OE21, expressaram o receptor TLR4. Avaliados em conjunto, os nossos dados demonstram que o LPS em concentrações elevadas pode contribuir para a morte tumoral, de acordo com dados prévios.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:08:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000348333-Texto+Completo-0.pdf: 538024 bytes, checksum: a7fd4c285d9ea70076ebfae2e1fbee79 (MD5) Previous issue date: 2006 / APRESENTAÇÃO Qualidade de Vida é uma expressão muito utilizada em nosso meio. Para conceituá-la é importante ter alguns parâmetros desde os mais objetivos até os mais subjetivos. Constituíram-se objetivos deste trabalho investigar características de personalidade de pacientes portadores de câncer de próstata por meio do Rorschach e a qualidade de vida desses pacientes. A pesquisa teve como amostra 30 pacientes com câncer de próstata, Grupo de observação, e 30 não pacientes, homens sem este diagnóstico configurando o Grupo controle. O Projeto, após a aprovação pela Comissão Científica da Faculdade de Psicologia, pelo Comitê de Ética e Pesquisa da PUCRS e pela Comissão Científica e de Ética em Pesquisa da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (ISCMPA) foi executado nas dependências do Hospital de Câncer de Porto Alegre. Estão sendo apresentados nesta Dissertação em formato de artigos: - Cópia do Projeto - Cópia da Carta de Aprovação do Comitê de Ética - Resultados da pesquisa Como resultados da pesquisa, foram elaborados três artigos, dois teóricos e um empírico. Os três artigos estão sendo apresentados com a formatação segundo as normas de cada periódico. Eis os artigos: a) “Câncer de próstata, sentimentos de impotência e fracasso ante os Cartões IV e VI do Rorschach”, já encaminhado à Revista Interamericana de Psicologia (RIP);Autores: Ana C. A. Tofani (principal) e Cícero E. Vaz (segundo autor). Nesse estudo teórico os autores contextualizam o câncer de próstata, diagnóstico e tratamento, abordando conceitos e estudos sobre qualidade de vida e sobre condições emocionais, que foram avaliadas através da técnica de Rorschach (sistema Klopfer) e um questionário de qualidade de vida. c) “Depressão, ansiedade, qualidade de vida e a técnica de Rorschach em pacientes com câncer de próstata”; Autores: Ana C. A. Tofani (principal) e Cícero E. Vaz (segundo autor). É feito estudo comparativo e correlacional com base em dados empiricos dos instrumentos Rorschach e algumas questões da Escala de Qualidade de Vida (QV) entre pacientes, homens com câncer de próstata (n=30) e não pacientes, homens (n=30) sem este diagnóstico. Foram utilizados o teste U de Mann-Whitney para diferença de médias entre os dois grupos, e o coeficiente W de Correlação de Pearson. Os resultados apontaram os seguintes resultados: homens portadores de câncer de próstata apresentam indicadores de auto-estima diminuída, ansiedade e depressão elevadas em comparação com os não pacientes; foi encontrada correlação entre depressão como traço de personalidade avaliada por meio do Rorschach e as questões pertinentes ao bem estar físico e emocional do QV.

Made available in DSpace on 2013-08-07T18:57:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000402760-Texto+Completo-0.pdf: 929420 bytes, checksum: 285e9f0df55fdc36d1f252b78dbe36ee (MD5) Previous issue date: 2008 / Introduction: Cancer is a disease of most concern today. and because this new treatments that provide good results and also comfort, affecting less the routine of the patient, have been increasingly searched. The treatment of cancer in older individuals is more complicated because they are more susceptible to complications caused by cytotoxic chemotherapy. For these reasons was developed the capecitabina. It is a pro-drug of 5-FU who has oral administration, offering greater convenience. But few it is known about the toxicity of the capecitabine in elderly patients. Objectives: In general objective, was evaluated the toxicity of the drug capecitabine in elderly patients with breast cancer or cancer of the gastrointestinal tract. In specific objectives: was compared the adverse effects general of drug capecitabine with the drug 5-fluorouracil (5-FU) in elderly people with breast cancer or the TGI. Was compared the adverse effects of liver function found in the different groups under study. Was compared the effects cardiotoxic most common found in different groups of the study. Materials and Methods: It was made of a cohort study, which was part of the collection through analysis of medical records (historical cohort) and part was made prospective. Were included patients over 55 years, of both sexes, with breast cancer or the gastrointestinal tract, which make use of the drug capecitabine and 5-FU. Data collection was made in PUCRS São Lucas Hospital, after completing the term of consent. Results: On the general adverse effects, the drug capecitabine showed a lower toxicity compared with 5-FU, with the exception of hand-foot syndrome, which occurred only in patients who have made use of capecitabina. In the assessment of liver function, capecitabine showed greater toxicity when compared with the 5-FU. About cardiotoxicity, capecitabine proved to be less toxic, because the average of the QT interval in the eletrocardiogram, patients who used 5-FU showed significant increase (p<0. 05) in these averages. Conclusion: Even the capecitabine showing to be less toxic that the 5-FU in general adverse effects and cardiotoxicity, the study shows that it can cause greater damage to liver function. Therefore, patients who make use of capecitabine should also have strict monitoring to avoid complications caused by cytotoxic chemotherapy. / Introdução: O câncer é uma das doenças que mais preocupam na atualidade, deste modo, novos tratamentos que proporcionem bons resultados, afetando menos na rotina do paciente, têm sido amplamente pesquisados. O tratamento do câncer em indivíduos idosos é complexo, pois estes são mais suscetíveis a complicações provocadas pela quimioterapia citotóxica. Por estes motivos foi desenvolvida a capecitabina, uma pró-droga do 5-fluorouracil (5-FU) que tem administração por via oral, oferecendo maior comodidade. Porém, pouco se sabe com relação aos efeitos tóxicos da capecitabina em pacientes idosos. Objetivos: O objetivo geral do estudo foi avaliar a toxicidade do fármaco capecitabina em pacientes idosos com câncer de mama ou câncer do trato gastrointestinal. Dentre os objetivos específicos, comparamos os efeitos adversos gerais do fármaco capecitabina com o fármaco 5-fluorouaracil em idosos com câncer de mama ou do trato gastrointestinal. Comparamos os efeitos adversos a nível de função hepática encontrados nos diferentes grupos em estudo. E ainda os efeitos cardiotóxicos mais comuns encontrados nos diferentes grupos do estudo. Materiais e Métodos: Foi realizado um estudo de coorte, onde parte da coleta foi através de análise de prontuário (coorte histórica) e parte foi feita de modo prospectivo. Foram incluídos pacientes em envelhecimento acima de 55 anos, de ambos os sexos, com câncer de mama ou do trato gastrointestinal, que faziam uso do fármaco capecitabina ou 5-FU. A coleta dos dados foi feita no Hospital São Lucas da PUCRS, após o preenchimento do termo de consentimento livre e esclarecido. Resultados: Quanto aos efeitos adversos gerais, o fármaco capecitabina mostrou uma menor toxicidade em relação ao 5-FU, com exceção da síndrome mão-pé, que ocorreu apenas em pacientes que fizeram uso de capecitabina. Na avaliação da função hepática, a capecitabina demonstrou causar uma maior toxicidade quando comparada ao 5-FU. Em relação à cardiotoxicidade, a capecitabina mostrou-se menos tóxica, pois pacientes que fizeram uso de 5-FU apresentaram aumento significativo (p<0,05) em relação à capecitabina nas médias dos intervalos QT no eletrocardiograma. Já os exames de creatinoquinase e troponina I não mostraram diferença significativa. Conclusão: Mesmo a capecitabina mostrando ser menos tóxica que o 5-FU em efeitos adversos gerais e cardiotoxicidade, o estudo comprova que ela pode causar um maior dano à função hepática. Portanto, pacientes que fazem uso de capecitabina devem ter um acompanhamento rigoroso, a fim de evitar complicações causadas pela quimioterapia citotóxica.

Receptores de neuropeptídeos e neurotrofinas constituem importantes alvos moleculares no câncer. Fatores de crescimento como o peptídeo liberador da gastrina (GRP) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) estão envolvidos na proliferação celular e progressão do câncer, influenciando na invasão local, angiogênese, metastatização e apoptose. O receptor de GRP (GRPR) tem sido identificado em muitos tumores humanos, mas até o presente trabalho não havia nenhuma informação na literatura quanto à sua expressão em câncer cervical. Nosso estudo inicial demonstrou pela primeira vez a expressão aberrante em GRPR em displasias e câncer do colo uterino, levantando a hipótese de que este receptor poderia estar implicado no processo carcinogênico destes tumores. Para explorar o papel de GRPR como um biomarcador de lesões de colo uterino, em nosso segundo estudo objetivamos avaliar o potencial diagnóstico da detecção de GRPR por imunocitoquímica, técnica que também não havia sido previamente descrita. Verificamos que este receptor foi fortemente associado com displasia e neoplasia cervical invasora. Além disso, o exame demonstrou elevada acurácia para lesões classificadas como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS). Com base nestes resultados, concluímos que a expressão de GRPR por imunocitoquímica pode ser considerada como um método adicional para a detecção de lesões cervicais. Estudos prévios indicam que o bloqueio de GRPR ou do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) pode ter efeito antiproliferativo em células de câncer. Neste trabalho mostramos que a ativação do GRPR pode reduzir, ao passo que o bloqueio pode aumentar a viabilidade de células de câncer de ovário, mama e colo uterino. Além disso, demonstramos que a inibição TrkB reduz a viabilidade destas células, sendo que o tratamento com BDNF aumentou a viabilidade de células de ovário. Os resultados obtidos reforçam o conhecimento de que as sinalizações GRP/GRPR e BDNF/TrkB regulam a viabilidade de células de câncer. Ainda mais importante, fornecem a primeira evidência de que, sob certas condições, a ativação de GRPR pode inibir, em vez de estimular, células neoplásicas de mama, ovário e colo uterino. / Neuropeptide and neurotrophin receptors are increasingly important molecular targets in cancer. Growth factors as the gastrin-releasing peptide (GRP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are involved in cell proliferation and cancer progression, enhancing local invasion, angiogenesis, distant metastasis and apoptosis. The GRP receptor has been identified in many human malignancies, but no information regarding its expression in cervical cancer was found in the literature. Considering that cervical cancer is a very important cause of morbidity and mortality worldwide, we aimed to evaluate the GRPR expression profile in preinvasive and invasive cervical lesions. Our initial study demonstrated for the first time the aberrant GRPR expression in human cervical dysplasia and cancer, raising the hypothesis that GRPR could be implicated in the carcinogenic process of cervical tumors. To further exploit GRPR as a biomarker, in our second study we aimed to evaluate the diagnostic potential of GRPR immunocytochemistry in detecting cervical dysplasia and invasive cancer. This was the first immunocytochemical evaluation of GRPR expression in cervical epithelial cells. This receptor was strongly associated with cervical dysplasia and invasive cancers. Additionally, GRPR immunosignaling showed high accuracy in detecting dysplasias in cells classified as atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS). Based on these results, we concluded that immunocytochemistry for GRPR may be regarded as a valuable method for early detection of cervical intraepithelial neoplasia. Previous studies have indicated that compounds that act by blocking gastrin-releasing peptide receptors (GRPR) or tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptors can display antiproliferative activities against cancer cells. Here we show that GRPR activation can reduce, whereas its blockade can increase, the viability of breast, ovarian, and cervical cancer cell lines. In addition, we demonstrate that TrkB inhibition reduces the viability of these cells and BDNF increases the viability of ovarian cells. The results support the view that GRPR and BDNF/TrkB signaling regulate cancer cell viability. Most importantly, the findings provide the first evidence that, under certain conditions, GRPR activation can inhibit, rather than stimulate, breast, ovarian and cervical cancer cells.

Uma parcela significativa dos casos de câncer de mama e ovário é consequência de variantes patogênicas germinativas em genes de alta e moderada penetrância, e o diagnóstico molecular é fundamental para definir o manejo adequado dos pacientes e suas famílias. Variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2 (BRCA) são a causa mais comum da síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC), embora outros genes também possam estar envolvidos neste fenótipo. No Brasil, o acesso ao teste genético ainda é muito limitado, e o espectro mutacional de genes relacionados à HBOC é pouco conhecido. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil clínico, as alterações moleculares e somáticas em indivíduos com síndromes de predisposição hereditária ao câncer de mama e/ou ovário no Brasil. Inicialmente, avaliamos a utilidade clínica de um painel de baixo custo para genotipagem de variantes patogênicas hispânicas recorrentes em BRCA (HISPANEL), visando superar uma das principais limitações de acesso ao teste: o custo. Embora seja eficaz em outras populações da América Latina, o painel avaliado apresentou uma baixa capacidade de detecção na nossa população. Apesar de não ser efetivo em seu formato atual, o HISPANEL poderia ser customizado com as variantes patogênicas mais frequentes no Brasil. Assim, buscando identificar estas alterações e caracterizar o perfil mutacional de BRCA no Brasil, realizamos uma compilação de 649 mutações reportadas em 11 estados brasileiros. No entanto, os resultados deste trabalho mostraram que são poucas as mutações recorrentes e/ou fundadoras presentes na nossa população. Em um próximo passo, mostramos que a mutação fundadora portuguesa BRCA2 c.156_157insAlu está presente em 0,65% dos 1.380 probandos testados (com critérios HBOC) não sendo, portanto, tão frequente no Brasil quanto em Portugal. No entanto, ela é a terceira mutação mais frequente de BRCA2 na nossa população, e tem sido negligenciada no diagnóstico molecular de HBOC. Assim, estes dados ressaltam a importância de sua inclusão nos testes de rotina para este gene. Em um grupo de famílias HBOC do Rio Grande do Sul, caracterizamos o perfil e a prevalência de mutações em BRCA, e avaliamos a sensibilidade dos 12 critérios de testagem empregados atualmente. Ao todo, 19,1% de todos os 418 probandos com critérios HBOC apresentavam mutações em BRCA, enquanto 5,7% dos casos possuíam ao menos uma variante de significado incerto (VUS). Além disso, este trabalho demonstrou a importância do detalhamento da história familiar e revelou um subgrupo de critérios com maior chance de identificar uma mutação patogênica em BRCA. Em um contexto de recursos limitados, estes critérios podem ser utilizados como uma ferramenta para priorizar a testagem de indivíduos com maior risco. Através da análise dos dados de painéis multigênicos testados por sequenciamento de nova geração, avaliamos a contribuição de outros genes no fenótipo HBOC, além de BRCA. Entre os 358 probandos com critérios HBOC testados, 18,2% apresentavam uma variante patogênica em genes de alto e moderado risco, incluindo BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 e MUTYH. Embora essa abordagem apresente algumas desvantagens, como o alto número de VUS (identificadas em 35,5% dos probandos), a utilização de painéis multigênicos permite a identificação de mutações em genes não-BRCA, beneficiando assim um número maior de pacientes. O papel destes e outros genes, envolvidos no fenótipo HBOC através de sua atuação no reparo de quebras bifilamentares no DNA por recombinação homóloga, foi detalhado em um artigo de revisão. Finalmente, realizamos um estudo inédito com o objetivo de caracterizar o perfil de alterações somáticas de tumores de mama diagnosticados em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni, isto é, portadores de mutações germinativas em TP53. Este trabalho mostrou que estes tumores apresentam poucas mutações recorrentes, e uma carga mutacional alta, em comparação com tumores de mama esporádicos. Além disso, os tumores de mama relacionados à mutações germinativas em TP53 possuem uma contribuição significativa da assinatura 3 (típica de tumores relacionados à perda de função em BRCA1 e BRCA2), além de assinaturas mutacionais nunca descritas em tumores de mama esporádicos. Juntos, esses resultados sugerem que tumores de mama de pacientes com mutações germinativas em TP53 podem ser deficientes na via de recombinação homóloga. / An important fraction of all breast and ovarian cancers can be attributed to germline mutations in high and moderate penetrance cancer genes, and the identification of such mutations is essential to define the management and genetic counseling of these patients and their families. Germline mutations in BRCA1 and BRCA2 (BRCA) are the most common cause of hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC), but mutations in other genes can also be associated with this phenotype. In Brazil, there is very limited access to genetic testing, and the mutational profile of HBOC-related genes is largely unknown. Thus, in this work we aimed to characterize the clinical profile, the germline and somatic mutations in individuals at-risk for hereditary breast and/or ovarian cancer predisposition in Brazil. We evaluate the clinical utility of a low-cost panel designed to genotype BRCA1 and BRCA2 recurrent Hispanic mutations (HISPANEL). Although this is a sensitive tool in other Latin-American populations, the HISPANEL had a low mutation detection-rate among our cohort, precluding its use as a screening tool in its current composition. This panel, however, could be customized to include recurrent Brazilian mutations which would likely increase its sensitivity. Thus, we next sought to identify recurrent and/or founder mutations, and characterized the mutational landscape of BRCA variants in Brazil. We compiled data from 649 BRCA mutations reported in patients from 11 Brazilian States, and these results showed a highly heterogeneous profile, and only few recurrent mutations. Next, we screened 1,380 HBOC probands for the Portuguese founder mutation BRCA2 c.156_157insAlu, and found a mutational prevalence of 0.65%, far less than observed in Portugal. Despite its overall low frequency, this is the third most frequent BRCA2 mutation in Brazil, and it has been neglected in the molecular testing of HBOC, since a specific protocol is required for its detection. This data highlights the importance of including specific testing for this mutation in routine HBOC testing in Brazil. The characterization of the BRCA molecular profile of probands from Southern Brazil showed a prevalence of pathogenic mutations variants of 14 uncertain significance (VUS) of 19.1% and 5.7% of 418 tested HBOC probands, respectively. We also characterize the clinical profile of this cohort, and the evaluation of international testing criteria revealed a set of high-sensitivity criteria, which enables the prioritization of high-risk individuals as a first step towards offering testing in a scenario of limited resources. Aiming to access the contribution of germline mutations in cancer predisposing genes to the HBOC phenotype, we evaluated multigene panel sequencing results from 358 probands. Among them, 18.2% carried a pathogenic germline mutation in high and moderate risk genes, including BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, ATM, CHEK2 and MUTYH. Although this approach has some caveats, such as the high number of VUS (reported in 35.5% of all probands), the use of multigene panels allows the identification of mutations in several non-BRCA genes, and may benefit a large number of patients. Finally, considering the paucity of information about breast cancers arising in carriers of TP53 germline mutations (i.e. Li-Fraumeni syndrome patients), we sought to define the repertoire of somatic genetic alterations and the mutational signatures underpinning these tumors. The analyses revealed that these breast tumors harbored only few recurrent mutations, and present an increased burden of somatic mutations and copy number alterations. Interestingly, most tumors had a significant contribution of Signature 3, and many had a high large-scale transitions score. Breast cancers from germline TP53 mutation carriers might have an impairment in the homologous recombination repair pathway.

Este estudo trata-se de uma análise de conceito do diagnóstico de enfermagem Náusea no tratamento quimioterápico, de acordo com o modelo de Walker e Avant. Os objetivos foram: identificar e sintetizar o conceito náusea em pacientes durante o tratamento quimioterápico por meio de uma revisão integrativa; identificar os atributos, os antecedentes, as consequências e os referenciais empíricos da náusea relacionada à quimioterapia; elaborar um caso modelo, um caso-relacionado e um caso-contrário do conceito náusea em pacientes durante o tratamento quimioterápico; comparar a definição de náusea da NANDA-I, edição de 2012-2014 com as definições de náusea encontradas nos estudos da revisão integrativa; comparar os atributos definidores da náusea relacionada à quimioterapia na literatura com as características definidoras e os antecedentes com os fatores relacionados do diagnóstico de náusea da NANDA-I. Foram seguidas as oito etapas da análise de conceito de Walker e Avant: seleção do conceito, objetivos da análise conceitual, identificação dos possíveis usos do conceito, determinação dos atributos definidores, identificação do caso modelo, identificação de casos adicionais, identificação de antecedentes e consequências e definição de referenciais empíricos. Para este estudo foi selecionado o conceito de náusea em pacientes em tratamento quimioterápico e o objetivo da análise foi investigar se o diagnóstico de enfermagem náusea da NANDA-I contempla o tratamento quimioterápico como fatores relacionados. Posteriormente foi realizada uma revisão integrativa para identificar os possíveis usos do conceito, bem como os referenciais empíricos, os antecedentes e consequências. O atributo definidor mais frequente foi transpirar; os antecedentes mais encontrados foram idade menor que 50 anos, potencial emético do quimioterápico e ansiedade e a consequência foi redução na qualidade de vida. Quanto aos referenciais empíricos mais usados pelos autores dos estudos da revisão integrativa foram, diário do paciente, Escala Visual Analógica e entrevista. Não houve divergências entre a definição de náusea da NANDA-I e as dos estudos da revisão. Entre as características definidoras e os fatores relacionados da NANDA-I, edição de 2012-2014, foram identificados nos estudos da revisão integrativa: aversão à comida, relato de náusea, salivação aumentada, cinetose, ansiedade e medicamentos. Esta análise de conceito possibilitou a percepção de que tratamento quimioterápico ou a quimioterapia devem ser incluídos à relação dos fatores relacionados do diagnóstico de enfermagem Náusea da NANDA-I. Este trabalho poderá ser norteador para o desenvolvimento das outras etapas do processo de validação do diagnóstico de enfermagem Náusea, no tratamento quimioterápico / The present study is an concept analysis of nausea during chemotherapy treatment according to the model by Walker and Avant. The objectives of the study were to identify and synthesize the concept of nausea in patients during chemotherapy treatment by means of an integrative review; identify the attributes, antecedents, consequences, and empirical references on chemotherapy-related nausea; construct a model case, a borderline case, and a contrary case of the concept of nausea during chemotherapy treatment; compare the definition of nausea according to 2012-2014 issue of NANDA-I with definitions found in integrative review studies; compare the defining attributes of chemotherapy-related nausea found in the literature with the its defining characteristics, and the antecedents with the factors related to the diagnosis of nausea found in NANDA-I. The eight steps of concept analysis by Walker and Avant were followed: selecting a concept, aims of the analysis, identifying the possible uses of the concept, determining the defining attributes, identifying the model case, identifying the additional cases, identifying the antecedents, and consequences, and defining empirical references. For the present study, the concept of nausea in patients undergoing chemotherapy treatment was selected and the aim of the analysis was to investigate whether the diagnosis of nausea in nursing found in NANDA-I contemplates chemotherapy as a related factor. The, an integrated review was carried out so as to identify the possible uses of the concept as well as empirical references, antecedents and consequences. The most frequently found defining attribute was sweating; the antecedents most commonly found were age (under 50), emetic potential of the medication and anxiety, and the consequence found was lower quality of life. The empirical references most commonly used by authors of integrative review studies were the patients\' journal, Visual Analogue Scale, and interview. There were no disagreements between the definitions in the 2012-2014 issue of NANDA-I and the review studies. Among the defining characteristics and related factors in the 2012-2014 issue of NANDA- I, aversion to food, reports of nausea, increased salivation, cinetosis, anxiety, and medication. The present concept analysis has led to the perception that chemotherapy should be included in the list of related factors of the diagnosis of nausea in nursing in NANDA-I. The present study could be a roadmap for the development of other steps in the process of validation of the diagnosis of nausea in nursing

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