O carcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, ficando atrás apenas do tumor de pulmão. No Brasil é a quarta neoplasia mais freqüente em homens e a segunda em mulheres na região sul. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos em biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Dentre eles, os fatores que regulam o ciclo celular, influenciam no crescimento e no mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. Os avanços da biologia molecular permitiram demonstrar a carcinogênese como uma série de alterações progressivas e particulares em cada neoplasia. Embora algumas alterações já estejam bem estabelecidas, outras ainda necessitam ser melhor avaliadas e ter assim sua importância determinada. Entre os muitos componentes desse ciclo tem-se destacado como objeto de interesse a proteína ciclooxigenase-2 (COX-2) por seu aparecimento freqüente nas neoplasias colorretais bem como pelos resultados promissores dos estudos com seus inibidores na profilaxia e tratamento das neoplasias colorretais. A ciclooxigenase é uma enzima fundamental na síntese de eicosanóides como as prostaglandinas PGE2 e PGD2 a partir do ácido araquidônico. Foi isolada pela primeira vez por Hemler em 1976. Trata-se de um homodímero (complexo formado por duas moléculas) que possui um peso molecular de 71 Kd. A expressão da COX-2 pode ocorrer em uma variedade de tipos celulares e tecidos especializados onde desempenha funções biológicas específicas, tais como reprodução, imunidade, fisiologia renal, reabsorção óssea e secreção pancreática. Freqüentemente encontrada em várias neoplasias, tem como prováveis formas de ação a formação de prostaglandinas e o estímulo das mesmas em mecanismos de angiogênese, crescimento celular, adesão e diferenciação. O objetivo deste estudo é avaliar a prevalência da proteína COX-2 nas neoplasias colorretais e sua relação com parâmetros patológicos prognósticos para o câncer colorretal. Foram avaliadas 65 lesões neoplásicas colorretais através de imunoistoquímica para a presença de COX-2. Também analisaram-se fatores patológicos prognósticos e estagiamento das lesões. A COX-2 expressou-se positivamente em 27% dos adenomas tubulares, 40% dos adenomas vilosos e 70% dos carcinomas. Diferença estatisticamente significante foi obtida na expressão da COX-2 entre adenomas e carcinomas, porém não houve significância nas demais variáveis estudadas. Concluiu-se que a expressão da COX-2 variou progressivamente com a progressão da lesão neoplásica, mas não influenciou os parâmetros patológicos de mau prognóstico. / the western world. Its occurrence varies worldwide, and in the USA colorectal cancer is the third most common manifestation of cancer among men and the second among women. In the south region of Brazil, colorectal cancer is ranked fourth among men and second among women as the most frequent neoplasia. Prognosis includes mainly the investigation of tumor histology, extent of invasion, and metastases. Several molecular biology studies have been recently conducted to identify novel prognostic parameters, including cell cycle regulating factors that modify growth and apoptosis. These parameters have shown great promise to therapeutic approach in colorectal carcinoma. Advancements in molecular biology have shown that carcinogenesis comprises a series of progressive, specific alterations for different neoplasias. Although some alterations have been steadily characterized, others are still demanding more research to determine their actual role. Among many elements involved in carcinogenic process, expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) has raised considerable interest due to the frequency of enzyme occurrence in colorectal neoplasias and the promising results obtained with COX-2 inhibitors in prophylaxis and treatment of the disease. COX-2 plays a fundamental role in the synthesis of eicosanoids as prostaglandins PGE2 and PGD2, starting from arachidonic acid. COX-2 is a 71-kD homodimer (a complex formed by two molecules), and was first isolated by Hemler in 1976. COX-2 is expressed in a variety of cell types and purpose-specific tissues, with particular biological functions such as reproduction, immunoresponse, kidney physiology, bone reabsorption and pancreatic secretion Often detected in various neoplasias, COX-2 is supposed to act by forming prostaglandins and by stimulating prostaglandin action in angiogenesis, cell growth, adhesion and differentiation. This study aimed at evaluating COX-2 prevalence in colorectal neoplasias, and to establish the relationship with pathologic prognostic parameters for colorectal cancer. Sixty-five neoplastic lesions were immunohistochemically evaluated for COX-2 expression according to lesion stages. COX-2 was positively expressed in 27% of the tubular adenomas, in 40% of the villous adenomas, and in 70% of the carcinomas analyzed. A statistically significant difference was observed for COX-2 expression between adenomas and carcinomas p=0.002, but no such significance was seen among the other variables investigated. COX-2 expression was therefore understood to vary progressively with the neoplasia stage, yet with no established influence on pathologic parameters for poor prognosis.

Fez - se um estudo pros pectivo das broncofibroscopias rea lizadas pelo autor em 941 pacientes , no per íodo de julho de 1977 a maio de 1983, analisando - se os 302 casos de carcinoma brônquico diagnosticados nesta populaç ão. A sensibilidade diagnóstica do exame citopatológico fo i de 52,92% para o lavado brônquico e de 64,91% para o escovado brônquico . A sensibilidade da biópsia brônquica foide 65,47 %. A associação de s ses procedimentos proporcinou o diagnóstico citológico e/ou histológico em 250 dos 302 casos, com um perce ntual de 82 , 78% . As complicaçÕes foram raras , ocorrendo em 0 , 92% das broncoscopias . / A prospective study of fiberbronchoscopy made by the author on 941 pacients, during the period July 1977 to Nay 1983 , was undertaken and an analysis of 302 bronchogenic carcinomas was made. The sensitivity of the cytopathological exam of the bronchial aspirate was 52,92% and the se nsitivity of the cytopathological exam of the bronchial brushing was 64,9 1%. The sensitivity of bronchial biopsy was 65,47%. The association of these three methods was positive in 25 0 of 302 cases (82 ,7 8% ) . The complications were rare, being registered of the in 0, 92% bronchoscopies.

No description available.

El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa de muerte por cáncer en la Argentina. Las mucinas y sus antígenos carbohidratos asociados han sido relacionados con la proliferación, invasión, metástasis y mal pronóstico. Objetivo: Estudiar la utilidad de MUC1, MUC2, MUC5AC y los antígenos carbohidratos asociados como marcadores tumorales pronósticos y predictivos de respuesta al tratamiento en pacientes con CCR. Materiales: Se incluyeron 248 muestras histológicas: 90 CCR, 64 ganglios linfáticos, 68 muestras de mucosa colorrectal normal, 26 adenomas y 120 muestras sanguíneas. Métodos: Se empleó la técnica de inmunohistoquímica en los tejidos tumorales y radioinmunoanálisis en las sanguíneas. Se utilizó un índice de expresión antigénica (intensidad por el porcentaje de la reacción). Los pacientes fueron estadificados según el TNM (AJCC, edición 2002). Resultados: Independientemente del estadío y del tratamiento instaurado, los pacientes tuvieron una menor sobrevida global (SG) y tiempo libre de progresión (TLP) cuando sus tumores primarios (TP) o ganglios linfáticos metastáticos (GLM) expresaron MUC1, Tn, Lewis x/y, sialil Lewis x y cuando en el núcleo de las células tumorales se halló presente β-catenina. Los pT avanzados se asociaron con mayor expresión de MUC1 y MUC5AC. Estos tumores presentaron mayor expresión de sialil Lewis a/x y Lewis y en sus GLM. El estadío pN2 se asoció con mayor expresión de sialil Lewis a/x. Se observó una mayor expresión de MUC1 y sialil Lewis a/x en los TP de los pacientes con M1. Los TP indiferenciados presentaron una elevada expresión de MUC1 y MUC5AC y una disminución de MUC2, los antígenos del grupo Lewis sialil y CEA. Los TP grado nuclear 3 tuvieron mayor expresión de MUC5AC, Tn, Lewis x y CEA. Un elevado índice mitótico en los TP se correlacionó con una alta expresión de MUC1 y CEA y una baja expresión de MUC2 y MUC5AC. Los GLM con alto índice mitótico expresaron en su mayoría Lewis x/y y sialil Lewis x. MUC1 se halló asociada a la invasión linfática y perineural tumoral. En esta última también se encontró elevada MUC5AC, sialil Lewis a y CEA. Los tumores mayores de 5 cm presentaron una elevada expresión de sialil Lewis x y CEA. El aumento de la expresión de MUC1 se relacionó con cáncer familiar, diabetes mellitus, hábito alcohólico y tabáquico, hipertensión arterial, colecistectomía previa y una pérdida de peso mayor a 10 kg en los dos meses previos al diagnóstico. Se demostró una variación en la expresión de las mucinas y antígenos carbohidratos estudiados siguiendo la secuencia: mucosa normal, mucosa normal adyacente al TP y TP, pudiendo comprobarse que la mucosa normal adyacente al tumor es una zona de transición entre mucosa normal y TP. Conclusión: Las mucinas y los antígenos carbohidratos asociados constituyen parte de los cambios ocurridos tanto durante la carcinogénesis como en los procesos de invasión del CCR. Asimismo, constituirían un elemento a considerar para comprender las recaídas locales.

Mestre -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 2002. / SAUDE PUBLICA.

Mestre -- Escola Nacional de Saude Publica, Rio de Janeiro, 2002.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000438529-Texto+Completo-0.pdf: 18860537 bytes, checksum: 9c31f74e1e908515a22fbc3a7838b2b1 (MD5) Previous issue date: 2012 / Gastrointestinal sarcomatoid tumors (GIST) are rare malignancies, corresponding to 1 - 3% of alli GI cancers. Nevertheless, GISts are the most common GI mesenchimal malignancies. GISTs are heterogeneous in presentation, clinical course and response to therapy. Their prognosis can be roughly estimated at diagnosis by assessing tumor size, mitotic index and the topography of the primary lesion. Despite the proved utility of these prognostic factors, their limitations are well documented, and a more refined set of biological markers are much needed. The abnormal activation of the cell survival signaling pathway provided by PI3K/Akt/PTEN proteins is a well known feature in advanced epithelial and hematological malignancies, impacting the aggressiveness of the disease as well as the resistance to different traditional therapies or biological agents. Besides their multi-effect in cell survival mechanisms, the PI3K/Akt/PTEN pathway is a powerful activator of angiogenesis via VEGF protein family transcription. The different isoforms of VEGF will in turn activate the VEGF receptor (VEGFR) at the surface of endothelial cells. Therefore, VEGFR is a reliable marker of angiogenesis in human tumors. We sought to evaluate the expression of VEGFR and Akt proteins in a series of GIST patients at diagnosis, treated in a single institution, in order to correlated the levei of expression of these proteins to clinical outcomes, such as overall survival (OS) and disease free survival (DFS). The levei of expression of these proteins was also correlated to the same outcomes in a subgroup of patients with advanced disease who received more than three months of therapy with Imatinib Mesylate (GleeveC®).Methods - 48 GIST patients were evaluated. Immunohystochemistry for VEGFR and Akt was performed by tissue microarray. Results - Akt hyperexpression was statistically correlated with a shorter DFS in the group of patients with metastatic disease (ali of them receiving GleeveC®). This correlation was not observed in early cases (defined as curable disease - stages I to III). We have not observed correlation between Akt expression and OS in any clinical stage. Lower VEGFR expression was associated to a significant better OS in ali stages (including patients receiving GleeveC®). Conversely, DFS was not affected by the levei of expression of VEGFR.CONCLUSIONS - Low VEGFR expression was related to a better prognosis in any clinicalstage of GIST, reflected in larger OS. The fact that this effect was observed in GleeveC® treated patients suggests that the betler response to the drug is much more related to the biology of the tumor than to the treatment itself. Akt showed also a promising role as a prognostic marker for disease free survival in advanced disease, indicating that GISTs with hyperexpressed Akt pathway behave more aggressively or may be less sensitive to GleeveC®. / Introdução: GISTs são raros, correspondendo de 1 a 3% de todas as neoplasias do trato gastrointestinal, entretanto, são as neoplasias mesenquimais mais comuns desta localização. Possuem uma apresentação, comportamento clínico e resposta à terapia heterogêneos. O prognóstico pode ser grosseiramente estimado pelo tamanho tumoral ao diagnóstico, topografia e índice mitótico. Apesar da utilidade destes fatores de prognóstico de simples obtenção, a heterogeneidade da doença exige que marcadores mais específicos sejam aplicados para uma avaliação individual não apenas prognóstica ao diagnóstico, mas também preditiva ao tratamento com novas drogas disponíveis. A ativação aberrante das proteínas da via de sinalização PI3K/Akt/PTEN é um fenômeno relativamente comum em neoplasias epiteliais e hematológicas, com repercussão tanto na agressividade da neoplasia como na sua resistência adquirida a tratamentos anti-neoplásicos. Além da sinalização para mecanismos de sobrevivência, a via PI3K/Akt/PTEN está envolvida na ativação de angiogênese por meio da transcrição de VEGF e secundariamente do seu receptor endotelial, VEGFR. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão das proteínas VEGFR, Akt e PTEN em pacientes com GIST ao diagnóstico, na tentativa de correlacionar a mesma com desfechos clínicos. Paralelamente acompanhamos o efeito do nível de expressão destas proteínas em um subgrupo de pacientes com doença avançada que recebeu a medicação Mesilato de Imatinib (GliveC®).Método: Avaliação imunoistoquímica com método TMA de 48 espécimes de GISTs utilizando os anticorpos monoclonais para Akt e VEGFR. A hiperexpressão de Akt foi verificada em 33,3% e VEGFR em 75% das amostras. Na análise do grupo geral de pacientes, a hiper-expressão de Akt correlacionou-se com uma SLP (sobrevida livre de progressão) estatisticamente encurtada (p>O. 05) exclusivamente para casos com doença metastática. Esta correlação não foi observada em casos com doença não inicial (estágios I a III). No entanto, mesmo em doença avançada, a hiper-expressão de Akt não teve impacto na sobrevida global. Como o grupo de pacientes com doença avançada foi o grupo que recebeu GliveC®, a correlação com SLP e hiper-expressão de Akt se manteve. A ausência de expressão de VEGFR se associou com melhor sobrevida global (SG) em todos os estágios (incluindo os pacientes que receberam GliveC®), mas não com sobrevida livre de doença (SLD). Este dado sugere que os pacientes com baixa expressão de VEGFR poderiam ter uma doença de biologia mais indolente, mesmo que a taxa de recorrência seja idêntica ao grupo com VEGFR hiper-expresso.Conclusões: os resultados deste estudo sugerem que a baixa expressão de VEGFR é um fator de prognóstico favorável em pacientes com doença em qualquer estágio. A hiperexpressão de Akt associa-se a uma menor SLP apenas em casos avançados, sugerindo que a ativação desta via poderia ser um mecanismo adquirido em etapas finais da doença que conferem resistência ao GliveC®.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000390396-Texto+Completo-0.pdf: 742166 bytes, checksum: ff6f453c7552409274aceb3384b4bfd9 (MD5) Previous issue date: 2007 / Background: At present time, prognostic evaluation of initial breast cancer is mostly based on patients’ clinical and tumoral histological features. Recently, molecular subtypes of invasive breast cancer were recognized through DNA microarray profiling studies. This new classification can potentially improve the prognostic evaluation but this technology is still not widely available. The possibility of identifying the molecular subtypes through simpler and cheaper methods is promising. The identification of basal-like breast cancer is particularly important because it has a poor outcome and fewer treatment options available. Additionally, Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) expression seems to be more frequent in this subtype. Methods: A retrospective cohort of 112 consecutive patients with pathologic stage I or II primary breast carcinomas, treated in the same institution between 1995 and 2000, was studied. Histological and clinical features as well as clinical outcome and survival were reviewed. Immunohistochemical analysis was carried out in representative blocks of tumors with antibodies against Estrogen Receptor (ER), Human Epidermal Growth Receptor – type 2 (HER2), CK5/6 and EGFR.The primary endpoint was to determine the prevalence of basallike breast cancer (ER and HER2-negative and CK 5/6 and/or EGFR-positive) in this population. Results: 13 of 112 tumors (11,6 %) were basal-like breast cancer. Their mean age was 49 years; 77 % were stage II and 100 % were invasive ductal carcinomas. There was no prognostic difference between basal-like breast cancer and the subtypes luminal (ER-positive and HER2-negative); HER2-overexpressing (HER2-positive) and undetermined (four markers negative) relating to disease-free and overall survival. This is probably related to limited number of patients in this study and good prognosis of initial-stage patients. 11 of 112 cases (10%) were positive for EGFR. EGFR-positive tumors tended to be ER-negative (23 % x 5 %; p=0,01). Conclusions: Our results suggest that it is possible to identify basal-like breast cancer by immunohistochemical analysis of ER, HER2, CK 5/6 and EGFR. Besides, EGFR expression seems to be more frequent in ER-negative tumors, which suggest EGFR-targeted drugs might benefit this subgroup of patients. / Base teórica: Atualmente, a avaliação prognóstica do câncer de mama inicial é principalmente baseada nas características clínicas das pacientes e histológicas dos tumores. Recentemente, subtipos moleculares de carcinoma invasor da mama foram reconhecidos através dos estudos de perfilamento genético por DNA microarray. Essa nova classificação pode melhorar a avaliação prognóstica, mas essa nova tecnologia ainda não é amplamente disponível. Assim, a possibilidade de identificar os subtipos moleculares através de métodos mais simples e baratos é promissora. A identificação do subtipo basal-like de câncer de mama particularmente importante porque tem uma evolução desfavorável e menos opções de tratamento disponíveis. Adicionalmente, a expressão de Receptor para o Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) parece ser mais freqüente nesse subtipo. Métodos: Uma coorte retrospectiva de 112 pacientes consecutivas com carcinoma primário de mama de estágio patológico I ou II, diagnosticadas e tratadas na mesma instituição entre 1995 e 2000, foi estudada. As características histológicas e clínicas, bem como dados de evolução clínica e sobrevida, foram revisados. Análise imunohistoquímica foi realizada em blocos representativos dos tumores com anticorpos contra Receptor de Estrógeno (RE), Receptor para o Fator de Crescimento Epidérmico Humano-tipo 2 (HER2), CK 5/6 e EGFR. O objetivo primário foi identificar a prevalência do subtipo basal-like de câncer de mama (RE HER2-negativo e CK 5/6 e/ou EGFR positivo) nessa população. Resultados: 13 dos 112 (11,6%) tumores avaliados foram do subtipo basal-like. Sua idade média foi 49 anos; 77 % eram estágio patológico II e 100 % eram carcinomas ductais invasores.Não houve diferença prognóstica entre o subtipo basal-like e os subtipos luminal (RE positivo e HER2 negativo); com superexpressão de HER2 (HER2 positivo) e indeterminado (quatro marcadores negativos) com relação à sobrevida livre de doença e sobrevida geral. Esse resultado provavelmente se deve ao número limitado de pacientes neste estudo e ao bom prognóstico de pacientes com câncer de mama em estágio inicial. 11 dos 112 (10%) casos foram positivos para EGFR. Tumores positivos para EGFR foram mais freqüentemente negativos para RE (23 x 5%;p=0,01). Conclusões: Nossos resultados sugerem que é possível identificar o subtipo basal-like de câncer de mama através da análise imunohistoquímica do RE, HER2, CK 5/6 e EGFR. Além disso, a expressão de EGFR parece ser mais freqüente em tumores Re-negativos, o que sugere que drogas direcionadas contra o EGFR poderiam beneficiar esse subgrupo de pacientes.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000417743-Texto+Completo-0.pdf: 759580 bytes, checksum: ccd92c57b296af06000f651f2b61a773 (MD5) Previous issue date: 2008 / The lung cancer is the commonest among malignant tumors, showing an increase of 2% in its annual incidence worldwide. In Brazil, the lung cancer was responsible for 14,715 deaths in the year 2,000 and its incidence for the year 2008 should reach 27,270 people (17,810 men and 9,460 women). This study examines quantitatively by real time PCR, the expression of two major genes: the cyclooxygenase-2 (COX-2) a key regulatory enzyme in the prostaglandin production, and HER-3 an oncoprotein that seems to be associated with neoplastic transformation, to assess whether there is a relationship between COX-2 and HER-3 expression and the clinical features of patients undergoing resection for lung cancer. Tumor and normal tissue were obtained from 16 patients undergoing lung resection for non-small cell lung cancer (NSCLC). We applied quantitative PCR technique based on chemical LUX (Light Upon Extension). In addition, the expression of the -actin gene was also evaluated as an endogenous control. The patients age ranged between 40 and 73 years (mean 62 years). Regarding gender 68. 8% of the patients were male and 31. 2% female. Regarding the stage, 81. 3% of patients had local disease (IA-IIB) and 18. 7% presented with advanced disease (III-IV), and 75% were epidermoid or adenocarcinoma and 25% of other types. Increased expression of COX-2 in tumor tissues compared to normal tissue was found in 11 (68. 5%) patients. Similarly, HER-3 showed higher expression in 13 (81. 3%) patients. The ratio of the tumor tissue and normal tissue <0. 6 was used to define protein over expression, and according to this criteria COX-2 and HER-3 were super expressed in 2 (12. 5%) and 3 (18. 75%) patients, respectively, although this result does not have statistical significance. We also found a high correlation between gene expression (r2 = 0. 61, p = 0. 01). Moreover, COX-2 and HER-3 genes were expressed in all samples. / O câncer de pulmão é o mais comum entre os tumores malignos, apresentando um aumento de 2% na sua incidência anual mundial. No Brasil, o câncer de pulmão foi responsável por 14. 715 óbitos em 2000 e as estimativas de incidência de câncer de pulmão em 2008 deverá atingir 27. 270 pessoas (17. 810 homens e 9. 460 mulheres). Este estudo analisa quantitativamente, pela técnica da PCR em tempo real, a expressão de dois importantes genes: a cicloxigenase-2 (COX-2) uma enzima regulatória chave na produção de prostaglandina e a oncoproteína HER-3 que parece estar associada com transformações neoplásicas. Para avaliar se há relação com os achados clínicos de pacientes submetidos à cirurgia de ressecção por câncer de pulmão, foram obtidas 16 amostras de tecido tumoral e tecido normal de pacientes com indicação de ressecção por câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC). Empregou-se a técnica da PCR quantitativa baseado na química LUX (Light Upon Extension). Além dos dois genes de interesse foi avaliada também a expressão do gene da - actina como controle endógeno. A idade dos pacientes variou entre 40 e 73 anos (média de 62 anos). Quanto ao gênero 68,8% dos pacientes eram do sexo masculino e 31,2% do sexo feminino. Em relação ao estadiamento, 81,3% dos pacientes apresentavam doença local (IA-IIB) e 18,7% doença avançada (IIIA-IV), sendo que 75% dos 16 tumores era carcinoma epidermóide ou adenocarcinoma e 25% de outros tipos. Uma maior expressão de COX-2 nos tecidos tumorais em ralação aos tecidos normais foi verificada em 11 (68,5%) pacientes. Da mesma forma, HER-3 apresentou maior expressão em 13 (81,3%) pacientes. A razão entre o tecido tumoral e o tecido normal <0,6, foi usada para definir a superexpressão das proteínas estudadas. Segundo este critério, encontramos COX-2 e HER-3 superexpressas em dois (12,5%) e três (18,75%) dos pacientes, respectivamente, resultado este, sem significância estatística. Verificou-se uma correlação forte entre os marcadores estudados (r2 = 0,61; p = 0,01). Foi possível observar a presença de COX-2 e HER-3 em 100% das amostras analisadas.

O câncer de mama é o mais freqüente tipo de câncer entre mulheres e representa a segunda causa de morte dentre elas (após o câncer de pulmão). O deterioramento do perfil antioxidante (atividade de SOD e CAT) e/ou do reparo de DNA podem elevar os riscos de uma transformação maligna, devido ao acúmulo de mutações espontâneas em genes importantes nos processos tumorais. Neste trabalho, foram determinados (capítulo 1) os níveis de danos no DNA, endógenos e induzidos por peróxido de hidrogênio, em linfócitos de sangue periféricos de pacientes com câncer de mama, e também se analisou o perfil antioxidante do plasma desses indivíduos. Os resultados demonstraram claramente uma relação entre os níveis de danos endógenos no DNA e a atividade de SOD, onde altos níves de danos endógenos estão correlacionados com uma baixa atividade dessa enzima. Além disso, as pacientes apresentaram uma menor capacidade de reparo aos danos induzidos pelo peróxido de hidrogênio, quando comparados com os controles. Sabe-se que muitas drogas qumioterápicas (como doxorrubicina) têm como alvo o DNA, com isso a citotoxicidade desses agentes está diretamente relacionada com sua habilidade de causar danos no material genético. Os mecanismos de reparo de danos no DNA constituem um dos tópicos mais interessantes na biologia moderna, uma vez que as proteínas inseridas nesses processos podem estar envolvidas na manutenção da integridade genômica, assim como na resistência de certos tumores a estratégias de terapia antitumoral. O reparo por excisão de nucleotídeos (NER) é um mecanismo de reparo altamente conservado que envolve mais de 30 proteínas, dentre elas a proteína XPD, a qual é uma subunidade do complexo TFIIH, envolvido nos processos de transcrição e reparo. Assim, no capítulo 2, foi determinada a sensibilidade de três linhagens de fibroblastos humanos deficientes no gene XPD à doxorrubicina (DOX). Os resultados apresentados nesse capítulo mostraram a maior sensibilidade das linhagens XPD e XP/CS quando comparados com TTD e MRC5 (linhagem normal), assim como a indução de foci de γH2AX (indicativo de quebras de dupla fita) pela DOX de forma tempo dependente. Com os resultados obtidos nesse trabalho é possível enfatizar a utilização de linfócitos de sangue periférico para o monitoramento de genotoxicidade a terapias antitumorais, bem como sugerir a participação do NER no reparo de lesões causadas por DOX. / Breast cancer is the most common malignancy among women and it is the second cause of death among them (after lung cancer). Impaired antioxidant status and/or DNA repair may elevate the risk of malignant transformation of breast cells due to the accumulation of spontaneous mutations in target genes in tumor processes. In this work, we have determined (chapter 1) the DNA damage levels, either endogenous or induced by hydrogen peroxide, in peripheral blood lymphocytes of breast cancer patients, as well as the antioxidant status in the plasma of these individuals. The results clearly showed a relation between endogenous DNA damage levels and SOD activity, where high endogenous damage levels are correlated with low SOD activity. Moreover, the patients presented a lower DNA damage repair capacity to the damages induced by hydrogen peroxide than the controls. It is very well known that many chemotherapeutic drugs (like doxorubicin) target DNA and therefore the citotoxicity of these agents is directly related to their ability to cause DNA damage. The mechanisms of DNA damage repair are one of the most interesting topics in modern biology, since the proteins that take part in these processes can be involved in both the maintenance of genomic integrity and in the resistance of certain tumors to anti-tumoral strategies. Nucleotide Excision Repair (NER) is a highly conserved repair mechanism that involves more than 30 proteins, among them the XPD protein, which is a subunit of the TFIIH complex, involved both in transcription and repair. Thus, in chapter 2, we have determined the sensitivity of three different human fibroblasts deficient in XPD gene to doxorubicin (DOX). The results showed in this chapter demonstrated a higher sensitivity of XPD and XP/CS cell lines to DOX than TTD and MRC5 (normal cells), as well as the induction of γH2AX foci (indicative of double strand breaks) by DOX in a time-dependent manner. With the results obtained in this work it is possible to emphasizes the use of peripheral blood lymphocytes to monitoring genotoxicity to therapies, as well as to suggest the a role of NER in the repair of lesions caused by DOX.