A nefropatia induzida por contraste (NIC) é uma nefropatia aguda, secundária à administração intravascular de meios de contraste iodado (MCI), cujas propriedades físico-químicas, especialmente a osmolaridade, relacionam-se ao seu desenvolvimento. Dentre os mecanismos fisiopatológicos desta enfermidade destacam-se a vasoconstrição intrarrenal prolongada, consequente redução da perfusão renal, hipóxia e isquemia medulares, associada ao dano tubular renal devido à citotoxicidade do contraste. Frente à existência de poucas informações relacionadas a estes mecanismos na literatura médico-veterinária e a grande demanda de exames de tomografia computadorizada que utilizam contrastes, objetivaram-se caracterizar e comparar os efeitos renais da administração intravenosa de MCI não iônicos de diferentes osmolaridades, em grupos de cães com fatores de risco para o desenvolvimento da NIC, por meio das avaliações ultrassonográficas modo B, Doppler colorido, de amplitude e pulsado, pareada aos exames laboratoriais, a fim de estimar indiretamente o potencial nefrotóxico de cada contraste. Este estudo também objetivou verificar a ocorrência da NIC. Constituíram-se dois grupos de acordo com o MCI utilizado: o grupo GIH (11 cães receberam iohexol [baixa osmolaridade]) e o grupo GID (sete cães receberam iodixanol [isosmolar]). Administrou-se a dose de 600 mgI/kg/IV em ambos. Avaliaram-se os seguintes aspectos renais antes da administração do MCI (momento basal) e após 1,5 horas, 24 horas e 48 horas: morfometria (comprimento e volume), morfologia, ecogenicidade cortical e perfusão renais e resistência vascular intrarrenal (índices hemodinâmicos de resistividade e pulsatilidade), realizou-se ainda exame de urina I e se mensuraram as razões gama-glutamil transferase:creatinina (GGT:C) e proteína:creatinina (RPC) urinárias e a concentração sérica de creatinina. Estipulou-se avaliar os aspectos sonográficos do rim esquerdo, desde que ambos os rins apresentassem características morfométricas, morfológicas, de ecogenicidade cortical e perfusão, semelhantes na abordagem inicial de cada paciente. Os grupos apresentaram comportamentos similares para comprimento, RPC, exame de urina I e creatinina sérica. Constataram-se aumentos significativos do índice de resistividade (IR) e da razão GGT:C urinária e evidências de aumento significativo do volume renal, 1,5 horas após a administração do contraste, somente no grupo que recebeu iohexol. Em relação ao índice de pulsatilidade, embora ambos os grupos tenham apresentado comportamentos não similares, não se detectaram diferenças significativas entre o momento basal e os demais. Concluiu-se que o IR foi capaz de monitorar a hemodinâmica intrarrenal e demonstrar, assim como a razão GGT:C urinária, maior potencial nefrotóxico do iohexol, quando comparado ao iodixanol. Dessa forma, considerou-se o iodixanol uma opção favorável para cães com fatores de risco para o desenvolvimento da NIC. Um cão de 14 anos de idade, portador de insuficiência cardíaca e disfunção renal preexistente, desenvolveu a forma subclínica da NIC, reconhecida pela elevação de 0,5 mg/dL na creatinina sérica basal, 24 horas após a administração intravenosa do iohexol. A redução da perfusão renal verificada 1,5 horas após a utilização do contraste pode ser preditiva de NIC. De modo semelhante ao observado no homem, idade avançada, insuficiência cardíaca e disfunção renal preexistente, principalmente quando associadas, constituem fatores de risco para o desenvolvimento da NIC em cães / Contrast-induced nephropathy (CIN) is a type of acute nephropathy, secondary to intravascular administration of iodinated contrast media (ICM). The physicochemical properties of ICM, particularly the osmolarity of the media, are related to the development of CIN. The most important mechanisms of this nephropathy are intrarenal prolonged vasoconstriction, medular hypoxia, and ischemia associated with renal tubular damage due to contrast cytotoxicity. Owing to the limited information available in veterinary literature regarding these mechanisms and increase in the number of contrast-enhanced computed tomography examinations performed, this study aims to characterize and compare the renal effects of intravenous administration of two nonionic ICM of different osmolarities in groups of dogs with risk factors for CIN development, by using a B-mode, color, power- and pulsed-wave Doppler ultrasonography, and other laboratory tests, in order to indirectly estimate the nephrotoxic potential of each contrast. This study also aims to investigate the occurrence of CIN. The following two groups were established according to the nonionic ICM used: the GIH group (11 dogs administered iohexol [low osmolarity]) and the GID group (seven dogs administered iodixanol [iso-osmolarity]). Both the groups were administered the same dose (600 mgI/kg/IV). The following renal aspects were evaluated before administration of ICM (baseline) and after 1.5 h, 24 h, and 48 h: renal morphometry (length and volume), renal morphology, cortical echogenicity, renal perfusion, and intrarenal vascular resistance (resistive and pulsatility indices); in addition, urinalysis was performed, and urinary gamma-glutamyl transferase:creatinine ratio (GGT:C), urinary protein:creatinine ratio (UPC), and serum creatinine were also measured. The sonographic aspects of the left kidney were evaluated, only if both kidneys presented similar morphometry, morphology, cortical echogenicity, and perfusion during the first assessment of each patient. Both groups showed similar characteristics with respect to the length, UPC ratio, urinalysis, and serum creatinine levels. Significant increases were observed in the resistive index (RI) and urinary GGT:C, and evidence of significant increase was observed in the renal volume only in the GIH group, 1.5 h after contrast administration. No similarity was observed with respect to the pulsatility index in both the groups; however, there were no significant differences between baseline and 1.5-, 24- and 48-h time points. In conclusion, RI can be used to monitor intrarenal hemodynamics, and along with the urinary GGT:C, revealed that iohexol had higher nephrotoxic potential than iodixanol. Thus, iodixanol was considered a favorable option for dogs with risk factors for CIN development. A 14-year-old dog with heart failure and pre-existing renal dysfunction developed subclinical CIN, due to an increase in the serum creatinine (0.5 mg/dL) 24 h after intravenous iohexol administration. The decrease in renal perfusion observed 1.5 h after ICM administration may be predictive of CIN. As observed in humans, advanced age, heart failure, and pre-existing renal dysfunction, especially various associated factors, should be considered as risk factors for the development of CIN in dogs

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:27:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-02-13Bitstream added on 2014-06-13T19:35:40Z : No. of bitstreams: 1 konta_em_me_arafcf.pdf: 565336 bytes, checksum: 6c84917b1244d00658ee92bffe42aa3f (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Os antioxidantes, principalmente os encontrados na dieta, são agentes responsáveis pela inibição e redução dos danos oxidativos causados pelas espécies reativas nas células. A cisplatina (cDDP), um potente agente antineoplásico utilizado com frequência no tratamento de tumores sólidos, tem seu uso clínico limitado devido aos efeitos adversos como nefrotoxicidade, genotoxicidade e supressão da medula óssea. Como a geração de espécies reativas pode resultar em danos ao DNA pela ação destas espécies ou indiretamente via produtos de degradação da peroxidação lipídica, nosso estudo avaliou o possível efeito protetor da adição da polpa de maracujá amarelo na dieta de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e Wistar normotensos, contra a nefrotoxicidade e genotoxicidade induzida pela cDDP. Os resultados obtidos nas condições experimentais estabelecidas neste trabalho mostraram que a cDDP promoveu um aumento dos níveis das substâncias reativas aos ácido tiobarbitúrico, bem como decréscimo nos níveis de glutationa nos rins dos animais SHR, reforçando a hipótese que a peroxidação lipídica está relacionada com o mecanismo de nefrotoxicidade. O tratamento com doses múltiplas da polpa de maracujá amarelo não alterou os outros parâmetros da função renal no período analisado. Embora o efeito protetor da polpa de maracujá contra os danos induzidos ao DNA em células renais e hepáticas não tenha sido evidente nos resultados obtidos pelo Ensaio do Cometa, a polpa foi eficaz na redução de micronúcleos induzidos pela cDDP. Assim, umas das hipóteses para a redução da pressão arterial sistólica observada neste trabalho, poder ser atribuída à presença de alguns compostos fenólicos e outros ainda não identificados na polpa. Visto que, a interação entre os fitoquímicos presentes na polpa de maracujá demonstraram eficácia na redução da mutagenicidade e efeitos protetores antioxidantes. / The antioxidants, particularly those found in the diet, are responsible for inhibiting and reducing the damage caused by reactive species in the cells. Cisplatin (cDDP), a potent anticancer agent often used in the treatment of solid tumors, has limited clinical use due to adverse effects such as nephrotoxicity, genotoxicity and myelosuppression. As the generation of reactive species can result in DNA damage by direct action of this or indirectly by degradation products of the lipid peroxidation, our study evaluated the potential protector of adding yellow passion fruit pulp to the diet of spontaneously hypertensive rats (SHR) and normotensive wistar rats, against the nephrotoxicity and genotoxicity induced by cDDP. The results showed that the cDDP promoted an increase in the levels of thiobarbituric acid reactive substances and a decrease in the levels of glutathione in the kidneys of the animals, reinforcing the hypothesis that lipid peroxidation be related to the mechanism of nephrotoxicity. The treatment with multiple doses of passion fruit pulp did not change the others parameters of renal function in the schedule. Although the protective effect of passion fruit pulp against the damage caused to the DNA of kidney and hepatic cells has not been evident in the results obtained by Comet assay, the pulp was effective in the reduction of micronuclei induced by cDDP. One of the hypotheses for the reduction in systolic blood pressure observed in the present study attributed this effect to the presence of some phenolic compounds and others not yet identified in the passion fruit pulp. Furthermore, the interaction between the phytochemicals of the pulp demonstrated effectiveness in reducing the mutagenic and antioxidant effects.

Submitted by Karina Zanchetta Cardoso Eid null (karinaeid27@gmail.com) on 2018-03-12T12:08:19Z No. of bitstreams: 1 dissertação finalizada_16_01_18pdf.pdf: 1505084 bytes, checksum: 7fbbc82455380769b18a3d394e3a687b (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Pizzani null (luciana@btu.unesp.br) on 2018-03-13T14:49:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 eid_kzc_me_bot.pdf: 1505084 bytes, checksum: 7fbbc82455380769b18a3d394e3a687b (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-13T14:49:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 eid_kzc_me_bot.pdf: 1505084 bytes, checksum: 7fbbc82455380769b18a3d394e3a687b (MD5) Previous issue date: 2018-02-23 / A vancomicina é um antiobiótico chave no tratamento de infecções graves por germes gram positivos multirresistentes e deve ser administrada com segurança, buscando minimizar o risco de nefrotoxicidade e garantir a sua eficácia. Entretanto, são escassos os estudos que avaliaram a monitorização de seu nível plasmático e sua associação com desfechos clínicos, como desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA) e óbito. OBJETIVO: Ao avaliar pacientes com sepse em uso de vancomicina admitidos em unidade de terapia intensiva (UTI), os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência de vancocinemia em níveis adequados, subterapêuticos e tóxicos e o impacto da adequação dos níveis séricos de vancomicina sobre a LRA e mortalidade precoce. METODOLOGIA: Estudo prospectivo observacional do tipo coorte de pacientes em uso de vancomicina admitidos em duas UTIs do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu de 01 de agosto de 2016 a 31 de julho de 2017 de modo diário e ininterrupto. RESULTADOS: Foram avaliados 189 pacientes, dos quais foram incluídos 63. Os principais motivos de admissão na UTI foram afecções pulmonares (52,4%) e pós-operatório (15,9%). LRA foi diagnosticada em 44,4% dos pacientes, sendo que a maioria foi classificada como LRA KDIGO III (46,4%). Os pacientes que desenvolveram LRA apresentaram, comparativamente àqueles sem LRA, maiores valores de creatinina basal, maior uso de diurético e de droga vasoativa e maior porcentagem de nível sérico tóxico. A regressão logística mostrou que o maior nível de vancocinemia entre os 2° e 4° dias foi preditor de LRA, antecedendo seu diagnóstico em pelo menos 48 horas (OR= 1,139, IC: 1,027-1,264, p = 0,01). A taxa de óbito foi de 46% e as variáveis idades, número de ajustes, níveis subterapêuticos e maiores níveis de vancocinemia entre os 2° e 4° dias de tratamento foram identificados como fatores de risco para óbito. CONCLUSÃO: Tanto os níveis subterapêuticos como os tóxicos de vancocinemia estão associados com os desfechos desfavoráveis LRA e óbito. / Vancomycin is a key antiobiotic in the treatment of severe infections caused by multiresistant gram-positive germs and should be administered safely in order to minimize the risk for nephrotoxicity and ensure its efficacy. However, there are few studies evaluating the monitoring of its plasma level and its association with clinical outcomes, such as the development of acute kidney injury (AKI) and death. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the prevalence of vancocinemia at appropriate levels, subtherapeutic and toxic levels, and the impact of the adequacy of vancomycin levels on the AKI and early mortality. METHODS: Prospective observational cohort study of vancomycin patients admitted to two intensive care units of the Clinical Hospital of Botucatu Medical School from August 1, 2016 to July 31, 2017 in a daily and uninterrupted manner. RESULTS: A total of 189 patients were evaluated and 63 were included. The main reasons for admission to the ICU were pulmonary (52.4%) and postoperative (15.9%) conditions. AKI was diagnosed in 44.4% of the patients, most of them were classified as AKI KDIGO III (46.4%). Patients who developed AKI showed higher values of baseline creatinine, greater use of diuretics and vasoactive drugs, and a higher percentage of toxic serum levels compared to those without AKI. Logistic regression showed that the highest level of vancocinemia between the 2nd and 4th days was predictor of AKI, preceding its diagnosis in at least 48 hours (OR= 1,139, IC: 1,027-1,264, p = 0,01). The death rate was 46% and the variables age, number of adjustments, subtherapeutic levels and higher levels of vancocinemia between the 2nd and 4th days of treatment were identified as risk factors for death. CONCLUSION: Both subtherapeutic and toxic levels of vancocinemia are associated with the unfavorable outcomes AKI and death.

Base teórica: As polimixinas, polimixina B e polimixina E (também denominada colistina), são antibióticos usados como opção de última linha no tratamento de infecções por bacilos Gram negativos multirresistentes. Apesar de serem drogas antigas, suas propriedades nefrotóxicas ainda são pobremente entendidas. Toxicidade direta aos túbulos renais proximais levando à necrose tubular e dano oxidativo estão envolvidos no mecanismo fisiopatológico da nefrotoxicidade por esta classe de drogas. Uso de maior dose total foi implicada em maior nefrotoxicidade, no entanto a relação entre dose recebida e peso do paciente, controlado para outras variáveis confundidoras ainda precisa ser clarificada. Além disso, diferenças farmacocinéticas entre polimixina B e a colistina impedem o extrapolamento de dados entre estas drogas, sendo importante a avaliação de desfecho clínico e nefrotoxicidade de cada uma e a comparação entre elas. Objetivo: Avaliar comparativamente a nefrotoxicidade (através de critério de RIFLE) e mortalidade em 30 dias em pacientes tratados com polimixina B e colistina. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, multicêntrico com coleta consecutiva de dados. Critérios de inclusão: pacientes ≥ 18 anos em uso de polimixina B ou colistina. Critérios de exclusão: uso de polimixina B por período ≤48 horas, segundo uso de polimixina B, diálise no início do tratamento ou DCE ≤ 10ml/min nos pacientes avaliados para nefrotoxicidade. Fatores potencialmente relacionados à nefrotoxicidade ou a mortalidade em 30 dias como: variáveis demográficas (idade, sexo), variáveis individuais (peso, comorbidades, escore de Charlson), fatores de gravidade (escore APACHE, internação em UTI, ventilação mecânica, uso de vasopressor), fatores relacionados à nefrotoxicidade (outras drogas nefrotóxicas e uso de contraste endovenoso), dose de polimixina utilizada (total, média diária e em mg/kg/dia), associação de drogas e características da infecção ( sítio e isolado microbiológico) foram avaliadas em análise bivariada. Variáveis com P≤0.2 foram incluídas uma a uma, em ordem crescente, em modelo de regressão de COX. Variáveis com P< 0.1 permaneceram no modelo final. Resultados: Quatrocentos e dez pacientes foram incluídos na coorte de polimixina B. Nefrotoxicidade ocorreu em 189 (46.1%) pacientes. Dose de polimixina B ≥150mg/dia foi fator de risco independente para nefrotoxicidade: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, IC 95% 1.31-2.89, P=0,01. Peso e idade também foram associados de forma independente com nefrotoxicidade. A probabilidade de desenvolver nefrotoxicidade aumentou significativamente com doses entre 150-199mg/dia, independente do peso do pacientes, sem aumento significativo com doses maiores. Nefrotoxidade foi relacionada à maior mortalidade em 30 dias, embora não tenha atingido significância estatística (aHR 1,35, IC 95% 0,99-1,85, P=0,06), enquanto dose ≥150mg/dia não aumentou o risco de mortalidade apesar de sua associação com nefrotoxicidade. Na avaliação de mortalidade foram avaliados apenas pacientes internados em UTI e com infecção microbiologicamente confirmada. Cento e nove pacientes foram incluídos: 47 (43.1%) tratados com polimixina B combinada com outro antibiótico e 62 (56.8%) com polimixina B em monoterapia. A mortalidade geral em 30 dias foi 56.9% (62 pacientes): 32,3% (20 de 47) e 67,7% (42 de 62), P=0,02, nos grupos de terapia combinada e monoterapia, respectivamente. Terapia combinada foi associada de forma independente à menor mortalidade em 30 dias (HR, 0,38; IC 95% 0,21-0,68; P=0,001). Maior escore APACHE foi fator de risco independente para mortalidade em 30 dias. Oitenta e um pacientes foram incluídos na coorte de colistina e foram pareados com 162 pacientes do grupo de polymyxin B, de acordo com a DCE (±25ml/min). A incidência falência renal foi de 23,5%: 38.3% no grupo da colistina e 16.1% no grupo da polimixina B, P<0,001 e ocorreu independente da DCE de base. Na análise multivariada, terapia com colistina foi fator de risco independente para falência renal (HR, 2,96, IC95%, 1,68- 5,22, P<0,001), assim como internação em UTI, maior peso e idade . Pacientes que desenvolveram falência renal morreram mais (50,9%, 29/57) do que os que não a desenvolveram (29.0%, 54/186), P=0,004; mas a mortalidade em 30 dias não diferiu entre os grupos: 30.9% e 35.8%, P=0,53, nos pacientes em uso de colistina e polimixina B, respectivamente. Conclusão: A dose média diária de polimixina B é diretamente relacionada ao risco de nefrotoxicidade, independente do peso do paciente. Mortalidade em 30 dias tendeu a ser maior em quem desenvolveu nefrotoxicidade. O uso de terapia combinada com polimixina B mostrou ser protetor para mortalidade em 30 dias. Colistina mostrou estar associada ao maior desenvolvimento de falência renal quando comparada à polimixina B. / Background: Polymyxins, polymyxin B and polymyxin E (also called colistin), are last line resort therapies to treat multi-resistant Gram negative bacteria. Despite the fact that they are old antibiotics, their nephrotoxicity properties are still poorly understood. Direct proximal renal tubular toxicity leading to tubular necrosis and oxidative damage are involved in the physiopathologic mechanism of injury by these drugs. Higher doses were implicated in nephrotoxicity, however the relation between dose and weight, controlled for confounding variables, still need to be clarified. Moreover, pharmacokinetic diferences between polymyxin B and colistin avoid direct extrapolation of data between these drugs. It is then important to evaluate clinical outcomes and nephrotoxicity of each of these drugs and to compare its results. Objective: To compare nephrotoxicity (using RIFLE score) and 30-day mortality in patients treated with colistin and polymyxin B. Methods: We performed a multicenter prospective cohort study with consecutive data collection. Inclusion criteria: patients ≥ 18 years old receiving polymyxin B or colistin. Exclusion criteria: polymyxin use for ≤48 hours, having received polymyxin before, dyalisis or GFR≤ 10ml/min in the beginning of therapy in patients evaluated for nephrotoxicity. Factors potentially related to nephrotoxicity or 30-day mortality such as: demographic data (age, gender), individual characteristics (weight, comorbidities, Charlson score), disease severity factors (APACHE score, ICU admission, mechanical ventilation, use of vasoactive drugs, nephrotoxicity related factors ( other nephrotoxic drugs and use of nephrotoxic contrast), polymyxin dose (total dose, average daily dose, mg/kg/day dose), combined therapy and infection characteristics (site of infection, microbiologic isolates) were evaluated in bivariate analysis. Variables with P≤0.2 were included one by one, in a COX regression model. Variables with P< 0.1 remained in the final model. Results: Four-hundred and ten patients were included. AKI occurred in 189 (46.1%) patients. Polymyxin B dose ≥150mg/day was a risk factor for AKI: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, 95% CI 1.31-2.89, P=0.01. Higher weight and age were also independently associated with AKI. The probability of developing AKI significantly increases with doses between 150-199mg/day, regardless the patients’ weight, with no significant increase with higher doses. AKI was barely associated with increased risk for 30-day mortality (adjusted HR 1.35, 95% CI 0.99-1.85, P=0.06), while ≥150mg/day did not increase this risk despite its association with AKI. On mortality evaluation, a total of 109 patients were included: 47 (43.1%) treated with polymyxin B in combination and 62 (56.8%) with polymyxin B in monotherapy. The overall 30-day mortality was 56.9% (62 patients): 32.3% (20 of 47) and 67.7% (42 of 62), p=0.02, in combination and monotherapy groups, respectively. Combination therapy was independently associated with lower 30-day mortality (Hazard Ratio, 0.38; 95%CI 0.21-0.68; p=0.001), along with a higher APACHE score. Eighty one patients in colistin group were matched to 162 in polymyxin B group, according to baseline creatinine clearance (±25ml/min). . The incidence of renal failure was 23.5%: 38.3% in CMS and 16.1% in polymyxin B group, P<0.001, regardless the baseline creatinine clearance of patients. In multivariate analysis, CMS therapy was an independent risk factor for renal failure (Hazard Ration, 2.96, 95%Confidence Interval, 1.68-5.22, P<0.001), along with intensive care unit admission, higher weight and older age. Patients who developed renal failure presented higher 30-mortality rates (50.9%, 29/57 patients) than those who did not present renal failure (29.0%, 54/186), P=0.004; but CMS (30.9%) and polymyxin B (35.8%) treated patients had similar 30-day mortality, P=0.53. Conclusion: Median daily dose of polymyxin B therapy was directly related to the risk of developing nephrotoxicity, regardless of patient’s weight. 30-day mortality was higher in patients who developed nephrotoxicity. Combined therapy with polymyxin B was protective to 30-day mortality. Colistin use was related to higher rates of renal failure when compared to polymyxin B.

Base teórica: As polimixinas, polimixina B e polimixina E (também denominada colistina), são antibióticos usados como opção de última linha no tratamento de infecções por bacilos Gram negativos multirresistentes. Apesar de serem drogas antigas, suas propriedades nefrotóxicas ainda são pobremente entendidas. Toxicidade direta aos túbulos renais proximais levando à necrose tubular e dano oxidativo estão envolvidos no mecanismo fisiopatológico da nefrotoxicidade por esta classe de drogas. Uso de maior dose total foi implicada em maior nefrotoxicidade, no entanto a relação entre dose recebida e peso do paciente, controlado para outras variáveis confundidoras ainda precisa ser clarificada. Além disso, diferenças farmacocinéticas entre polimixina B e a colistina impedem o extrapolamento de dados entre estas drogas, sendo importante a avaliação de desfecho clínico e nefrotoxicidade de cada uma e a comparação entre elas. Objetivo: Avaliar comparativamente a nefrotoxicidade (através de critério de RIFLE) e mortalidade em 30 dias em pacientes tratados com polimixina B e colistina. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, multicêntrico com coleta consecutiva de dados. Critérios de inclusão: pacientes ≥ 18 anos em uso de polimixina B ou colistina. Critérios de exclusão: uso de polimixina B por período ≤48 horas, segundo uso de polimixina B, diálise no início do tratamento ou DCE ≤ 10ml/min nos pacientes avaliados para nefrotoxicidade. Fatores potencialmente relacionados à nefrotoxicidade ou a mortalidade em 30 dias como: variáveis demográficas (idade, sexo), variáveis individuais (peso, comorbidades, escore de Charlson), fatores de gravidade (escore APACHE, internação em UTI, ventilação mecânica, uso de vasopressor), fatores relacionados à nefrotoxicidade (outras drogas nefrotóxicas e uso de contraste endovenoso), dose de polimixina utilizada (total, média diária e em mg/kg/dia), associação de drogas e características da infecção ( sítio e isolado microbiológico) foram avaliadas em análise bivariada. Variáveis com P≤0.2 foram incluídas uma a uma, em ordem crescente, em modelo de regressão de COX. Variáveis com P< 0.1 permaneceram no modelo final. Resultados: Quatrocentos e dez pacientes foram incluídos na coorte de polimixina B. Nefrotoxicidade ocorreu em 189 (46.1%) pacientes. Dose de polimixina B ≥150mg/dia foi fator de risco independente para nefrotoxicidade: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, IC 95% 1.31-2.89, P=0,01. Peso e idade também foram associados de forma independente com nefrotoxicidade. A probabilidade de desenvolver nefrotoxicidade aumentou significativamente com doses entre 150-199mg/dia, independente do peso do pacientes, sem aumento significativo com doses maiores. Nefrotoxidade foi relacionada à maior mortalidade em 30 dias, embora não tenha atingido significância estatística (aHR 1,35, IC 95% 0,99-1,85, P=0,06), enquanto dose ≥150mg/dia não aumentou o risco de mortalidade apesar de sua associação com nefrotoxicidade. Na avaliação de mortalidade foram avaliados apenas pacientes internados em UTI e com infecção microbiologicamente confirmada. Cento e nove pacientes foram incluídos: 47 (43.1%) tratados com polimixina B combinada com outro antibiótico e 62 (56.8%) com polimixina B em monoterapia. A mortalidade geral em 30 dias foi 56.9% (62 pacientes): 32,3% (20 de 47) e 67,7% (42 de 62), P=0,02, nos grupos de terapia combinada e monoterapia, respectivamente. Terapia combinada foi associada de forma independente à menor mortalidade em 30 dias (HR, 0,38; IC 95% 0,21-0,68; P=0,001). Maior escore APACHE foi fator de risco independente para mortalidade em 30 dias. Oitenta e um pacientes foram incluídos na coorte de colistina e foram pareados com 162 pacientes do grupo de polymyxin B, de acordo com a DCE (±25ml/min). A incidência falência renal foi de 23,5%: 38.3% no grupo da colistina e 16.1% no grupo da polimixina B, P<0,001 e ocorreu independente da DCE de base. Na análise multivariada, terapia com colistina foi fator de risco independente para falência renal (HR, 2,96, IC95%, 1,68- 5,22, P<0,001), assim como internação em UTI, maior peso e idade . Pacientes que desenvolveram falência renal morreram mais (50,9%, 29/57) do que os que não a desenvolveram (29.0%, 54/186), P=0,004; mas a mortalidade em 30 dias não diferiu entre os grupos: 30.9% e 35.8%, P=0,53, nos pacientes em uso de colistina e polimixina B, respectivamente. Conclusão: A dose média diária de polimixina B é diretamente relacionada ao risco de nefrotoxicidade, independente do peso do paciente. Mortalidade em 30 dias tendeu a ser maior em quem desenvolveu nefrotoxicidade. O uso de terapia combinada com polimixina B mostrou ser protetor para mortalidade em 30 dias. Colistina mostrou estar associada ao maior desenvolvimento de falência renal quando comparada à polimixina B. / Background: Polymyxins, polymyxin B and polymyxin E (also called colistin), are last line resort therapies to treat multi-resistant Gram negative bacteria. Despite the fact that they are old antibiotics, their nephrotoxicity properties are still poorly understood. Direct proximal renal tubular toxicity leading to tubular necrosis and oxidative damage are involved in the physiopathologic mechanism of injury by these drugs. Higher doses were implicated in nephrotoxicity, however the relation between dose and weight, controlled for confounding variables, still need to be clarified. Moreover, pharmacokinetic diferences between polymyxin B and colistin avoid direct extrapolation of data between these drugs. It is then important to evaluate clinical outcomes and nephrotoxicity of each of these drugs and to compare its results. Objective: To compare nephrotoxicity (using RIFLE score) and 30-day mortality in patients treated with colistin and polymyxin B. Methods: We performed a multicenter prospective cohort study with consecutive data collection. Inclusion criteria: patients ≥ 18 years old receiving polymyxin B or colistin. Exclusion criteria: polymyxin use for ≤48 hours, having received polymyxin before, dyalisis or GFR≤ 10ml/min in the beginning of therapy in patients evaluated for nephrotoxicity. Factors potentially related to nephrotoxicity or 30-day mortality such as: demographic data (age, gender), individual characteristics (weight, comorbidities, Charlson score), disease severity factors (APACHE score, ICU admission, mechanical ventilation, use of vasoactive drugs, nephrotoxicity related factors ( other nephrotoxic drugs and use of nephrotoxic contrast), polymyxin dose (total dose, average daily dose, mg/kg/day dose), combined therapy and infection characteristics (site of infection, microbiologic isolates) were evaluated in bivariate analysis. Variables with P≤0.2 were included one by one, in a COX regression model. Variables with P< 0.1 remained in the final model. Results: Four-hundred and ten patients were included. AKI occurred in 189 (46.1%) patients. Polymyxin B dose ≥150mg/day was a risk factor for AKI: adjusted Hazard Ratio (HR) 1.95, 95% CI 1.31-2.89, P=0.01. Higher weight and age were also independently associated with AKI. The probability of developing AKI significantly increases with doses between 150-199mg/day, regardless the patients’ weight, with no significant increase with higher doses. AKI was barely associated with increased risk for 30-day mortality (adjusted HR 1.35, 95% CI 0.99-1.85, P=0.06), while ≥150mg/day did not increase this risk despite its association with AKI. On mortality evaluation, a total of 109 patients were included: 47 (43.1%) treated with polymyxin B in combination and 62 (56.8%) with polymyxin B in monotherapy. The overall 30-day mortality was 56.9% (62 patients): 32.3% (20 of 47) and 67.7% (42 of 62), p=0.02, in combination and monotherapy groups, respectively. Combination therapy was independently associated with lower 30-day mortality (Hazard Ratio, 0.38; 95%CI 0.21-0.68; p=0.001), along with a higher APACHE score. Eighty one patients in colistin group were matched to 162 in polymyxin B group, according to baseline creatinine clearance (±25ml/min). . The incidence of renal failure was 23.5%: 38.3% in CMS and 16.1% in polymyxin B group, P<0.001, regardless the baseline creatinine clearance of patients. In multivariate analysis, CMS therapy was an independent risk factor for renal failure (Hazard Ration, 2.96, 95%Confidence Interval, 1.68-5.22, P<0.001), along with intensive care unit admission, higher weight and older age. Patients who developed renal failure presented higher 30-mortality rates (50.9%, 29/57 patients) than those who did not present renal failure (29.0%, 54/186), P=0.004; but CMS (30.9%) and polymyxin B (35.8%) treated patients had similar 30-day mortality, P=0.53. Conclusion: Median daily dose of polymyxin B therapy was directly related to the risk of developing nephrotoxicity, regardless of patient’s weight. 30-day mortality was higher in patients who developed nephrotoxicity. Combined therapy with polymyxin B was protective to 30-day mortality. Colistin use was related to higher rates of renal failure when compared to polymyxin B.

Embora a cisplatina (cis-diaminocloroplatina II) seja um efetivo agente anticâncer, seu uso clínico é altamente limitado, predominantemente devido ao seu potencial nefrotóxico. Muitos estudos têm demonstrado que a cisplatina causa disfunção mitocondrial em células epiteliais renais e danos ao DNA nuclear devido à ação de espécies reativas de oxigênio tais como superóxido e radicais hidroxila. O aumento na produção destas espécies de oxigênio causa liberação de citocromo c no citosol, iniciando uma cascata de eventos que leva à morte celular por apoptose. A proteção seletiva da mitocôndria contra espécies reativas de oxigênio geradas pela cisplatina nos tecidos intactos tais como os rins, é fundamental na quimioterapia de pacientes com câncer. O presente estudo investigou os efeitos da cisplatina na bioenergética, no estado redox e no estresse oxidativo mitocondrial renal, bem como o potencial protetor da dimetiltiouréia (DMTU), um antioxidante seqüestrador de radicais hidroxila, com relação à toxicidade renal induzida pela cisplatina. Método: Ratos Wistar machos adultos pesando de 200 a 220 g foram divididos em quatro grupos de 8 animais cada. Ao primeiro grupo foi administrada cisplatina (10 mg/ kg) por via intra peritonial (i.p.). O segundo grupo recebeu somente injeções de DMTU (500 mg/kg, i.p., seguida de 2 injeções diárias de 125 mg/Kg, i.p). O terceiro grupo de animais foi tratado com DMTU (500 mg/kg, i.p.), imediatamente antes da injeção de cisplatina (10 mg/kg, i.p.), seguida de 2 injeções diárias de DMTU (125 mg/Kg, i.p.). O grupo controle recebeu somente solução salina (1ml/200g, i.p.). Os animais foram sacrificados 72 horas após a injeção de cisplatina (ou salina). Resultados: O tratamento com a cisplatina resultou em uma marcante diminuição da função renal demonstrada pela elevação dos níveis plasmáticos de uréia e de creatinina, concomitante a uma significativa alteração nos parâmetros relacionados à função Resumo ix mitocondrial (síntese de ATP, estado 3 da respiração, RCR, ADP/O, potencial de membrana e transporte de cálcio); ao estresse oxidativo mitocondrial (oxidação da cardiolipina, atividade da aconitase, lipoperoxidação, níveis de proteína carbonila e proteína sulfidrila); ao estado redox mitocondrial (oxidação do NAD(P)H, relação glutationa reduzida e glutationa oxidada) e à apoptose (atividade da caspase 3). O pré-tratamento dos animais com DMTU preveniu a falência renal aguda e as alterações dos parâmetros mitocondriais , sendo capaz de inibir a morte celular por apoptose. Conclusão: Os resultados demonstram o papel central da mitocôndria na falência renal aguda induzida pela cisplatina, bem como o efeito protetor do DMTU e sugerem que o desenvolvimento de potentes seqüestradores de radicais hidroxila, passíveis de uso clínico, poderia contribuir de forma marcante na prevenção dos danos renais resultantes da quimioterapia com este fármaco. / Although cis-diamminedichloroplatinum (II) (cisplatin) is an effective anticancer agent, its clinical use is highly limited predominantly due to its adverse effects on renal functions. Many studies have shown that cisplatin causes mitochondrial dysfunction and direct injury to nuclear DNA by generating reactive oxygen species such as superoxide and hydroxyl radicals. Overproduction of reactive oxygen species causes the release of cytochrome c into cytosol, thereby triggering the sequence of events leading to cell death via apoptosis. The selective protection of mitochondria against reactive oxygen species generated by cisplatin in intact tissues, such as kidney, is of critical importance in the chemotherapy of patients with cancer. The present study examined the effects of cisplatin on renal mitochondrial bioenergetics, redox state and oxidative stress as well as the protective potential of dimethylthiourea (DMTU), a hydroxyl radical scavenger, against the cisplatin-induced nephrotoxicity. Methods: Adult male Wistar rats weighing 200 to 220g were divided into 4 groups with 8 animals each.. The first group was given a single intraperitoneal (i.p.) injection of cisplatin (10 mg/kg). The second group was given only DMTU (500 mg/kg body weight, i.p, followed by intraperitoneal injections of 125 mg/Kg twice a day until sacrifice). A third group of animals was given DMTU (500 mg/kg body weight, i.p.), just before cisplatin injection (10 mg/kg body weight, i.p.), followed by intraperitoneal injections of DMTU (125 mg/Kg body weight) twice a day until sacrifice. The control group was treated only with saline solution (1ml/200g body weight, i.p.). Animals were sacrificed 72 hours after the treatment. Results: Cisplatin treated animals presented a marked impairment of the renal function evidenced by the elevation of plasmatic creatinine and urea levels simultaneously to a significant alteration of the parameters related to: (a) the mitochondrial function assessed by ATP synthesis, Summary xi state 3 respiration, RCR, ADP/O ratio, membrane potential, calcium uptake; (b) the mitochondrial oxidative stress assessed by cardiolipin oxidation, aconitase activity, lipid peroxidation, protein carbonyls and protein sulphydryl; (c) the mitochondrial redox state assessed by NADPH/NADP+ ratio, GSH/GSSG ratio and (d) apoptosis assessed by caspase-3 activity. DMTU substantially inhibited cisplatin-induced mitochondrial injury and cellular death by apoptosis, thereby suppressing the occurrence of acute renal failure. Conclusions: Results show the central role of the mitochondria in the cisplatin-induced renal acute failure, the protective potential of DMTU and suggest that the development of potent hydroxyl radical scavengers suitable for use in man could minimize the adverse effects of cisplatin in the kidney of patients under chemotherapy.

A incidência da nefropatia por contraste tem aumentado simultaneamente ao aumento da utilização do uso de métodos radiológicos com fins diagnósticos e de intervenção terapêutica. Infelizmente, parcela significante dos profissionais da área da saúde desconhece a sua existência e mesmo aqueles que a identificam, algumas vezes, desconhecem os fatores de risco associados ao seu desenvolvimento. A incidência da nefropatia por contraste na população geral é baixa, porém se levarmos em conta os pacientes com fatores de risco como diabetes e doença renal prévia, esta incidência aumenta exponencialmente. Várias estratégias tem sido utilizadas na tentativa de minimizar os efeitos da nefropatia por contraste sobre os indivíduos expostos ao seu uso. Entre elas, citamos o uso de drogas vasodilatadoras, de bloqueadores dos canais de cálcio, de antioxidantes, de solução fisiológica a 0,9% e a 0,45%, de solução de bicarbonato de sódio a 1,3%, do uso de contraste de baixa osmolalidade e mesmo de contrates iso-osmolares. As estratégias que tem sido descritas como mais eficazes são a hidratação com solução fisiológica (0,9% ou 0,45%), uso de contraste de baixa osmolalidade ou isoosmolar e a infusão de bicarbonato de sódio. A N-acetilcisteína, que é uma substância antioxidante, apresentou efeito positivo nos primeiros trabalhos publicados, mas trabalhos posteriores e meta-análises mostraram inconsistência neste efeito de prevenção. O objetivo deste trabalho é revisar a literatura pertinente sobre prevenção de nefropatia do contraste e estudar, de forma inicial, a eficácia da hidratação a base de bicarbonato de sódio a 1,3% comparada à hidratação a base de cloreto de sódio a 0.9% na prevenção da nefrotoxicidade do contraste em pacientes de alto risco para o seu desenvolvimento. Para tanto, foram randomizados um total de 27 pacientes, sendo 48% do grupo bicarbonato. Todos os pacientes eram portadores de diabetes mellitus e/ou doença renal crônica prévia e diagnosticados com algum tipo de câncer. Nenhum dos 27 pacientes desenvolveu nefropatia do contraste, caracterizada como aumento de 0,5 mg/dL na creatinina basal e/ou aumento de 25% no valor da creatinina. A revisão de literatura sugere fortemente que o uso de bicarbonato de sódio é eficaz na prevenção de nefropatia por contraste. Em relação ao estudo randomizado e controlado que foi efetuado, o pequeno número de indivíduos incluídos não permite a obtenção de conclusões definitivas. No entanto, nos pacientes estudados, o bicarbonato de sódio foi tão eficaz quanto à hidratação a base de solução fisiológica na prevenção da nefropatia por contraste. / The incidence of contrast nephropathy has increased simultaneously to the augment of the use of diagnostic and interventional imaging procedures. Unfortunately, a large number of physicians do not know its existence and even when so do, sometimes do not do not know the risk factors associated to its development. The incidence of contrast nephropathy in the general population is low, but, if we consider only the patients with risk factors such as diabetes and chronic kidney disease, this incidence increases largely. Several strategies have been used in order to prevent contrast nephropathy. Among them, we include the use of vasodilators, calcium channel blockers, antioxidants, saline (0.9 or 0.45%), bicarbonate, low or iso osmolar iodinate contrast. The strategies that have proved better efficacy are saline hydration (0.9 or 0.45%), use of low or iso osmolar contrast and bicarbonate. N-acetylcysteine (an antioxidant agent), despite of the positive results obtained in the first trials, did not demonstrate the same efficacy subsequently. The aim of the current study was to review the pertinent literature and to assess the efficacy of sodium bicarbonate compared to saline in order to prevent contrast nephropathy. There were randomized 27 patients, 48% allocated in the bicarbonate group. All the patients were diabetic and/or had chronic kidney disease, and were diagnosed with some kind of cancer. No one of 27 patients developed contrast nephropathy (increase of 0.5 mg/dL in the baseline creatinine and/or a relative increase of 25% in baseline creatinine). The literature review strongly suggested that sodium bicarbonate use is valuable in then prevention of contrast nephropathy. In reference to the randomized study the small number of included patients did not allow that conclusive conclusions were obtained. However, in the group studied sodium bicarbonate demonstrated the same efficacy than saline in the prevention of contrast nephropathy.

Nephrotoxicity is a dose-limiting side effect of gentamicin that accounts for a significant portion of clinical acute kidney injury (AKI). The mechanism of gentamicin-induced nephrotoxicity is uncertain and effective therapy for gentamicin-induced renal cell injury is limited by incomplete mechanistic insight. To address this challenge, we hypothesized that RNAi signal pathway screening can identify both a unifying mechanism of gentamicin-induced cell injury and a therapeutic that ameliorates its toxicity. Dual shRNA screens of 5,000 individually barcoded signal pathway genes were performed in gentamicin-exposed human proximal tubule cell lines and differentially expressed shRNAs were analyzed by Ingenuity Pathways Analysis (IPA) software. Computational analysis of RNAi signal screens identified the Cross-Organelle Stress Response (CORE), the Unfolded Protein Response (UPR), and cell chaperones as key injury targets of gentamicin-induced proteotoxicity. To validate these injury mechanisms, we assessed the effect of gentamicin on the CORE, UPR and cell chaperone function, and tested the therapeutic efficacy of enhancing cell chaperone content. Early gentamicin exposure disrupted the CORE, evidenced by a rise in the ATP:ADP ratio, mitochondrial-specific H2O2 accumulation, Drp-1 associated mitochondrial fragmentation, and endoplasmic reticulum-mitochondrial dissociation. CORE disruption preceded measurable increases in whole cell oxidative stress, misfolded protein content, transcriptional UPR activation and its untoward downstream effects: CHOP expression, PARP cleavage and cell death. Geranylgeranylacetone, a therapeutic that increases cell chaperone content, prevented mitochondrial H2O2 accumulation, preserved the CORE, reduced the burden of misfolded proteins and CHOP expression, and significantly improved survival in gentamicin-exposed cells. We identify CORE disruption as an early and remediable cause of gentamicin proteotoxicity that precedes downstream cytosolic UPR activation and cell death. Preserving the CORE is associated with improved renal cell survival likely by reducing organelle-specific proteotoxicity during gentamicin exposure.

<p>The objective for this work is to identify and develop an intramuscularly delivered cyanide scavenger. This dissertation outlines in vitro methods which are used to evaluate platinum-based complexes for the potential to scavenge cyanide. Examples of the in vitro techniques used are HPLC, UV-Vis and an ion-selective electrode as orthogonal strategies to monitor cyanide scavenging. Intramuscular formulations for the active platinum-based scavengers are prepared and evaluated for stability. Subsequently, the formulations are tested by collaborating labs for in vivo efficacy. In addition, Sprague Dawley rat studies are employed to investigate the potential toxicity for several platinum complexes. Taken together, this dissertation outlines a short list of novel platinum-based cyanide scavengers as potential alternatives to legacy cobalt-based scavengers. </p>

A lesão renal aguda LRA induzida pela anfotericina B (Anf-B), um antibiótico poliênico isolado do actiniomiceto Streptomyces nodus, ocorre após alguns dias do início da terapia medicamentosa. Os sinais clínicos característicos são acidose, hipocalemia, depleção de magnésio, sódio e poliúria, resultantes da vasoconstrição renal com redução do fluxo sanguíneo renal (FSR), da taxa de filtração glomerular (TFG) e toxicidade direta nas células epiteliais tubulares com geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). A diosmina e hesperidina (DH) são flavonoides com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Esse estudo investigou a ação renoprotetora do pré-condicionamento com diosmina e hesperidina em ratos submetidos à toxicidade renal pela Anf-B. Foram utilizados ratos Wistar, adultos e machos distribuídos nos grupos: Salina (controle, 3ml/kg de solução fisiológica 0,9%, salina, intraperitoneal-i.p., uma vez ao dia, cinco dias); DH (50mg/kg de DH na água de bebedouro, dez dias); Anf-B (15mg/kg, i.p. uma vez ao dia, cinco dias); Anf-B+DH (pré-medicação com a solução de DH em água de bebedouro dez dias e a partir do sexto dia do protocolo, Anf-B, 1 vez dia, i.p., 5 dias,). Foram avaliadas a função renal função renal (clearance de creatinina-Clcr, método de Jaffé), as frações de excreção de sódio, potássio e magnésio-FENa, K por meio do método de eletrodo íon seletivos e Mg por Mg por método colorimétrico a lesão oxidativa (peróxidos-PU, FOX-2 e substâncias reativas com o ácido tiobarbitúrico-TBARS urinários). O tratamento com Anf-B resultou em quadro de lesão renal aguda com redução do Clcr, elevação do fluxo urinário, da FENa, da FEK e da FEMg, com elevação de PU e TBARs urinários. O pré-condicionamento com DH demostrou efeito renoprotetor por meio da elevação do Clcr e redução das FENa, FEMg e FEK, além de demonstrar proteção antioxidante confirmada pela redução de metabólitos oxidativos. / The acute kidney inury (AKI) induced by amphotericin B (Amp-B), an antibiotic polyenic group isolated of the actinomycete Streptomyces nodus, occurs after some days of the beginning of drug therapy. Clinical manifestations include acidosis, hypokalemia, magnesium and sodium wasting and polyuria, resulting from renal vasoconstriction with decrease in blood flow, glomerular filtration rate (GFR) and direct toxicity in tubular cells with liberating reactive oxygen species (ROS). Diosmin and hesperidin (DH) are flavonoids with antioxidant and antiinflamatory properties. This study investigated the renoprotective effect of DH in rats submitted to the toxicity by Amp-B. Adult male wistar rats were used and divided in the following groups: Saline (control, 3ml/kg of NaCl 0,9% intraperitoneal (i.p.), once a day, for 5 days); DH (50mg/kg in drinking water, 10 days); Amp-B (15mg/kg, i.p., once a day, 5 days); Amp-B+DH (DH in drinking water, 10 days, from the sixth day, 15mg/kg of Amp-B, i.p., 5 days). Renal function (creatinine clearance-crCl, Jaffé method), sodium, potassium and magnesium excretion fraction, (FENa, FEK,) through selective ion method and FEMg by colorimetric method, oxidative injury (urinary peroxides-FOX-2, thiobarbituric acid reactive substances-TBARS) were evaluated. Amp-B induced AKI with reduction in crCl and increment in FENA, FEK, FEMg, UP and TBARS. The pre-treatment with DH confirmed a renoprotective effect through by increasing GFR and decreasing FENa, FEK, FEMg. In addition, the antioxidant protection was confirmed by reduction of oxidative metabolites by DH.