Ziel der Arbeit war es beim Menschen die Pathophysiologie neuronaler Funktion bei zerebraler Ischämie näher zu charakterisieren sowie Kenntnisse über Umorganisationsprozesse des motorischen Systems nach einem Schlaganfall zu gewinnen. Als Untersuchungsinstrument wurde die transkranielle Magnetstimulation (TMS) eingesetzt, die basierend auf der Analyse exzitatorischer und inhibitorischer Reizeffekte (kortikospinal vermittelte exzitatorische Reizantworten, postexzitatorische Inhibition, transkallosale Inhibition, intrakortikale Inhibition und Fazilitierung) einen nicht-invasiven Zugang zur Funktion kortikaler Neurone und ihrer Efferenzen ermöglicht. An Patienten mit einer Okklusion der A. carotis interna wurden die Auswirkungen einer Ischämie auf die neuronale Funktion des motorischen Kortex untersucht. Es konnte erstmals in vivo nachgewiesen werden, dass eine zerebrale Perfusionsminderung eine selektive Funktionsstörung kortikaler inhibitorischer Interneurone in der betroffenen Hemisphäre und eine Beeinträchtigung interhemisphärischer Hemmmechanismen induziert. An Patienten mit unterschiedlich lokalisierten ischämischen Läsionen wurde der Einfluss des interhemisphärischen Informationstransfers auf Reorganisationsprozesse in der kontralateralen Hemisphäre untersucht. Es zeigte sich, dass bei Schlaganfallpatienten die kortikale Erregbarkeit der nicht-geschädigten Hemisphäre durch eine über das Corpus callosum vermittelte Inhibition signifikant moduliert wird. In zukünftigen Studien ist zu klären, inwieweit sich die Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit positiv auf die Funktionsrestitution auswirken und dies durch den Einsatz rehabilitativer Verfahren unterstützt werden kann. / The study was performed to investigate the pathophysiology of motoneuronal function in cerebral ischemia tand mechanisms of motor cortex reoganisation following stroke. The function of cortical neurons was assessed using transcranial magnetic stimulation of the motor cortex and by analysing the excitatory and inhibitory stimulation effects (corticospinally mediated excitatory response, postexcitatory inhibition, transcallosal inhibition, intracortical inhibition and facilitation). In patients with carotid occlusive disease we investigated the influence of hemispheric ischemia on motor cortex function. Patients with differently localised monohemispheric lesions served as a clinical model to investigate the impact of interhemispheric interaction on motor cortex reorganisation in the non-lesioned hemisphere. The present study is the first to demonstrate that hemispheric ischemia preferentially induces an impairment of trancallosally mediated interhemispheric inhibition and intracortical inhibitory processes. It could be further shown that in acute stroke interhemispheric interaction via callosal fibres significantly influences cortex excitability in the nonlesioned hemisphere e.g. loss of transcallosal inhibition induces hyperexcitability of the contralateral undamaged motor cortex. In the future it has to be elucidated what role excitability changes play for functional recovery and rehabilitation in stroke.

Sinnessysteme erfassen und verarbeiten staendig die vielfaeltigen und komplexen Reize der Umwelt. Um die funktionellen Eigenschaften eines solchen Systems zu untersuchen, verwendet man jedoch oft relativ einfache, abstrakte Reize. Diese Reize erlauben aber meist nicht, die Funktion des Systems im Verhaltenskontext zu interpretieren. Ferner erhaelt man durch einfache Reize im allgemeinen eine unvollstaendige Beschreibung des Systems. Innerhalb dieser Arbeit zeige ich exemplarisch am Beispiel von auditorischen Rezeptorneuronen von Heuschrecken, wie man natuerliche Stimuli einsetzen kann, um die sensorische Codierung zu untersuchen.Heuschrecken verwenden akustische Kommunikation zur Partnerfindung und -auswahl. Dabei sind die Weibchen hochselektiv bei der Wahl eines Maennchens. Von besonderem Interesse ist daher, inwieweit Informationen ueber Unterschiede zwischen Maennchengesaengen durch die auditorischen Rezeptoren des Weibchens erhalten werden. Wie in der Arbeit gezeigt wird, liefern selbst einzelne Rezeptorneuronen hinreichend Information, um selbst kleine Unterschiede zwischen den Maennchengesaengen zu erkennen. Diese erstaunliche Aufloesung der Gesaenge dient vermutlich der Auswahl von genetisch hochwertigen Partnern. Ferner wird gezeigt, dass auditorische Rezeptoren nicht allgemein viel Information ueber Stimuli liefern, sondern auf spezifische Zeitskalen und Strukturen der natuerlichen Stimuli optimiert sind. Falls sensorische Systeme generell gut auf die jeweilig verhaltensrelevanten Stimuli abgestimmt sind, so kann man diese Stimuli auch automatisch finden. Im letzten Teil der Arbeit wird ein Online-Algorithmus vorgestellt, der dieses Ziel unter Verwendung informationstheoretischer Prinzipien erreicht. Dieser Algorithmus kann in Zukunft dazu dienen, die Effizienz elektrophysiologischer Experimente in beliebigen Systemen zu erhoehen. / In their natural environment, sensory systems process a wealth of complex stimuli. In contrast, most experimental tests of sensory systems employ simple stimuli that can be described by one or two parameters. However, these simple stimuli do usually not allow to relate the function of a specific system to an animal's behaviour. Furthermore, in many cases a complete characterisation of a sensory system cannot be achieved by simple stimuli alone. Within this thesis, I demonstrate how one can employ natural stimuli to study aspects of sensory coding. Grasshoppers use acoustic communication for mate detection and selection. Females show preferences for certain "qualities" of the signals produced by different conspecific males. In this thesis, I investigated how much information female grasshoppers obtain about differences between the mating songs of males. Already single auditory receptor neurons of female grasshoppers encode sufficient information to distinguish even fine variations of male songs. Presumably, this astonishing resolution is needed to single out males of high genetic quality. Furthermore, I show that the ensemble of stimuli that best explores the coding regime of a given receptor has features and time scales that are typical for grasshopper songs. If a close match between the behaviourally relevant stimuli and the sensory system is an evolutionary design principle, then one can extract the relevant stimuli from a given system without prior knowledge. In the last part of the thesis, an online algorithm is introduced, that achieves this goal using information-theoretic principles. This algorithm might help to improve the performance of experiments within the limited time of an electrophysiological recording session.

Comprendre le comportement du système visuel rétino-thalamo-cortico-colliculaire (i.e. précoce) dans une situation d'images naturelles est d'une importance capitale pour comprendre ce qui se passe ensuite dans le cerveau. Pour comprendre ces comportements, les neurobiologistes ont étudié les voies standard, Parvocellulaires et Magnocellulaires, depuis des décennies. Cependant, il y a aussi la voie non-standard, ou Koniocellulaire, qui joue un rôle modulateur important dans les traitements local, global, et entremêlé, pour atteindre de tels comportements. Particulièrement, l'analyse standard du mouvement réalisée par la voie Magno est alternée avec des réactions rapides, comme la fuite ou l'approche à des mouvements spécifiques, qui sont pré-câblés dans la voie Konio. De plus, l'étude d'une tâche de fixation dans une situation réelle, par exemple quand un prédateur s'approche lentement de sa proie, implique non seulement un mécanisme de mouvement, mais nécessite également l'utilisation de la voie Parvo, qui analyse, au moins, le contraste de l'image. Ici, nous étudions dans un modèle neuronal de calcul bio-inspiré comment ces voies peuvent être modélisées avec un ensemble minimal de paramètres, afin de fournir des résultats numériques robustes lors d'une tâche réelle. Ce modèle repose sur une étude approfondie pour intégrer des éléments biologiques dans l'architecture des circuits, les constantes de temps et les caractéristiques de fonctionnement des neurones. Nos résultats montrent que notre modèle, bien que fonctionnant via des calculs locaux, montre globalement un bon comportement de réseau en termes d'espace et de temps, et permet d'analyser et de proposer des interprétations de l'interaction entre le thalamus et le cortex. À une échelle plus macroscopique, les comportements du modèle sont reproductibles et peuvent être qualitativement comparés à des mesures de fixation oculaire chez l'homme. Cela est également vrai lorsque l'on utilise des images naturelles, où quelques paramètres sont légèrement modifiés, en gardant des résultats qualitativement humains. Les résultats de robustesse montrent que les valeurs précises des paramètres ne sont pas critiques, mais leur ordre de grandeur l'est. Une instabilité numérique ne se produit qu'après une variation de 100% d'un paramètre. Nous pouvons donc conclure que cette approche systémique est capable de représenter les changements de l'attention en utilisant des images naturelles, tout en étant algorithmiquement robuste. Cette étude nous donne ainsi une interprétation possible sur le rôle de la voie Konio, tandis qu'en même temps elle nous permet de participer au débat sur les low et high-roads des flux attentionnel et émotionnel. Néanmoins, d'autres informations, comme la couleur, sont également présentes dans le système visuel précoce, et pourraient être prises en considération, ainsi que des mécanismes corticaux plus complexes, dans les perspectives de ce travail / Understanding the behavior of the retino-thalamo-cortico-collicular (i.e. early) visual system in a natural images situation is of utmost importance to understand what further happens in the brain. To understand these behaviors, neuroscientists have looked at the standard Parvocellular and Magnocellular pathways for decades. However, there is also the non-standard Koniocellular pathway, which plays an important modulating role in the local, global, and intermingled processing carried out to achieve such behaviors. Particularly, the standard motion analysis carried out by the Magno pathway is alternated with rapid reactions, like fleeing or approaching to specific motions, which are hard-wired in the Konio pathway. In addition, studying a fixation task in a real situation, e.g., when a predator slowly approaches its prey, not only involves a motion mechanism, but also requires the use of the Parvo pathway, analyzing, at least, the image contrast. Here, we study in a bio-inspired computational neural model how these pathways can be modeled with a minimal set of parameters, in order to provide robust numerical results when doing a real task. This model is based upon an important study to integrate biological elements about the architecture of the circuits, the time constants and the operating characteristics of the different neurons. Our results show that our model, despite operating via local computations, globally shows a good network behavior in terms of space and time, and allows to analyze and propose interpretations to the interplay between thalamus and cortex. At a more macroscopic scale, the behaviors emerging from the model are reproducible and can be qualitatively compared to human-made fixation measurements. This is also true when using natural images, where just a few parameters are slightly modified, keeping the qualitatively human-like results. Robustness results show that the precise values of the parameters are not critical, but their order of magnitude matters. Numerical instability occurs only after a 100% variation of a parameter. We thus can conclude that such a reduced systemic approach is able to represent attentional shifts using natural images, while also being algorithmically robust. This study gives us as well a possible interpretation about the role of the Konio pathway, while at the same time allowing us to participate in the debate between low and high-roads in the attentional and emotional streams. Nevertheless, other information, such as color, is also present in the early visual system, and should be addressed together with more complex cortical mechanisms in a sequel of this work

Der laterale Hypothalamus (LH) reguliert angeborene Verhaltensweisen. Ob und wie die Koordination von hypothalamischen Neuronengruppen Verhaltensübergänge reguliert, blieb jedoch unbekannt. In dieser Arbeit wurde Optogenetik mit neuronalen Ableitungen in verhaltenden Mäusen kombiniert. LHVgat Neurone erhöhten ihre Aktivitätsrate während Übergängen vom NREM-Schlaf zum Wachzustand. LHVgat Zellen projizieren zum Nucleus reticularis des Thalamus (RTN). Optogenetische Aktivierung von Vgat Ausgängen im RTN führte eine starke, frequenzabhängige Inhibierung von RTN Zellen herbei und replizierte Verhaltenszustands-abhängige Aktivitätsraten in RTN Neuronen. Ableitungen von LH Neuronen während Umgebungserkundung ergaben, dass 65% der LH Neurone ihre Aktivitätsrate erhöhten, wenn das Tier began sich fortzubewegen. 'Top-down’ Vorderhirn Innervation des LH erfolgt größtenteils durch Signale ausgehend vom lateralen Septums (LS). Während spontaner Umgebungserkundung und freiem Zugang zu Futter wiesen der LH und das LS Gamma-Oszillationen (30-90 Hz) auf, welche neuronale Aktivität innerhalb und zwischen diesen beiden Gehirnregionen synchronisierten. Optogenetische Stimulation von Somatostatin-positiven GABAergen Projektionen zum LH mit Gamma-Frequenz förderte die Nahrungssuche und erhöhte die Wahrscheinlichkeit des Betretens der Nahrungszone. Inhibitorische Signale des LS bewirkten eine Unterteilung der LH Neurone: entsprechend ihrer Aktivität im Bezug zur Nahrungsstelle wurden sie während bestimmter Phasen der Gamma-Oszillation aktiviert. Dabei führte optogenetische Stimulation von LS-LH Neuronen mit Gamma-Frequenz keine Veränderung bei der Nahrungsaufnahme selbst herbei. Insgesamt liefert diese Arbeit neue Einsichten über die Funktion der neuronalen Netzwerke des LH, welche durch Signalgebung mit unterschiedlichen Zeitskalen über die Koordination mit vor- und nachgeschalteten neuronalen Netzwerken Übergange zwischen verschiedenen angeborenen Verhaltensweisen regeln. / Lateral hypothalamus (LH) is crucial for regulation of innate behaviors. However, it remained unknown whether and how temporal coordination of hypothalamic neuronal populations regulates behavioral transitions. This work combined optogenetics with neuronal recordings in behaving mice. LHVgat cells were optogenetically identified. LHVgat neurons increased firing rates upon transitions from non-REM (NREM) sleep to wakefulness, and their optogenetic stimulation during NREM sleep induced a fast transition to wakefulness. LHVgat cells project to the reticular thalamic nucleus (RTN). Optogenetic activation of LHVgat terminals in the RTN exerted a strong frequency-dependent inhibition of RTN cells and replicated state-dependent changes in RTN neurons activity. Recordings of LH neurons during exploration revealed that 65% of LH neurons increased their activity upon the onset of locomotion. Top-down forebrain innervation of LH is provided, to a great extent, by inhibitory inputs from the lateral septum (LS). During spontaneous exploration in a free-feeding model, LS and LH displayed prominent gamma oscillations (30-90 Hz) which entrained neuronal activity within and across the two regions. Optogenetic gamma-frequency stimulation of somatostatin-positive GABAergic projections to LH facilitated food-seeking, and increased the probability of entering the food zone. LS inhibitory input enabled separate signaling by LH neurons according to their feeding-related activity, making them fire at distinct phases of the gamma oscillation. In contrast to increased food intake during optogenetic stimulation of LHVgat cells, food intake during gamma-rhythmic LS-LH stimulation was not changed. Overall this works provides new insight into the function of LH circuitry, that employs signalling at different time scales, which, in coordination with upstream and downstream circuits, regulates transitions between innate behaviors.

Les p21-activated kinases (PAK) du sous-groupe I sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels la prolifération, les mouvements cellulaires, l’adhérence et l’apoptose. Ces kinases sont des effecteurs des Rho-GTPases Rac1 et Cdc42 et participent à la régulation du cytosquelette d’actine. Les deux kinases neuronales PAK1 et PAK3, qui présentent de fortes identités de séquence, régulent le cytosquelette d’actine, contrôlant ainsi la dynamique des épines dendritiques, et la plasticité synaptique.Les mutations du gène pak3, localisé sur le chromosome X, sont responsables de déficience intellectuelle chez l’homme, et les mécanismes moléculaires et cellulaires associés aux défauts cognitifs sont mal connus. Il a été montré que PAK3 participe à la voie proneurale au cours de l’embryogénèse précoce du xénope en favorisant la sortie du cycle cellulaire et la différenciation neuronale. Cependant, le rôle de PAK3 dans la neurogenèse adulte n’a pas été étudié. Or depuis maintenant une quinzaine d’années, il est admis que la neurogenèse perdure à l’âge adulte et participe aux processus de mémorisation et d’apprentissage. Nous nous sommes donc intéressés à l’implication de PAK3 dans la régulation de la neurogenèse adulte, posant l’hypothèse qu’un défaut de neurogenèse serait responsable, au moins en partie, des défauts cognitifs chez les patients. Nous avons montré que PAK3 n’est pas exprimée dans les cellules souches neurales/progéniteurs prolifératifs mais son expression augmente fortement dès le retrait des facteurs de croissance, ex vivo, suggérant un rôle dans la neurogenèse adulte. Nous avons montré que l’invalidation de pak3 provoque une augmentation de la fréquence de neurosphères primaires formées ainsi qu’un accroissement de leur taille, ceci sans affecter la taille du réservoir de cellules souches ni les propriétés cardinales de celles-ci (multipotence, auto-renouvellement et prolifération). Toutefois, les cellules progénitrices pak3- poursuivent leur prolifération dans des conditions de culture induisant normalement la différenciation, suggérant un défaut de sortie du cycle cellulaire.Nous nous sommes ensuite demandé si les mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 altèrent la neurogenèse adulte. Nous avons créé pour cela un modèle murin portant la mutation R67C, responsable chez l’homme de la forme la plus sévère de déficience intellectuelle associée aux mutations de ce gène. Nous mettons en évidence, dans cette souris knock-in, une forte diminution du nombre de cellules nouveau-nées dans les deux zones neurogéniques du cerveau (la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté de l’hippocampe) et une augmentation de la proportion de neurones nouveau-nés immatures. Ces données suggèrent que la mutation R67C n’induit pas une perte de fonction de la kinase mais un changement de fonction dépendante d’une activation préférentielle par la GTPase Rac1.En conclusion, ce travail de thèse montre que PAK3 participe à la régulation de la neurogenèse adulte chez les mammifères, contrôle la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux et que la mutation R67C impacte la maturation des neurones nouveau-nés. L’ensemble de ces données suggère que les défauts de neurogenèse adulte dus aux mutations de déficience intellectuelle du gène pak3 sont à l’origine de certains dysfonctionnements cognitifs. / The group I p21-activated kinases (PAK) are involved in many cellular processes such as proliferation, cell movement, adhesion and apoptosis. These kinases are effectors of Rho GTPases Rac1 and Cdc42, and participate in the regulation of the actin cytoskeleton. Both neuronal kinase PAK1 and PAK3, which exhibit high sequence identities, regulate the actin cytoskeleton, thereby controlling the dynamics of dendritic spines and synaptic plasticity. Mutations of the X-linked pak3 are responsible for intellectual disability (ID) in humans, and the molecular and cellular mechanisms associated with cognitive defects are poorly described. It was shown that PAK3 participates in the proneural pathway during early Xenopus embryogenic development, by promoting cell cycle exit and neuronal differentiation of neural precursors. However, the role of PAK3 in the adult neurogenesis has not been studied in mammals. It is now generally accepted that neurogenesis persists during human adulthood and is involved in learning and memory. We are therefore interested in the involvement of PAK3 in the regulation of adult neurogenesis, on the assumption that defects in neurogenesis may be responsible, at least in part, for cognitive defects in ID patients.We showed that PAK3 is not expressed in proliferative neural stem/progenitor cells but its expression increased significantly upon growth factor removal, suggesting a role in adult neurogenesis. We showed that the invalidation of pak3 gene causes an increase in the frequency and in size of primary neurospheres. However Pak3 invalidation does not affect the size of the stem cell reservoir nor the NCS cardinal properties (pluripotency, self-renewal and proliferation). However, the pak3- progenitor cells continue their proliferation in culture conditions normally inducing differentiation, suggesting a defect in cell cycle exit. We then asked whether pak3 ID mutations affect adult neurogenesis. We created a knock-in model expressing the pak3-R67C mutation responsible in humans for a severe form of intellectual impairment. We observed in the knock-in mice, a significant decrease in the number of newborn cells in both neurogenic areas of the brain (the subventricular zone inforebrain, and the dentate gyrus of the hippocampus) and an increase in the proportion of immature newborn neurons. These data suggest that the R67C mutation does not induce a loss of function of the kinase but a change of a function dependent on preferential activation by the Rac1 GTPase.In conclusion, we show that PAK3 play an important role in the regulation of adult neurogenesis in mammals by controlling the cell cycle exit of neural progenitors. The R67C ID mutation impacts both newborn cell proliferation and their maturation. Taken together, these data suggest that defects in adult neurogenesis caused by ID mutations in the pak3 gene may be involved in some cognitive dysfunctions.

La maladie de Parkinson est la seconde maladie neuro-dégénérative la plus fréquente à travers le monde. Dans ce contexte, le projet de recherche associé à cette thèse vise à améliorer le traitement symptomatique de la maladie de Parkinson, par le développement de procédés de stimulation cérébrale profonde adaptative. Le travail de cette thèse repose sur la conception d’un ASIC d’enregistrement et de traitement de signaux neuronaux, répondant à divers enjeux :un traitement continu et en temps réel focalisé sur des bandes spécifiques très basses-fréquences et largement configurables. L’objectif est d’utiliser l’information traitée pour le contrôle et la génération d’un signal de stimulation. Cet ASIC a été développé, caractérisé électroniquement et utilisé dans un contexte in vivo. Un système en boucle fermée a été réalisé à partir de cet ASIC, se montrant fonctionnel. Ces validations expérimentales in vivo ouvrent de nombreuses possibilités d’investigation du concept de stimulation cérébrale en boucle fermée. / Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative diseases throughout theworld. In this context, the research project associated with this thesis is to improve the symptomatictreatment of Parkinson’s disease through the development process of deep brain stimulationadaptive. The work of this thesis is based on the design of an ASIC for recording andprocessing of neural signals, in response to a variety of issues : ongoing treatment and real-timefocus on specific bands of very low-frequency and highly configurable. The goal is to use theprocessed information to the control and generation of a stimulation signal. This ASIC wasdeveloped, characterized and used electronically in a context in vivo. A closed-loop system wasmade from the ASIC, showing functional. These in vivo validations open up many possibilitiesfor investigation of the concept of closed-loop brain stimulation.

Das Ziel von computational neuroscience ist, neuronale Transformationen zu beschreiben und deren Mechanismen und Funktionen zu beleuchten. Diese Doktorarbeit kombiniert Experiment, Datenanalyse und Modelle um neuronale Kodierung anhand des auditorischen Systems von Feldheuschrecke und Grille zu erforschen. Der erste Teil befasst sich mit der neuronalen Repräsentation von Balzsignalen in Feldheuschrecken. In Rezeptoren ist die Kodierung dieser Signale homogen - alle Neuronen bilden den Reiz gleich ab. In nachgeschalteten Zellen wird die Kodierung spärlicher, sowohl auf Ebene der Zeit als auch der Zellpopulation. Es entsteht ein labeled line code, bei dem unterschiedliche Nervenzellen unterschiedliche Merkmale des Stimulus abbilden. Dieser Transformation liegt eine nichtlineare Kombination von mehreren Stimulusmerkmalen zu Grunde. Die erhöhte Spezifizität von Neuronen dritter Ordnung ermöglicht eine einfache Art der Musterklassifikation, bei der die Zeitpunkte bestimmter Reizelemente innerhalb des Signals ignoriert werden können. Die beschriebene Reiztransformation repräsentiert einen Mechanismus für die Erkennung zeitlich redundanter Kommunikationssignale, wie sie von vielen Insekten produziert werden. Im zweiten Teil wird gezeigt, dass die spektrale und zeitliche Abstimmung von Neuronen zweiter Ordnung bei Grillen von der Komplexität des Reizes abhängt. Während die Abstimmung für Reize mit nur einer Trägerfrequenz breit ist, führen Reize mit mehreren Trägerfrequenzen zu einer Schärfung. Hierdurch kann Information über einzelne Komponenten eines komplexen Signals in der Kodierung erhalten werden. Ein statisches Netzwerkmodell zeigt, dass diese adaptive Abstimmung mit Mechanismen erzeugt werden kann, die in Nervensystemen vieler Organismen vorkommen. Wie diese Doktorabeit zeigt, vereinen Insekten einfach aufgebaute und gut zugängliche Nervensysteme mit komplexen Reiztransformationen. Dies macht sie zu produktiven Modellorganismen für die Neurowissenschaften. / The goal of computational neuroscience is to describe the stimulus transformations performed by neural systems and to elucidate their mechanisms and functions. This thesis combines experiment, data analysis and theoretical modeling to explore neural coding in the small auditory systems of grasshoppers and crickets. The first part deals with the transformation of the neural representation of courtship signals in grasshoppers. The code in auditory receptors is relatively homogeneous. That is, all neurons represent a very similar stimulus feature. Representation in higher-order neurons leads to an increase of temporal and population sparseness. This creates a labeled-line population code where different neurons represent different and specific stimulus features. Sparseness in the system increases through a nonlinear combination of two stimulus features. This transformation enables a simple mode of pattern classification, which ignores the timing of individual features and relies only on their average values during a signal. The transformation can therefore facilitate the recognition of the long, temporally redundant communication signals produced by grasshoppers and other insects. The second part shows that spectral and temporal tuning of second-order neurons in crickets strongly depends on the complexity of the stimulus. While tuning is relatively broad for single-carrier stimuli, signals containing multiple carrier frequencies lead to a sharpening of the tuning. This sharpening preserves information about individual components of a complex stimulus. A network model revealed that such adaptive tuning can be implemented in a static network with mechanisms that are ubiquitous in many neural systems. In summary, this study shows that the nervous systems of insects combine a relatively simple structure with complex stimulus transformations. This renders them empirically accessible and suitable model systems for computational neuroscience.

Tinnitus, die Wahrnehmung eines Phantomgeräuschs, geht in den meisten Fällen mit Hörverlust einher. Es ist jedoch unbekannt, wie Hörverlust zu Tinnitus führen könnte. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass Verhaltensanzeichen für Tinnitus nach Hörverlust mit erhöhten spontanen Feuerraten von Neuronen im zentralen auditorischen System korreliert sind. Zunächst untersuchen wir ob sich bei lärmbedingtem Hörverlust die Audiogramme von Patienten mit und ohne Tinnitus unterscheiden. Im Vergleich zu Patienten ohne Tinnitus haben Tinnituspatienten im Mittel weniger Hörverlust, einen steileren Abfall des Audiogramms, und die Audiogrammkante befindet sich bei höheren Frequenzen. Mit einem theoretischen Modell zeigen wir, wie tinnitusartige Hyperaktivität durch eine Stabilisierung der mittleren Feuerrate von Neuronen im zentralen Hörsystem mittels homöostatischer Plastizität entstehen kann: verringerte Aktivität von Hörnervfasern nach Hörverlust wird kompensiert durch eine Erhöhung der neuronalen Verstärkung. Dies stabilisiert die mittlere Rate, kann jedoch zu einer Erhöhung der spontanen Feuerraten führen, die dann von Art und Stärke der cochlearen Schädigung abhängen. Wir testen das Modell, indem wir es auf die Audiogramme von Patienten mit tonalem Tinnitus und Lärmschwerhörigkeit anwenden. Für jedes Audiogramm sagen wir mit dem Modell Veränderungen in der Spontanaktivität von auditorischen Neuronen vorher. Das resultierende Hyperaktivitätsmuster hat typischerweise eine deutliche Spitze, die mit einem steilen Abfall des Audiogramms einhergeht. Wenn solch eine Spitze als Grundlage für einen tonalen Tinnitus interpretiert wird, dann sagt das Modell Tinnitusfrequenzen nahe den empfundenen Tinnitustonhöhen vorher. Unser Modell stellt also eine plausible Hypothese, wie Hörverlust zu Tinnitus führen könnte, dar. Basierend auf dem Modell zeigen wir außerdem wie Hyperaktivität und somit eventuell auch Tinnitus, durch zusätzliche akustische Stimulation reduziert werden könnte. / Tinnitus is a phantom auditory sensation that is associated with hearing loss, but how hearing loss can lead to tinnitus has remained unclear. In animals, hearing loss through cochlear damage can lead to behavioral signs of tinnitus and can increase the spontaneous firing rates of central auditory neurons. To study the relation between hearing loss and tinnitus, we first analyze audiometric differences between patients with hearing loss and tinnitus and patients with hearing loss but without tinnitus. We find that tinnitus patients have on average less hearing loss, a steeper slope of the audiogram, and the audiogram edge is located at higher frequencies compared to patients without tinnitus. We then derive a computational model that demonstrates how tinnitus-related hyperactivity could arise as a consequence of a stabilization of the mean firing rates of central auditory neurons through homeostatic plasticity: decreased auditory nerve activity after hearing loss is counteracted through an increase of the neuronal response gain. This restores the mean rate, but can also lead to increased spontaneous firing rates, which depend on the type and degree of cochlear damage. Finally, we test the ability of our model to predict tinnitus pitch by applying it to audiograms from patients with noise-induced hearing loss and tone-like tinnitus. Given an audiogram, the model is used to predict changes in the spontaneous firing rates of central auditory neurons. The resulting hyperactivity pattern typically exhibits a distinct peak that is associated with a steep drop in the audiogram. If such a peak is interpreted as the basis for a tone-like tinnitus sensation, the model predicts a tinnitus frequency that is close to the patient''s tinnitus pitch. Thus, our model presents a plausible hypothesis of how hearing loss could lead to tinnitus. Based on this model, we also show how hyperactivity, and possibly also tinnitus, could be alleviated through additional acoustic stimulation.

L'élagage massif des synapses après une croissance excessive est une phase normale de la maturation du cerveau des mammifères. L'élagage commence peu avant la naissance et est complété avant l'âge de la maturité sexuelle. Les facteurs déclenchants capables d'induire l'élagage des synapses pourraient être liés à des processus dynamiques qui dépendent de la temporalité relative des potentiels d'actions. La plasticité synaptique à modulation temporelle relative STDP correspond à un changement de la force synaptique basé sur l'ordre des décharges pré- et post-synaptiques. La relation entre l'efficacité synaptique et l'élagage des synapses suggère que les synapses les plus faibles pourraient être modifiées et retirées au moyen d'une règle "d'apprentissage" faisant intervenir une compétition. Cette règle de plasticité pourrait produire le renforcement des connections parmi les neurones qui appartiennent à une assemblée de cellules caractérisée par des motifs de décharge récurrents. A l'inverse, les connections non activées de façon récurrente pourraient voir leur efficacité diminuée et être finalement éliminées. Le but principal de notre travail est de déterminer dans quelles conditions de telles assemblées pourraient émerger d'un réseau d'unités integrate-and-fire connectées aléatoirement à la surface d'une grille bidimensionnelle recevant à la fois du bruit et des entrées organisées dans les dimensions temporelle et spatiale. L'originalité de notre étude tient dans la taille relativement grande du réseau, 10'000 unités, dans la durée des simulations, 1 million d'unités de temps, et dans l'utilisation d'une règle STDP originale compatible avec une implémentation matérielle.

L'identification du codage neuronal dans le thalamus et le cortex cérébral, et en particulier dans l'aire visuelle primaire, se heurte à la complexité du réseau neuronal qui repose sur une diversité étonnante des neurones, sur les plans morphologique, biochimique et électrique, et de leurs connexions synaptiques. À cela s'ajoute une importante diversité des propriétés fonctionnelles de ces neurones reflétant en grande partie la forte récurrence des connexions synaptiques au sein des réseaux corticaux ainsi que la boucle cortico-thalamo-corticale. En d'autres termes, le calcul global effectué dans le réseau thalamo-cortical influence, via des milliers de connexions synaptiques excitatrices et inhibitrices, la spécificité de la réponse de chaque neurone. Dans une première partie, nous avons développé un modèle de bombardement synaptique contextuel reproduisant la dynamique de milliers de synapses excitatrices et inhibitrices convergeant vers un neurone cortical avec l'avantage de pouvoir paramétrer le niveau de synchronisation des synapses afférentes. Nous montrons que le niveau de synchronisation synaptique est relié au taux de corrélation de l'activité neuronale sous-liminaire dans le cortex visuel du chat, avec d'une part un régime où le codage neuronal est très redondant pour des stimulations artificielles classiquement utilisées du type réseau de luminance sinusoïdale, et d'autre part un régime où le codage neuronal est beaucoup plus riche présentant moins de corrélation neuronale pour des stimulations naturelles. Ces résultats indiquent que le taux de corrélation de l'activité neuronale sous-liminaire est un indicateur fonctionnel du régime de codage dans lequel est engagé le cortex cérébral. Dans une seconde partie, nous avons étendu l'exploration du codage neuronal au thalamus, passerelle principale qui transmet les informations sensorielles en provenance de la périphérie vers le cortex cérébral. Le thalamus reçoit un fort retour cortico-thalamique qui résulte du calcul global effectué par les aires corticales. Nous avons étudié son influence en modélisant une voie retino-thalamo-corticale mixant neurones artificiels et neurones biologiques in vitro dans laquelle un bombardement synaptique d'origine corticale est mimé via l'injection de conductances stochastiques excitatrices et inhibitrices en clamp dynamique. Cette approche confère l'avantage de pouvoir contrôller individuellement chacun des neurones thalamiques dans la voie artificielle. Nous montrons qu'un processus de facilitation stochastique à l'échelle de la population s'adjoint au gain cellulaire classique pour contrôler le transfert de l'information sensorielle de la rétine au cortex visuel primaire. Ce processus de facilitation stochastique, qui n'aurait pas pu être discerné à l'échelle de la cellule individuelle, est gouverné par le taux de corrélation inter-neuronale de l'activité neuronale dans le thalamus. À l'inverse des conceptions classiques, -un fort taux de décorrélation- optimise le transfert sensoriel de la rétine au cortex en favorisant la synchronisation des afférences synaptiques. Nous suggérons qu'une décorrélation induite par les aires corticales pourrait augmenter l'efficacité du transfert pour certaines assemblées cellulaires dans le thalamus, constituant ainsi un mécanisme attentionnel à l'échelle des circuits thalamo-corticaux. En parallèle, nous avons développé une méthode d'extraction des fluctuations des conductances synaptiques des neurones à partir d'enregistrements intracellulaires unitaires. Cette méthode devrait permettre de raffiner nos connaissances sur la nature des contextes synaptiques dans lesquels sont immergés les neurones avec des retombées potentielles sur le développement de nouveaux modèles de bombardements synaptiques. En conclusion, nos travaux confirment l'hypothèse d'un codage neuronal basé sur la synchronisation synaptique conditionnée par le niveau de corrélation de l'activité neuronale. Nos travaux sont cohérents avec de nombreuses études sur les processus attentionnels et suggèrent que des mécanismes de corrélation et décorrélation actives, ainsi que des activités oscillatoires, pourraient réguler le transfert de l'information entre les organes sensoriels et les aires corticales.