Die Neubildung von Neuronen persistiert lebenslang in der Subgranularzellschicht des Hippocampus und der Subventrikularzone des Großhirns und wird als adulte Neuroge-nese bezeichnet. Es wird vermutet, dass diese beim erwachsenen Menschen einen rele-vanten Einfluss auf degenerative Veränderungen, verschiedene neurologische Krank-heitsbilder und auf die (Dys-)Funktion des Gedächtnisses hat. Im Tiermodell wurde eine Verringerung der Neurogenese nach chronischer Morphingabe nachgewiesen. Vorarbeiten zeigten einen Zusammenhang zwischen chronischem Heroinmissbrauch und reaktiver Astrogliose, Mikrogliose und einer vermehrten Expression des polysialylated neural cell adhesion molecule im humanen Hippocampus. Daraus leitet sich die Hypothese ab, dass chronischer Heroinmissbrauch, als Modell für eine Abhängigkeitserkrankung, einen Einfluss auf die adulte humane Neurogenese hat. Es wurden in Formalin fixierte Gewebeproben aus dem Hippocampus von Verstorbenen mit einer letalen Heroinintoxikation und mit bekanntem Heroinmissbrauch (n = 20) un-tersucht und mit einer nach Alter und Geschlecht angepassten Kontrollgruppe (n = 28) verglichen. Hierbei wurden spezifische Neurogenesemarker mittels immunhistochemi-scher Methoden angewendet und ausgewertet. Es bestand eine generell sehr geringe zelluläre Proliferationsrate und eine signifikante Reduktion Musashi-1 positiver neuro-naler Vorläuferzellen bei gleichzeitig unveränderter Anzahl Nestin positiver reifender und Calretinin positiver migrierender postmitotischer Neurone. Zudem wurde ein ver-ändertes Calretinin-Expressionsmuster als Hinweis auf eventuelle funktionelle neuronale Defizite bei Drogenabhängigen festgestellt. Der potentielle Einfluss von chronischem Heroinmissbrauch auf die adulte humane Neurogenese wird erstmals gezeigt. Die Ergebnisse weisen auf eine negative Beeinflus-sung im Stadium neuronaler Vorläuferzellen und der Zellfunktion migrierender Neurone in der Fallgruppe im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe hin. Diese Hemmung der Neurogenese könnte eine Erklärungsmöglichkeit für kognitive Defizite und Funktionsstörungen des Gedächtnisses infolge chronischen Drogenkonsums bieten und zugleich eine Bedeutung bei der Entstehung von Abhängigkeitserkrankungen haben. Insofern könnte sich hier ein Ansatzpunkt für zukünftige Therapiestrategien derartiger Erkrankungen oder ihrer Folgen bieten.

Le glaucome est la première cause de cécité irréversible à travers le monde. À présent il n’existe aucun remède au glaucome, et les thérapies adoptées sont souvent inadéquates. La perte de vision causée par le glaucome est due à la mort sélective des cellules rétiniennes ganglionnaires, les neurones qui envoient de l’information visuelle de la rétine au cerveau. Le mécanisme principal menant au dommage des cellules rétiniennes ganglionnaires lors du glaucome n’est pas bien compris, mais quelques responsables putatifs ont été proposés tels que l’excitotoxicité, le manque de neurotrophines, la compression mécanique, l’ischémie, les astrocytes réactifs et le stress oxidatif, parmis d’autres. Indépendamment de la cause, il est bien établi que la perte des cellules rétiniennes ganglionnaires lors du glaucome est causée par la mort cellulaire programmée apoptotique. Cependant, les mécanismes moléculaires précis qui déclenchent l’apoptose dans les cellules rétiniennes ganglionnaires adultes sont mal définis. Pour aborder ce point, j’ai avancé l’hypothèse centrale que l’identification de voies de signalisations moléculaires impliquées dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires offrirait des avenues thérapeutiques pour ralentir ou même prévenir la mort de celles-ci lors de neuropathies oculaires telles que le glaucome. Dans la première partie de ma thèse, j’ai caractérisé le rôle de la famille de protéines stimulatrices d’apoptose de p53 (ASPP), protéines régulatrices de la famille p53, dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires. p53 est un facteur de transcription nucléaire impliqué dans des fonctions cellulaires variant de la transcription à l’apoptose. Les membres de la famille ASPP, soit ASPP1, ASPP2 et iASPP, sont des protéines de liaison de p53 qui régulent l’apoptose. Pourtant, le rôle de la famille des ASPP dans la mort des cellules rétiniennes ganglionnaires est inconnu. ASPP1 et ASPP2 étant pro-apoptotiques, l’hypothèse de cette première étude est que la baisse ciblée de ASPP1 et ASPP2 promouvrait la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires après une blessure du nerf optique. Nous avons utilisé un modèle expérimental bien caractérisé de mort apoptotique neuronale induite par axotomie du nerf optique chez le rat de type Sprague Dawley. Les résultats de cette étude (Wilson et al. Journal of Neuroscience, 2013) ont démontré que p53 est impliqué dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires, et qu’une baisse ciblée de ASPP1 et ASPP2 par acide ribonucléique d’interference promeut la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai caractérisé le rôle d’iASPP, le membre anti-apoptotique de la famille des ASPP, dans la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires. L’hypothèse de cette seconde étude est que la surexpression d’iASPP promouvrait la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires après axotomie. Mes résultats (Wilson et al. PLoS ONE, 2014) démontrent que le knockdown ciblé de iASPP exacerbe la mort apoptotique des cellules rétiniennes ganglionnaires, et que la surexpression de iASPP par virus adéno-associé promeut la survie des cellules rétiniennes ganglionnaires. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes régulateurs sous-jacents la perte de cellules rétiniennes ganglionnaires par apoptose et pourraient fournir des pistes pour la conception de nouvelles stratégies neuroprotectrices pour le traitement de maladies neurodégénératives telles que le glaucome. / Glaucoma is the leading cause of irreversible blindness worldwide. At present, there is no cure for glaucoma, and current therapies are often inadequate. Loss of vision in glaucoma results from the death of retinal ganglion cells, the neurons that send visual information from the retina to the brain. The principal mechanism leading to retinal ganglion cell damage during glaucoma is not well understood, however, putative culprits have been proposed including excitotoxicity, neurotrophin deprivation, mechanical compression, ischemia, reactive astrocytes and oxidative stress. It is well established that retinal ganglion cell loss during glaucoma is caused by apoptotic programmed cell death, however, the precise mechanisms that lead to apoptotic death of adult retinal ganglion cells are poorly defined. To address this point, I put forth the central hypothesis that the identification of signaling pathways involved in apoptotic retinal ganglion cell death would offer therapeutic avenues to slow or prevent retinal ganglion cell death during ocular neuropathies such as glaucoma. In the first part of my thesis, I characterised the role of Apoptosis Stimulating Protein of p53 family (ASPP) proteins, which are regulators of p53, in the apoptotic death of retinal ganglion cells. p53 is a nuclear transcription factor implicated in cellular functions ranging from transcription to apoptosis. ASPP family members ASPP1, ASPP2 and iASPP are p53 binding proteins that belong to a family of protein regulators of p53-dependent apoptotic death. However, the role of ASPP family members in retinal ganglion cell death is unknown. As ASPP1 and ASPP2 are pro-apoptotic, the hypothesis of our first study was that the knockdown of ASPP1 and ASPP2 gene expression would lead to retinal ganglion cell survival after an optic nerve lesion. We used a well-characterized experimental model of neuronal apoptosis induced by optic nerve axotomy in Sprague Dawley rats. The results of this study (Wilson et al. Journal of Neuroscience, 2013) demonstrated that p53 is implicated in retinal ganglion cell death, and that targeted knockdown of ASPP1 and ASPP2 by short interference ribonucleic acid promotes retinal ganglion cell survival. The knockdown of ASPP2 correlates with a reduction in the levels of pro-apoptotic p53 regulated targets PUMA and Fas/CD95. In the second part of my thesis, I characterized the role of the anti-apoptotic member of the ASPP family, iASPP, in the apoptotic death of retinal ganglion cells. The hypothesis of this second study is that the overexpression of iASPP would promote retinal ganglion cell survival after axotomy. The data (Wilson et al. PLoS ONE, 2014) demonstrate that the targeted knockdown of iASPP by short interference ribonucleic acid exacerbates retinal ganglion cell death, and that the overexpression of iASPP by adeno-associated virus promotes retinal ganglion cell survival. The overexpression of iASPP correlates with a reduction in protein levels of PUMA and Fas/CD95. In conclusion, the findings presented in this thesis contribute to a better understanding of the pathological mechanisms underlying retinal ganglion cell loss by apoptosis and might provide insights into the design of novel neuroprotective treatments for neurodegenerative diseases such as glaucoma.

L'étude des cellules souches est l'un des champs de recherches les plus importants dans le domaine biomédical. La vision par ordinateur et le traitement d'images ont été fortement mis en avant dans ce domaine pour le développement de solutions automatiques de culture et d'observation de cellules. Ce travail de thèse propose une nouvelle méthodologie pour l'observation et la modélisation de la prolifération de cellule souche neuronale sous microscope à contraste de phase. À chaque observation réalisée par le microscope durant la prolifération, notre système extrait un modèle en trois dimensions de la structure de cellules observées. Cela est réalisé par une suite de processus d'analyse, synthèse et sélection. Premièrement, une analyse de la séquence d'images de contraste de phase permet la segmentation de la neurosphère et des cellules la constituant. À partir de ces informations, combinées avec des connaissances a priori sur les cellules et le protocole de culture, plusieurs modèles 3-D possibles sont générés. Ces modèles sont finalement évalués et sélectionnés par rapport à l¿image d¿observation, grâce à une méthode de recalage 3-D vers 2-D. A travers cette approche, nous présentons un outil automatique de visualisation et d'observation de la prolifération de cellule souche neuronale sous microscope à contraste de phase.

Im Beitrag werden Forschungsergebnisse zum numerischen Entwurf textilbewehrter Verstärkungsschichten zusammengefasst. Die Ergebnisse resultieren im Wesentlichen aus den Arbeiten der Teilprojekte D2-Numerische Simulation, E3-Sicherheitsbeurteilung und E4-Numerische Langzeitprognose des Sonderforschungsbereichs 528. Zusätzlich wird auf Transferleistungen verwiesen. / The paper provides a summary of research results concerning numerical design approaches for textile reinforced structures. The outcome mainly results from the work done in the subprojects of the Collaborative Research Centre 528: D2-Numerical Simulation, E3-Reliability Assessment und E4-Numerical Long-term Prognosis. Further, the paper also points out the transfer potential.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem datengetriebenen Verfahren zur Graphem-Phonem-Konvertierung für ein Sprachsynthesesystem. Die Aufgabe besteht darin, die Aussprache für beliebige Wörter zu bestimmen, auch für solche Wörter, die nicht im Lexikon des Systems enthalten sind. Die Architektur an sich ist sprachenunabhängig, von der Sprache abhängig sind lediglich die Wissensquellen, die zur Laufzeit des Systems geladen werden. Die Erstellung von Wissensquellen für weitere Sprachen soll weitgehend automatisch und ohne Einsatz von Expertenwissen möglich sein. Expertenwissen kann verwendet werden, um die Ergebnisse zu verbessern, darf aber keine Voraussetzung sein. Für die Bestimmung der Transkription werden zwei neuronale Netze verwendet. Das erste Netz generiert aus der Buchstabenfolge des Wortes die zu realisierenden Laute einschließlich der Silbengrenzen, und das zweite bestimmt im Anschluß daran die Position der Wortbetonung. Diese Trennung hat den Vorteil, daß man für die Bestimmung des Wortakzentes das Wissen über die gesamte Lautfolge einbeziehen kann. Andere Verfahren, die die Transkription in einem Schritt bestimmen, haben das Problem, bereits zu Beginn des Wortes über den Akzent entscheiden zu müssen, obwohl die Aussprache des Wortes noch gar nicht feststeht. Zudem bietet die Trennung die Möglichkeit, zwei speziell auf die Anforderung zugeschnittene Netze zu trainieren. Die Besonderheit der hier verwendeten neuronalen Netze ist die Einführung einer Skalierungsschicht zwischen der eigentlichen Eingabe und der versteckten Schicht. Eingabe und Skalierungsschicht werden über eine Diagonalmatrix verbunden, wobei auf die Gewichte dieser Verbindung ein Weight Decay (Gewichtezerfall) angewendet wird. Damit erreicht man eine Bewertung der Eingabeinformation während des Trainings. Eingabeknoten mit einem großen Informationsgehalt werden verstärkt, während weniger interessante Knoten abgeschwächt werden. Das kann sogar soweit gehen, daß einzelne Knoten vollständig abgetrennt werden. Der Zweck dieser Verbindung ist, den Einfluß des Rauschens in den Trainingsdaten zu reduzieren. Durch das Ausblenden der unwichtigen Eingabewerte ist das Netz besser in der Lage, sich auf die wichtigen Daten zu konzentrieren. Das beschleunigt das Training und verbessert die erzielten Ergebnisse. In Verbindung mit einem schrittweisen Ausdünnen der Gewichte (Pruning) werden zudem störende oder unwichtige Verbindungen innerhalb der Netzwerkarchitektur gelöscht. Damit wird die Generalisierungsfähigkeit noch einmal erhöht. Die Aufbereitung der Lexika zur Generierung der Trainingsmuster für die neuronalen Netze wird ebenfalls automatisch durchgeführt. Dafür wird mit Hilfe der dynamischen Zeitanpassung (DTW) der optimale Pfad in einer Ebene gesucht, die auf der einen Koordinate durch die Buchstaben des Wortes und auf der anderen Koordinate durch die Lautfolge aufgespannt wird. Somit erhält man eine Zuordnung der Laute zu den Buchstaben. Aus diesen Zuordnungen werden die Muster für das Training der Netze generiert. Um die Transkriptionsergebnisse weiter zu verbessern, wurde ein hybrides Verfahren unter Verwendung der Lexika und der Netze entwickelt. Unbekannte Wörter werden zuerst in Bestandteile aus dem Lexikon zerlegt und die Lautfolgen dieser Teilwörter zur Gesamttranskription zusammengesetzt. Dabei werden Lücken zwischen den Teilwörtern durch die neuronalen Netze aufgefüllt. Dies ist allerdings nicht ohne weiteres möglich, da es zu Fehlern an den Schnittstellen zwischen den Teiltranskriptionen kommen kann. Dieses Problem wird mit Hilfe des Lexikons gelöst, das für die Generierung der Trainingsmuster aufbereitet wurde. Hier ist eine eindeutige Zuordnung der Laute zu den sie generierenden Buchstaben enthalten. Somit können die Laute an den Schnittstellen neu bewertet und Transkriptionsfehler vermieden werden. Die Verlagsausgabe dieser Dissertation erschien 2005 im w.e.b.-Universitätsverlag Dresden (ISBN 3-937672-76-1). / The topic of this thesis is a system which is able to perform a grapheme-to-phoneme conversion for several languages without changes in its architecture. This is achieved by separation of the language dependent knowledge bases from the run-time system. Main focus is an automated adaptation to new languages by generation of new knowledge bases without manual effort with a minimal requirement for additional information. The only source is a lexicon containing all the words together with their appropriate phonetic transcription. Additional knowledge can be used to improve or accelerate the adaptation process, but it must not be a prerequisite. Another requirement is a fully automatic process without manual interference or post-editing. This allows for the adaptation to a new language without even having a command of that language. The only precondition is the pronunciation dictionary which should be enough for the data-driven approach to learn a new language. The automatic adaptation process is divided into two parts. In the first step the lexicon is pre-processed to determine which grapheme sequence belongs to which phoneme. This is the basis for the generation of the training patterns for the data-driven learning algorithm. In the second part mapping rules are derived automatically which are finally used to create the phonetic transcription of any word, even if it not contained in the dictionary. Task is to have a generalisation process that can handle all words in a text that has to be read out by a text-to-speech system.

The optimization of the spinning process and adjustment of the machine settings involve “Trial and Error” method resulting in the wasting of production time and material. This situation becomes worse in the spinning mills where the speed and material changes are frequent. This research includes the use of artificial neural networks to provide the thinking ability to the spinning machines to improve the yarn spinning process. Draw frame, being the central part of the spinning preparation chain and last machine to rectify the variations in the fed slivers is the main focus of the research work. Artificial neural network have been applied to the leveling action point at auto-leveler draw frame and search range of leveling action point has been considerably reduced. Moreover, the sliver and yarn characteristics have been predicted on the basis of draw frame settings using the artificial neural networks. The results of present research work can help the spinning industry in the direction of limiting of “Trial and Error” method, reduction of waste and cutting down the time losses associated with the optimizing of machines. As a vision for the future research work the concept of intelligent spinning machines has also been proposed. / Die Optimierung des Spinnprozesses und die Maschineneinstellung erfolgen häufig mittels „Trial und Error“-Methoden, die mit einem hohen Aufwand an Produktionszeit und Material einhergehen. Diese Situation ist für Spinnereien, in denen häufige Wechsel des eingesetzten Materials oder der Produktionsgeschwindigkeit nötig sind, besonders ungünstig. Die vorliegende Arbeit zeigt das Potenzial Neuronaler Netze, um die Spinnmaschine zum „Denken“ zu befähigen und damit die Garnherstellung effektiver zu machen. Die Strecke ist der zentrale Teil der Spinnereivorbereitungskette und bietet die letzte Möglichkeit, Inhomogenitäten im Faserband zu beseitigen. Der Fokus der Arbeit richtet sich deshalb auf diese Maschine. Künstlich Neuronale Netze werden an der Strecke zur Bestimmung des Regeleinsatzpunktes genutzt, womit eine beträchtliche Reduzierung des Aufwands für die korrekte Festlegung des Regeleinsatzpunkts erreicht wird. Darüber hinaus können mit Hilfe der Neuronalen Netze die Band- und Garneigenschaften auf Basis der Streckeneinstellungen vorausbestimmt werden. Die Resultate der vorliegenden Arbeit machen „Trial und Error“-Methoden überflüssig, reduzieren den Ausschuss und verringern die Zeitverluste bei der Maschinenoptimierung. Als Zukunftsvision wird eine Konzeption für intelligente Spinnmaschinen vorgestellt.

Proceedings of the 18th IEEE Workshop on Nonlinear Dynamics of Electronic Systems, which took place in Dresden, Germany, 26 – 28 May 2010.

Univ., Diss.--Münster (Westfalen), 2002.

<p>The feeling of anxiety, a conscious experience, is associated with uneasiness, painfulness, or disturbing suspense. The current paper presents the phenomenology of anxiety disorders based on diagnostic criteria and reviews neuroimaging studies on anxiety including dissociation studies. Activity in the anterior cingulate cortex, medial prefrontal cortex, insula, temporal poles and amygdala suggest neural correlates of anxiety. The relevance of the neural correlates, how the feeling of anxiety differs from fear and worry, and the construct validity of anxiety are addressed. Anxiety and pain correlate with activity in the anterior cingulate cortex, which warrants further studies on the painfulness–anxiety relationship.</p>

Le néocortex est une région du cerveau qui traite toutes les entrées sensorielles et créé des réponses comportementales. Il est subdivisé en zones fonctionnelles, chacune ayant une cytoarchitecture, un motif d’expression génique et un profil de connectivité spécifiques. L'organisation en zones est pré-modelée par des gènes organisateurs, et ensuite affinée par l’activité sensorielle. Dans cette étude, j'ai étudié d'abord si ce pré-modelage est établi dans les progéniteurs et/ou les cellules post-mitotiques, et si l'activité neuronale spontanée est nécessaire pour l’établissement de la connectivité correcte entre néocortex et thalamus, station relais principale des données sensorielles. Avec l'aide d'une série de souris transgéniques, j’ai montré que la fonction du gène organisateur COUP-TFI est suffisante et nécessaire pour organiser l'identité sensorielle dans les cellules post-mitotiques, et que COUP-TFI régule l'activité intrinsèque des neurones corticaux, influençant la bonne intégration des entrées thalamiques dans le cortex somatosensoriel. J’ai montré que COUP-TFI contrôle directement l'expression du gène Egr1, qui dépend fortement de l'activité neuronale. COUP-TFI et Egr1 agissent sur l'acquisition de la morphologie des cellules étoilées dans les neurones de la couche 4, cibles principales des axones thalamiques et trait typique des zones somatosensoriels primaires. En conclusion, ce travail montre que le pré-modelage cortical dépend primordialement d’un programme génétique établi dans les cellules post-mitotiques et que l'activité intrinsèque et les propriétés génétiques agissent ensemble pour façonner l'organisation des premiers circuits dans le néocortex. / The neocortex is a region of the brain that processes all sensory inputs creating appropriate behavioral responses. It is subdivided into functional areas, each with a specific cytoarchitecture, gene expression pattern and connectivity profile. The organization into areas is pre-patterned by the action of areal patterning genes, and subsequently refined by sensory evoked activity. In this study, I have first investigated whether early areal patterning is committed in progenitor and/or post-mitotic cells, and then assessed whether spontaneous neuronal activity is required in establishing correct connectivity between the neocortex and the thalamus, the principal relay station of peripheral sensory inputs. With the help of a series of transgenic mice, my work showed that the function of the areal patterning gene COUP-TFI is sufficient and necessary to organize sensory identity in post-mitotic cells, and that COUP-TFI regulates intrinsic activity properties of cortical neurons, and thus proper integration of thalamic inputs into the somatosensory cortex. In particular, I found that COUP-TFI directly controls the expression of the immediate early gene Egr1, which expression levels strongly depend on neuronal activity. Both COUP-TFI and Egr1 act on the acquisition of the stellate cell morphology of layer 4 neurons, the main targets of thalamic axons and a typical trait of primary somatosensory areas. In conclusion, this work demonstrates that cortical area patterning primordially depends on a genetic program established in post-mitotic cells and that intrinsic genetic and activity properties act together to shape the organization of early circuits in the neocortex.