Materialfluss-Systeme für den Stückgut-Transport auf der Basis von Stetigförderern sind meist modular aufgebaut. Das Verhalten gleichartiger Materialfluss-Elemente unterscheidet sich durch technische Parameter (z.B. geometrische Größen) und durch unterschiedliche logistische Belastungen der Elemente im System. Durch die in der Arbeit getroffenen Modellannahmen werden für die Elemente nur lokale Steuerungsregeln zugelassen und für das System Blockierfreiheit vorausgesetzt. Das Verhalten eines Materialfluss-Elements hängt dann nicht mehr von Zuständen anderer Elemente des Systems ab sondern nur noch von den stochastischen Prozessen des Eintreffens von Transporteinheiten. Die Auslastung eines Elements, die Quantile der Warteschlangenlängen an seinen Eingängen und die Variationskoeffizienten seiner Abgangsströme sind statistische Kenngrößen. Sie hängen im Wesentlichen nur von der Klasse des Elements, seinen technischen Parametern, den Parametern der Eingangsströme und der lokalen Transportmatrix ab. Diese funktionellen Abhängigkeiten sind im Allgemeinen nicht analytisch handhabbar. Da diese Funktionen stetig differenzierbar und beschränkt sind und von relativ viele Eingansgrößen anhängen, sind neuronale Netze gut geeignet für numerische Näherungen. Mit Hilfe von einfachen neuronalen Netzen können die statistischen Kenngrößen numerisch approximiert werden. Aus einzelnen Teilmodellen kann ein hybrides Modell des gesamten Systems zusammengesetzt werden. Anhand von einigen Beispielen wird die Güte der Modellierung bewertet. / Material flow systems are normally built with a modular structure. The behavoir of similar elements only differs by technical parameters (e.g. geometriy), and by different logistic loads of the elements in the system. In this paper, a new model is being developed for a non-blocking system with non-global control rules. The behavior of a flow of a material flow element is assumed not to depend on the conditions of other elements of the system, but only on stochastic processes of the arrival of transportation units. The rate of utilization of an element, the quantiles of the queue lengths at its inputs, and the dispersion of its output stream are statistic characteristics. They depend only on the type of the element, its technical parameters, the parameters of the input streams, and the local transportation matrix. These functional dependencies are not analytically manageable. But due to their properties, neural nets are well suited for numeric approximations of these statistic functions. The single models can be used to compose a hybrid model of the whole system. A few examples show the quality of the new modeling technique.

In this thesis, we discuss different techniques to bridge the gap between two different approaches to artificial intelligence: the symbolic and the connectionist paradigm. Both approaches have quite contrasting advantages and disadvantages. Research in the area of neural-symbolic integration aims at bridging the gap between them. Starting from a human readable logic program, we construct connectionist systems, which behave equivalently. Afterwards, those systems can be trained, and later the refined knowledge be extracted.

La plupart des processus naturels ou artificiels ont des comportements évolutifs décrits par des données non-stationnaires. La problématique étudiée dans cette thèse concerne la classification dynamique de données non-stationnaires. Nous proposons une description générique de classifieurs dynamiques conçue à l'aide d'un réseau neuronal à architecture évolutive. Elle est élaborée en quatre procédures d'apprentissage : création, adaptation, fusion, et évaluation. Deux algorithmes sont développés à partir de cette description générique. Le premier est une nouvelle version de l'algorithme AUDyC (AUto-adaptive and Dynamical Clustering). Il utilise un modèle de mélange décrit suivant l'approche multimodale. Le second, nommé SAKM (Self-Adaptive Kernel Machine), est basé sur les SVM et méthodes à noyau. Ces deux algorithmes sont dotés de règles de mise à jour récursives permettant la modélisation adaptative et le suivi de classes évolutives. Ils disposent de capacités d'auto-adaptation en environnement dynamique et de bonnes performances en terme de convergence et de complexité algorithmique. Ces dernières sont prouvées théoriquement et montrées par la simulation des algorithmes.

Notre projet porte sur l'étude fonctionnelle du facteur de transcription GATA2 qui contrôle la mise en place de certaines populations neuronales. Mon travail de thèse est basé sur l'étude de sa fonction dans la moelle épinière.<br />Dans la moelle épinière ventrale embryonnaire, les motoneurones et 4 classes d'interneurones V0, V1, V2 et V3 sont générés dans des territoires distincts. Les V2 sont spécifiés dans un territoire adjacent à celui des motoneurones et sont subdivisés en V2a et V2b. Notre but est de déterminer le rôle de Gata2 durant la spécification des V2 et son l'influence sur la prolifération des progéniteurs neuraux.<br />Par une approche de perte et gain de fonction, nous avons montré que :<br />1. Gata2 inhibe la prolifération des progéniteurs neuraux avec un effet cellulaire-non autonome, en induisant un inhibiteur du cycle et en réprimant la voie Notch. Ce contrôle peut être découplé de la différenciation neuronale et ne nécessite pas d'activité proneurale.<br />2. Gata2 joue favorise l'émergence des V2 et réprime la différenciation des motoneurones, par la modulation des voies Shh et TGF-Β. Gata2 participe à la dichotomie des V2 car il favorise la différenciation des V2b et inhibe celle des V2a. Nous avons montré que les V2a sont glutamatergiques et les V2b sont GABAergiques.<br />Cette étude a mis en évidence la complexité des mécanismes moléculaires à l'origine de la diversité neuronale.

Die Kartographie ist eine Wissenschaft, die in ihrem Charakter starke interdisziplinäre Züge aufweist. Sie zeigt sich in den verschiedensten Facetten und wird darum in den unterschiedlichsten Wissenschaften angewandt. Markantester Charakter ist, schon per Definition, die Modellierung von geowissenschaftlichen Ereignissen und Sachverhalten. „A unique facility for the creation and manipulation of visual or virtual representations of geospace – maps – to permit the exploration, analysis, understanding and communication of information about that space.“(ICA 2003) Aus dieser Definition wird die Charakteristik einer Kommunikationswissenschaft (Brassel) deutlich. Gerade seit dem Paradigmenwechsel der 1970er Jahre fließen zahlreiche weitere Aspekte wie Informatik, Semiotik und Psychologie in das Verständnis von Kartographie ein. Dadurch wird die Karte nicht mehr als reines graphisches Mittel verstanden, sondern als Träger und Übermittler von Informationen verstanden. Der Kartennutzer und dessen Verständnis von Karten rücken dabei immer weiter in den Vordergrund und werden „Ziel“ der kartographischen Verarbeitung. Aus diesem Verständnis heraus, möchte ich in der folgenden Arbeit einen relativ neuen Einfluss und Aspekt der Kartographie vorstellen. Es handelt sich um das Modell der Self-Organizing Maps (SOM), welches erstmalig Anfang der 1980er Jahre von Teuvo Kohonen vorgestellt wurde und deshalb auch, von einigen Autoren, als Kohonenmaps bezeichnet wird. Dem Typus nach, handelt es sich dabei um künstliche neuronale Netze, welche dem Nervensystem des menschlichen Gehirns nachempfunden sind und damit allgemein als eine Art selbständiger, maschineller Lernvorgang angesehen werden können. Im Speziellen sind Self-Organizing Maps ein unüberwachtes Lernverfahren, das in der Lage ist völlig unbekannte Eingabewerte zu erkennen und zu verarbeiten. Durch diese Eigenschaft eignen sie sich als optimales Werkzeug für Data Mining sowie zur Visualisierung von hochdimensionalen Daten. Eine Vielzahl von Wissenschaftlern hat diesen Vorteil bereits erkannt und das Modell in ihre Arbeit einbezogen oder auf dessen Verwendbarkeit analysiert. Deshalb möchte in dieser Arbeit, einige dieser Verwendungsmöglichkeiten und den daraus resultierenden Vorteil für die Kartographie aufzeigen.

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Les cellules gliales sont essentielles au fonctionnement du système nerveux. Dans la rétine, les cellules gliales de Müller assurent à la fois l’homéostasie du tissu et la protection des neurones, notamment celle des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). L’hypothèse principale de la thèse est que les cellules de Müller joueraient un rôle primordial dans la survie neuronale tant au plan de la signalisation des neurotrophines/proneurotrophines par suite d’une blessure que lors des mécanismes d’excitotoxicité. Contrairement au brain-derived neurotrophic factor (BDNF), le nerve growth factor (NGF) n’est pas en mesure d’induire la survie des CGRs après une section du nerf optique. Le premier objectif de la thèse a donc été de localiser les récepteurs p75NTR et TrkA du NGF dans la rétine adulte et d’établir leur fonction respective en utilisant des ligands peptidomimétiques agonistes ou antagonistes spécifiques pour chacun des récepteurs. Nos résultats ont démontré que TrkA est surexprimé par les CGRs après l’axotomie, tandis que p75NTR est spécifiquement exprimé par les cellules de Müller. Alors que NGF n’est pas en mesure d’induire la survie des CGRs, l’activation spécifique de TrkA par des ligands peptidomimétique est nettement neuroprotectrice. De façon surprenante, le blocage sélectif de p75NTR ou l’absence de celui-ci protège les CGRs de la mort induite par l’axotomie. De plus, la combinaison de NGF avec l’antagoniste de p75NTR agit de façon synergique sur la survie des CGRS. Ces résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel le récepteur p75NTR exprimé par les cellules gliales de Müller peut grandement influencer la survie neuronale. Ensuite, nous avons voulu déterminer l’effet des proneurotrophines dans la rétine adulte. Nous avons démontré que l’injection de proNGF induit la mort des CGRs chez le rat et la souris par un mécanisme dépendant de p75NTR. L’expression de p75NTR étant exclusive aux cellules de Müller, nous avons testé l’hypothèse que le proNGF active une signalisation cellulaire non-autonome qui aboutit à la mort des CGRs. En suivant cette idée, nous avons montré que le proNGF induit une forte expression du tumor necrosis factor α (TNFα) dans les cellules de Müller et que l’inhibition du TNF bloque la mort neuronale induite par le proNGF. L’utilisation de souris knock-out pour la protéine p75NTR, son co-récepteur sortiline, ou la protéine adaptatrice NRAGE a permis de montrer que la production de TNF par les cellules gliales était dépendante de ces protéines. Le proNGF semble activer une signalisation cellulaire non-autonome qui cause la mort des neurones de façon dépendante du TNF in vivo. L’hypothèse centrale de l’excitotoxicité est que la stimulation excessive des récepteurs du glutamate sensibles au N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) est dommageable pour les neurones et contribue à plusieurs maladies neurodégénératives. Les cellules gliales sont soupçonnées de contribuer à la mort neuronale par excitotoxicité, mais leur rôle précis est encore méconnu. Le dernier objectif de ma thèse était d’établir le rôle des cellules de Müller dans cette mort neuronale. Nos résultats ont démontré que l’injection de NMDA induit une activation du nuclear factor κB (NF-κB) dans les cellules de Müller, mais pas dans les CGRs, et que l’utilisation d’inhibiteurs du NF-κB empêche la mort des CGRs. De plus, nous avons montré que les cellules de Müller en réaction à l’activation du NF-κB produisent la protéine TNFα laquelle semble être directement impliquée dans la mort des CGRs par excitotoxicité. Cette mort cellulaire se produit principalement par l’augmentation à la surface des neurones des récepteurs AMPA perméables au Ca2+, un phénomène dépendant du TNFα. Ces donnés révèlent un nouveau mécanisme cellululaire non-autonome par lequel les cellules gliales peuvent exacerber la mort neuronale lors de la mise en jeu de mécanismes excitotoxiques. / Glial cells are essential for the functioning of the nervous system. In the retina, the Müller glial cells ensure the homeostasis of this tissue as well as the protection of neurons including the retinal ganglion cells (RGCs). The main hypothesis of this thesis is that Müller cells play a predominant role in neuronal survival both at the levels of neurotrophin/proneurotrophin signaling following injury and excitotoxic mechanisms. Unlike the brain-derived neurotrophic factor (BDNF), the nerve growth factor (NGF) is unable to induce RGCs survival following optic nerve transection. The first objective of the thesis was therefore to describe the expression of the two receptors of NGF, p75NTR and TrkA, in the adult retina and to address their functional role by using peptidomimetic agonistic or antagonistic ligands specific for each receptor. Our results showed that TrkA is overexpressed by RGCs following axotomy, whereas p75NTR is specifically expressed by Müller cells. While NGF by itself does not promote RGC survival, selective activation of TrkA receptors using peptidomimetic ligands is markedly neuroprotective. Surprisingly, selective blockers of p75NTR, or the absence of p75NTR, protect RGCs from axotomy-induced death. Moreover, combination of NGF or TrkA agonists with p75NTR antagonists functions synergistically to enhance RGC survival. These results reveal a new mechanism by which p75NTR expression by Müller glia may profoundly influence neuronal survival. Next, we wanted to address the effect of proneurotrophins in the adult retina. We showed that injection of proNGF induces the death of RGCs in rats and mice by a p75NTR-dependent signaling mechanism. Expression of p75NTR in the adult retina being confined to Müller glial cells, we tested the hypothesis that proNGF activates a non-cell autonomous signaling pathway to induce RGC death. Consistent with this notion, we showed that proNGF induced a robust expression of tumor necrosis factor α (TNFα) in Müller cells, and that genetic or biochemical ablation of TNFα blocked proNGF-induced death of retinal neurons. Mice rendered null for p75NTR, its co-receptor sortilin, or the adaptor protein NRAGE were defective in proNGF-induced glial TNFα production and did not undergo proNGF-induced retinal ganglion cell death. We concluded that proNGF activates a non-cell autonomous signaling pathway that causes TNFα-dependent death of retinal neurons in vivo. The central hypothesis of excitotoxicity is that excessive stimulation of neuronal N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-sensitive glutamate receptors is harmful to neurons and contributes to a variety of neurological disorders. Glial cells have been proposed to participate in excitotoxic neuronal loss, but their precise role is poorly defined. In this in vivo study, we showed that NMDA induces a strong NF-κB activation in Müller glia, but not in retinal neurons. Intriguingly, NMDA-induced death of retinal neurons was effectively blocked by inhibitors of NF-κB activity. We demonstrated that TNFα protein produced in Müller glial cells via an NMDA-induced NF-κB dependent pathway plays a crucial role in the excitotoxic loss of retinal neurons. This cell loss occurs mainly through a TNFα-dependent increase in Ca2+-permeable AMPA receptors on susceptible neurons. Thus, our data reveal a novel non-cell-autonomous mechanism by which glial cells can profoundly exacerbate neuronal death following excitotoxic injury.

L’ubiquitin-fold modifier (UFM1) fait partie de la classe 1 de la famille de protéine ubiquitin-like (Ubl). UFM1 et Ub ont très peu d’homologie de séquence, mais partagent des similarités remarquables au niveau de leur structure tertiaire. Tout comme l’Ub et la majorité des autres Ubls, UFM1 se lie de façon covalente à ses substrats par l’intermédiaire d’une cascade enzymatique. Il est de plus en plus fréquemment rapporté que les protéines Ubls sont impliquées dans des maladies humaines. Le gène Ufm1 est surexprimé chez des souris de type MCP développant une ischémie myocardique et dans les îlots de Langerhans de patients atteints du diabète de type 2. UFM1 et ses enzymes spécifiques, UBA5, UFL1 et UFC1, sont conservés chez les métazoaires et les plantes suggérant un rôle important pour les organismes multicellulaires. Le Caenorhabditis elegans est le modèle animal le plus simple utilisé en biologie. Sa morphologie, ses phénotypes visibles et ses lignées cellulaires ont été décrits de façon détaillée. De plus, son cycle de vie court permet de rapidement observer les effets de certains gènes sur la longévité. Ce modèle nous permet de facilement manipuler l’expression du gène Ufm1 et de mieux connaître ses fonctions. En diminuant l’expression du gène ufm-1 chez le C.elegans, par la technique de l’ARN interférence par alimentation, nous n’avons observé aucun problème morphologique grave. Les vers ressemblaient aux vers sauvages et possédaient un nombre de progéniture normal. Cependant, les vers sauvage exposés à l’ARNi d’ufm-1 vivent significativement moins longtemps que les contrôles et ce, de façon indépendante de la voie de signalisation de l’insuline/IGF. Chez le C. elegans la longévité et la résistance au stress cellulaire sont intimement liées. Nous n’avons remarqué aucun effet d’ufm-1 sur le stress thermal, osmotique ou oxydatif, mais il est requis pour la protection contre le stress protéotoxique. Il est également nécessaire au maintien de l’intégrité neuronale au cours du vieillissement des animaux. L’ensemble de nos données nous renseigne sur les fonctions putatives du gène Ufm1. / The ubiquitin-fold modifier (UFM1) is part of the type 1 class of the family of ubiquitin-like protein (Ubl). UFM1 and Ub have very little sequence homology but share remarkable similarities in their tertiary structure. Like Ub and most other UBLS, UFM1 binds covalently to its substrates through an enzymatic cascade. It is frequently reported that UBLs are involved in human diseases. UFM-1 is overexpressed in mice developing a myocardial ischemia and in the islets of patients suffering from type 2 diabetes. UFM1 and its specific enzymes, UBA5, UFL1, and UFC1 are conserved in metazoans and plants suggesting an important role in multicellular organisms. Caenorhabditis elegans is one of the the simplest animal models used in biology. Some features such as morphology, visible phenotypes and cell lineage have completely been described. The short lifecycle of C. elegans makes it easy to observe gene effects on longevity. This model allows us to easily manipulate the expression of the Ufm1 gene and learn more about its putative functions. To study putative functions of Ufm1, we decreased the expression of ufm-1 using RNA interference introduces through feeding. No gross morphological disturbances were observed; worms resembled wild type and had a normal brood size. However, worms exposed to ufm-1 RNAi had a significantly shorter lifespan than the controls. This effect is independent of the insulin/IGF pathway, which is a major axis of longevity genetics. In C. elegans longevity and cellular stress resistance are intimately linked. We have observed no effect of ufm-1 on thermal, osmotic or oxidative stress, but it is required for protection against proteotoxic stress. It is also necessary to maintain neuronal integrity during aging. Together, our results shed light on putative functions of Ufm1 gene.