L’âge, le génotype et les traumatismes crâniens (TCC) sont trois facteurs de risque majeurs du développement de la maladie d’Alzheimer (MA). Avec une accumulation d’évidences démontrant la persistance d’anomalies cérébrales suite aux plus légers des TCC, qui affichent d’ailleurs la plus haute incidence, il devient impératif de tester l’hypothèse selon laquelle même les commotions cérébrales puissent interagir avec l’âge et les gènes afin de précipiter la neurodégénération. Trente ex-athlètes de haut niveau (âge M = 60 ans), dont la moitié a subi des commotions cérébrales il y a plus de 30 ans, ont été évalués en neuropsychologie, en neuroimagerie multimodale ainsi qu’en génétique. De nombreuses mesures neuroanatomiques, dont l’expansion du volume des ventricules latéraux, se trouvent à corréler avec divers déficits cognitifs (mémoire différée et de reconnaissance) détectés chez les participants commotionnés. D’un intérêt particulier, certains de ces résultats sont modulés par le polymorphisme nucléotidique simple du gène Apolipoprotéine E. Ces résultats appuient l’hypothèse selon laquelle la commotion cérébrale chez de jeunes athlètes serait un facteur de risque de neurodégénération dans le vieillissement normal. / Age, genotype and traumatic brain injury (TBI) are three of the most important risk factors of Alzheimer’s Disease. With a growing body of evidence showing the persistent deleterious effects of the mildest form of TBI, it becomes imperative to test the hypothesis that sports concussion could interact with aging to precipitate neurodegeneration. Thirty former high-level athletes (mean age = 60 yrs), half of them having sustained sports concussion during their young adulthood, underwent neuropsychological, neuroanatomical and APOE genotype examination. Data analysis revealed numerous neurobiological anomalies, such as ventricular enlargement, correlating with cognitive deficits (delayed and recognition memory) in concussed participants. Of particular interest, some neuroanatomical measures were found to be modulated by APOE single-nucleotide polymorphisms. These findings support the idea that sports concussions sustained in early adulthood are a risk factor of neurodegeneration in late adulthood.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Notre vision de l'épilepsie du lobe temporal avec sclérose hippocampique a beaucoup évolué grâce aux techniques de neuroimagerie multimodale. Initialement perçue comme maladie restreinte à la lésion, à savoir la sclérose hippocampique (SH), elle est aujourd'hui considérée comme un modèle de pathologie en réseau. Cette thèse a pour but d'approfondir les caractéristiques du réseau sous tendant cette épilepsie.Nous avons pour cela recueilli des données de connectivité structurelle, d'EEG et de données cognitives chez une cohorte de 44 patient avec SH unilatérale (22 droite, 22 gauche) et chez 28 sujets contrôle. Nous avons déterminé les régions d'intérêt corticales et le volume hippocampique avec Freesurfer et la connectivité structurelle (locale ou en réseau) avec MRtrix ou FSL.Trois principaux résultats émergent de ces études :1. La connectivité globale montre un pattern de déconnexion très marqué de l'hémisphère gauche en cas de SH gauche. La SH semble donc s'accompagner d'une atteinte de réseau plus importante lorsqu'elle se situe dans l'hémisphère dominant pour le langage.2. La connectivité hippocampo-thalamique est augmentée du côté de la SH. Cette augmentation semble dysfonctionnelle, car corrélée avec une baisse de fonctions cognitives exécutives. 3.L'EEG de ces patients révèle des anomalies interictales ipsi-latérales qui sont corrélées avec une diminution de fonctions cognitives exécutives. Nos données confirment ainsi le concept de l'épilepsie du lobe temporal en tant que pathologie de réseau. L'atteinte structurelle, mais également cognitive s'étend sur des régions à distance de l'hippocampe et affecte notamment les réseaux de langage de l'hémisphère dominant / Our vision of temporal lobe epilepsy (TLE) with hippocampal sclerosis has much evolved in recent years. Initially regarded as a disease centered on a single lesion, it is now perceived as a genuine network disease, which we intended to explore with a multimodal approach. We examined structural connectivity, fMRI, EEG and cognitive dysfunction in a cohort of 44 patients with unilateral hippocampal sclerosis (HS, 22 with right, 22 with left HS) and 28 healthy age and gender matched control participants. Cortical regions of interest and hippocampal volumes were determined with Freesurfer, structural connectivity with MRtrix (pairwise disconnections and component effects with Network Based Statistics), or for hippocampal-thalamic connections with FSL. We found a pronounced pattern of disconnections most notably in the left hemisphere of patients with left TLE. Network Based Statistics showed large bi hemispheric clusters lateralized to the diseased side in both left and right temporal lobe epilepsy. We suggest that hippocampal sclerosis is associated with widespread disconnections if situated in the dominant hemisphere. We then determined streamline connections between hippocampus and thalamus and found an increase in connections in relation to the HS. This increase was seemingly dysfunctional as the number of hippocampal-thalamic connections was negatively correlated with performance in executive tasks. EEG analysis revealed predominantly ipsilateral epileptic discharge. The number of sharp waves was highly correlated with a number of executive functions depending on the frontal lobe, hence at distance of the HS. Our data thus confirms the concept of temporal lobe epilepsy as a network disease that finds its expression both in widespread, though lateralized alterations of structural connectivity and in neuropsychological dysfunction way beyond the hippocampus.

Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen. / Background and objective: Schizophrenic patients often exhibit functional deficits in frontal cortical areas (hypofrontality), particularly within the anterior cingulate cortex (ACC). Different classes of antipsychotic medication differ with respect to their influence on function and metabolism of the frontal cortex, with a more positive effect of atypical as compared to typical compounds. Regarding the therapeutic choice of a particular antipsychotic substance, previous research efforts have not yet been able to establish neurobiological markers that are able to predict the patients’ clinical response to different kinds of antipsychotic medication. The present study, therefore, aimed at examining the NoGo-Anteriorization (NGA) as a possible predictor of the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. The NGA is a neurophysiological marker that presumably reflects activation of prefrontal cortical structures, including the ACC. For the present study, a group of schizophrenic patients was examined three times in the course of a psychiatric in-patient treatment, to confirm that prefrontal cortical function is positively influenced by atypical antipsychotics, and to explore whether the amount of hypofrontality at the beginning of treatment (quantified by means of the NGA) allows for a prediction of the clinical response to both kinds of antipsychotic medication. Methods: 76 patients with schizophrenic illnesses were examined three times each, by means of neurophysiological, neuropsychological and psychometric measures. Baseline measurements (t1) were conducted within the first three days of a psychiatric in-patient treatment, follow-up measurements (t2, t3) three and six weeks after the start of a therapy with typical (n=36) or atypical antipsychotics (n=40). For the neurophysiological examination, patients performed a Go-NoGo-task, and the individual NGA was calculated on the basis of the corresponding Go- and NoGo-ERPs (event-related potentials). Moreover, the NGA at baseline was used to subdivide both treatment groups into patients with initially strong vs. weak frontal cortical function (NGA above and below group-median, respectively). Results: On a clinical level, patients in each of the four study groups improved significantly over the course of the study period. In line with previous findings, atypical antipsychotics furthermore positively influenced neuropsychological test performance, whereas typical medication often caused a decline in test scores. Similarly, atypical compounds had a more favourable impact on the patients’ self-reported quality of life. Moreover, baseline values of the NGA significantly predicted the patients’ clinical response: Low values at t1 were associated with a particularly strong improvement under atypical medication, whereas high initial values of the NGA predicted a particularly good response to typical antipsychotics. The NGA furthermore significantly correlated with neuropsychological test scores, but did not systematically change over the course of a treatment with typical vs. atypical antipsychotics. Conclusion: The present findings confirm the putative association between the NGA and prefrontal brain functions. Furthermore, the NGA at the beginning of a psychiatric in-patient treatment significantly predicted the clinical response to typical and atypical antipsychotic treatment. Since the NGA can be easily determined in clinical routine settings, it might be a useful parameter for the development of individualised treatment strategies based on pathophysiological aspects of schizophrenic illnesses.

Les double-tâches consistant à effectuer simultanément une tâche motrice et une tâche cognitive sont fréquemment utilisées pour étudier les relations entre la cognition et la motricité. L’interaction cognitivo-motrice se définit par une modification de performance dans l’une ou l’autre tâche lorsqu’elles sont réalisées conjointement. Un premier postulat est la présence d’une interaction lorsque la réalisation des deux tâches implique l’activation de structures cérébrales et/ou processus cognitifs similaires. D’autre part, une altération de la performance dans l’une ou l’autre tâche peut également s’expliquer par l’utilisation de l’ensemble des ressources centrales disponibles pour les deux tâches. Plusieurs études rapportent une diminution des capacités en double-tâche avec l’avancée en âgé et plus spécifiquement encore chez des patients âgés présentant un un trouble cognitif léger (MCI) Cependant, les facteurs comme la nature de la tâche cognitive ou de la tâche motrice influençant l’interaction cognitivo-motrice et permettant d’isoler l’effet du vieillissement sain ainsi que l’effet d’un trouble cognitif léger (MCI) n’ont pas encore été établis. Cette dissertation doctorale a mis en évidence que l’interaction cognitivo-motrice n’était pas systématiquement présente et dépendait des caractéristiques des tâches cognitives et motrices. Nos données ont également montré qu’une tâche de locomotion dans un escalier, considérée comme plus complexe, était plus à même de générer une interaction cognitivo-motrice. De plus, si cette dernière s’associe à une tâche cognitive de type exécutive, les performances en double-tâche sont d’autant plus diminuées chez les seniors sains comparativement à des jeunes. De la même manière, nos résultats montrent aussi qu’une double-tâche comprenant une tâche de montée ou de descente d’un escalier et une tâche cognitive sollicitant le fonctionnement exécutif permettrait de différencier les patients présentant un MCI des seniors sains.Néanmoins, les améliorations des performances cognitives observées au moyen d’une stimulation transcranienne à courant continu chez des seniors sains, indique qu’il est possible de minimiser la magnitude de l’interaction cognitivo-motrice.En conclusion, le développement de double-tâches cognitivo-motrices écologiques et fonctionnelles, requérant le fonctionnement exécutif apparait pertinent pour distinguer le vieillissement sain du pathologique et ainsi améliorer encore le dépistage des troubles cognitifs précoces chez les patients MCI. Enfin, étant donné les améliorations observées au moyen d’une stimulation transcranienne chez des seniors, cette méthode pourrait représenter un outil intéressant pour minimiser le déclin cognitif chez les patients présentant un MCI. / Doctorat en Sciences de la motricité / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Arithmetic abilities are required when solving problems such as “3x4” or “24+33” and are important for many everyday life situations: for instance, to make a recipe or to pay at the store. Given the high incidence of arithmetic difficulties throughout development, the acquisition of arithmetic abilities received much attention in field of numerical cognition. However, although fundamental, only a handful of studies (e.g. Geary & Wiley, 1991) investigated the impact of normal aging on arithmetic problem solving.Therefore the question of whether and how arithmetic abilities are affected by the decline of cognitive processing remains poorly understood. The aim of the current thesis was to fill in this gap and to investigate whether and how arithmetic abilities as well as the related executive functions change when aging. Our results showed that the deficit with age in arithmetic abilities and related executive functions is not general but specific to the executive function under investigation. Moreover, our findings suggest that these executive functions could be specific to the arithmetic domain and not an instance of a more general executive system.In our view, this thesis constitutes an initial step towards enhancing our comprehension of the impact of age on executive functions in the arithmetic domain and its potential specificity with other domains. However, especially because of the lack of studies directly addressing these issues, the results reported here need to be replicated to strengthen our conclusions. In this respect, we believed that the DDM could help to specify exactly which cognitive processes remain intact with age and which become deficient. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'investigation des troubles d'utilisation d'objets pose la question de savoir quelle est la nature des processus psychologiques qui sous-tendent la capacité d'outiller. Sous le constat qu'utiliser impose de "mettre la main à la patte", ces perturbations ont été attribuées à l'incapacité de concevoir et/ou d'exécuter les gestes associés. Par ailleurs, puisque tout objet manufacturé est dévolu à un usage spécifique, l'hypothèse d'un déficit conceptuel concernant les connaissances sur les relations fonctionnelles entre objets a également été formulée. La présente thèse propose une approche alternative en suggérant que l'emploi d'objets ne ressort ni au geste ni à l'usage, mais à une capacité technique, rationnelle et implicite. Bien que traversé par des questionnements d'ordre théorique et épistémologique, le présent travail s'inscrit avant tout dans une tradition neuropsychologique clinique et expérimentale. Quatre études menées auprès de patients neurologiques ont été conduites afin d'examiner la pertinence des concepts d'outil, de geste et d'usage. En conclusion, la présente thèse contribue à démontrer que l'investigation des troubles d'utilisation des objets gagnerait à concevoir un désordre singulier de la capacité d'outiller.

Nous concevons qu'il existe un continuum entre l'immoralité et l'hypermoralité chez l'humain. Nous pensons que l'être humain puisse souffrir un déséquilibre lorsqu'il se situe à l'un ou l'autre extrême de ce continuum. Deux syndromes représentent particulièrement bien ces extrêmes: la psychopathie comme trouble d'hypomoralité et le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) comme trouble d'hypermoralité. Au premier abord, l'opposition entre ces syndromes peut paraître étriquée, mais en y regardant de plus près on constate que les psychopathes s'engagent dans des comportements à risques, qu'ils en sont conscients et sans souci alors que les sujets TOC en apparaissent excessivement inquiétés. Les psychopathes démontrent de l'irresponsabilité et un manque de préoccupations envers les autres tandis que les sujets TOC apparaissent très préoccupés par comment leurs actions pourraient affecter les autres. Ce qui caractérise le TOC, les sentiments de culpabilité, de honte et les préoccupations pour les normes sociales se révèle être exactement ce que le psychopathe n'est pas. Il existe un bon nombre d'études de cas de TOC et aussi de psychopathie acquise suite à une lésion focale du cerveau. Se pourrait-il que les sites de ces lésions se dissocient en fonction du syndrome? Pour bien comprendre cette relation, nous avons effectué une recension de tous les cas de psychopathie et de TOC consécutifs à une lésion cérébrale décrits dans la littérature scientifique, chez l'enfant et chez l'adulte. Comme la question de la moralité suscite une controverse énorme en ce qui concerne les motivations réelles de l'être humain, nous nous sommes également interrogés sur l'origine de la moralité, les fondements de ces deux syndromes et surtout sur les atteintes cérébrales pouvant expliquer les difficultés morales reconnues dans ces syndromes. Les résultats obtenus révèlent qu'il existe probablement des modules cérébraux impliqués dans la moralité qui seraient sélectivement atteints et de façon bien distincte dans les deux pathologies, et qui dans le cerveau normal, forment un circuit intégré formé de boucles antagonistes en équilibre dynamique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Psychopathie, Trouble obsessionnel-compulsif, Hypomoralité, Hypermoralité.

Pour plusieurs personnes, le vieillissement s'accompagne d'une diminution des performances cognitives, de la qualité de vie et du bien-être. Toutefois, des études récentes ont montré que certains facteurs environnementaux, tel que maintenir un style de vie actif et faire de l'exercice sur une base régulière, peuvent modérer ces effets délétères du vieillissement (Kramer, Bherer, Colcombe, Dong, & Greenough, 2004). Des études transversales suggèrent que la condition cardiorespiratoire est associée à de meilleures performances cognitives chez les aînés, plus précisément aux tests mesurant l'attention et les fonctions exécutives. De plus, les études d'intervention, dans lesquelles des personnes âgées plutôt inactives participent à un programme d'exercices réguliers à une intensité suffisante pour augmenter leur niveau de condition physique, ont également permis de confirmer la relation entre le niveau de condition physique et la vitalité cognitive (voir Colcombe & Kramer, 2003). Toutefois, bien que ces études tendent à démontrer que les bienfaits de la condition physique sur la cognition sont plus marqués dans le domaine de l'attention et des fonctions exécutives, il demeure difficile de préciser la nature des mécanismes cognitifs (inhibition, activation, alternance, préparation, etc.) qui s'améliorent le plus avec la condition physique. L'objectif de la première étude de cette thèse était de comparer les performances cognitives de personnes âgées en bonne santé présentant différents niveaux de condition physique. Dans cette étude transversale, 110 participants ont complété un test de marche (Rockport one-mile, Kline et al., 1987), ainsi qu'une tâche informatisée de préparation à répondre et une batterie de tests neuropsychologiques visant à mesurer la vitesse psychomotrice, l'attention, les fonctions exécutives et la mémoire, afin d'évaluer la relation entre la condition physique et les performances cognitives. Ces personnes ont par la suite été séparées en deux groupes selon leur niveau de condition physique, évalué au moyen du test de marche (Rockport one-mile, Kline et al., 1987) qui permettait d'estimer leur capacité cardiorespiratoire. Dans chacun des groupes, les personnes âgées de 60 à 69 ans ont été comparé à celles âgées de 70 à 79 ans, afin d'évaluer la relation entre la santé cardiorespiratoire et la cognition en fonction de l'âge des participants. Les résultats de cette étude ont montré que les participants âgés présentant une meilleure condition physique avaient de meilleures capacités à développer rapidement un état préparatoire optimal et étaient capables de maintenir un niveau de préparation plus élevé pour de plus longues périodes de temps. De plus, une interaction significative entre l'âge et la condition physique dans les temps d'exécution, a montré que les participants en moins bonne forme physique plus âgés (70-79) étaient plus lents que les individus avec une meilleure condition physique. Ce dernier résultat suggère que la condition physique pourrait avoir un effet protecteur sur le ralentissement relié à l'âge souvent observé dans l'exécution de réponses motrices. Dans la seconde étude, qui était une étude d'intervention, 50 personnes âgées sédentaires ont été assignées à un groupe d'entraînement physique ou à un groupe témoin. Le principal objectif de cette seconde étude était de préciser les effets d'un programme d'entraînement physique adapté aux besoins des aînés sédentaires sur leurs performances cognitives. Un groupe de 25 personnes âgées a pris part au programme d'entraînement physique de trois mois, à raison d'une heure, trois fois par semaine. Les mesures neuropsychologiques et expérimentales utilisées dans la première étude ont été administrées au début et à la fin du programme d'entraînement physique. Les résultats ont montré une amélioration significative des capacités cardiorespiratoires après l'entraînement (VO₂max estimé à l'aide du test de marche du Rockport one-mile, Kline et al., 1987). Cette amélioration n'a pas été observée chez un groupe contrôle n'ayant pas participé à l'entraînement. Les personnes du groupe entraîné montraient également une amélioration significative dans les épreuves cognitives faisant appel aux fonctions exécutives et au contrôle attentionnel (Stroop, Tour de Londres, tâche de préparation à répondre). Les résultats de ces deux études appuient l'hypothèse selon laquelle les performances cognitives des aînés peuvent être maintenues et même améliorées par la condition physique. Plus spécifiquement, les bienfaits de la condition physique sur la cognition sont plus marqués sur les fonctions exécutives. De plus, les données originales des deux études suggèrent que les mécanismes de contrôle attentionnel qui supportent la préparation temporelle sont sensibles au niveau de condition physique des personnes âgées et peuvent également être améliorés à la suite d'un programme d'exercices physiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Condition physique, Fonctions exécutives, Contrôle attentionnel, Préparation à répondre, Vieillissement normal.