Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2016-10-11T17:48:42Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Chrisjacele Dissertação.pdf: 1102106 bytes, checksum: 157102cd60a6a7f996ddbb9302ae91b9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-11T17:48:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Chrisjacele Dissertação.pdf: 1102106 bytes, checksum: 157102cd60a6a7f996ddbb9302ae91b9 (MD5) Previous issue date: 2012-02-15 / Facepe / Diabetes mellitus (DM) caracteriza um grupo de doenças metabólicas resultante de defeitos na secreção e/ou ação da insulina que levam à hiperglicemia. As plantas do Gênero Bauhinia, pertencentes à Família das Fabaceae, conhecidas como “pata-de-vaca” são utilizadas pela medicina popular para o tratamento de diabetes em várias regiões do mundo, tais como África, Ásia bem como América Central e do Sul; estudos prévios já demonstraram atividade hipoglicemiante de extrato folhas de Bauhinia monandra. Lectinas são proteínas ou glicoproteínas, de origem não imune, que reconhecem e se ligam a carboidratos de forma especifica e reversível. Uma lectina presente em folhas da B. monandra (BmoLL, B. monandra Leaf Lectin), galactose específica, foi purificada através de cromatografia de afinidade em gel de guar. Apenas uma banda foi revelada por eletroforese em gel de poliacrilamida, PAGE, para proteínas nativas. Os efeitos da ação hipoglicemiante do tratamento de BmoLL purificada em camundongos NOD (NON OBESE DIABETIC), foi avaliado a na utilização de três grupos de animais, cada grupo com (n=4), intraperitonealmente, por 21 dias. O grupo tratado com BmoLL recebeu 60mg/kg/dia, o grupo controle para diabetes não tratado recebeu veículo, água. Grupo controle para valores normoglicêmicos foram camundongos que não desenvolveram diabetes. No grupo tratado os picos hiperglicêmicos foram vistos antes do tratamento, em uma média de glicose (307,50 ± 83,30 mg/dL), equivalente ao grupo diabéticos não tratados 364,5±106,24 mg/dl. No final do tratamento, 21dias, o grupo tratado (137,50 ± 68,26mg/dL) atingiu valores equivalentes ao grupo normoglicêmico (110,50 ± 16,66mg/dL). O controle nos níveis glicêmicos no grupo tratado mostrou apenas diferença estatística significante (p= 0,002) em comparação com o grupo que recebeu apenas veículo. Já o grupo de camundongos não diabéticos, ou seja, normoglicêmicos quando comparado com o grupo tratado não apresentou diferença estatistica significante (p= 0,12) os testes foram realizados pelo teste “t” de “Student”. Observando as consequências secundarias a hiperglicemia apresentadas pelo grupo controle para diabetes não tratado, não foram apresentadas pelo grupo tratado com BmoLL nem pelo grupo controle de níveis normoglicêmicos; conclui-se que a ação do tratamento com BmoLL ao ser capaz de controlar os níveis glicêmicos a valores normais de forma continua minimizou também as complicações secundárias a hiperglicemia, durante todo o período de 21 dias. Necessários estudos posteriores para entendimento dos mecanismos pelos quais a BmoLL tem seu efeito hipoglicemiante. / Diabetes mellitus ( DM ) features a group of metabolic disorders resulting from defects in the secretion and/or insulin action leading to hyperglycemia. The plants of the genus Bauhinia, belonging to the family Fabaceae, known as "paw-of-cow" are used in folk medicine for the treatment of diabetes in many parts of the world such as Africa, Asia and Central and South America; previous studies have demonstrated hypoglycemic activity of leaf extract of Bauhinia monandra. Lectins are proteins or glycoproteins of non- immune origin which recognize and bind carbohydrates specifically and reversibly form. A lectin present in the leaves of B. monandra (BmoLL , B. monandra Leaf Lectin), specifically galactose was purified by affinity chromatography on guar gel. Only one band was revealed by polyacrylamide gel PAGE for native proteins. The effects of treatment with hypoglycemic action BmoLL purified NOD (non obese DIABETIC) was evaluated using the three groups of animals, each group (n=4) intraperitoneally for 21 days. The treated group received 60mg/kg/day BmoLL, the control group received untreated diabetes vehicle, water. Values for the control group were normoglycemic mice did not develop diabetes. In the group treated hyperglycemic peaks were seen before treatment, at an average glucose (307.50 ± 83.30mg/dL), equivalent to the untreated diabetic group 364.5 ± 106.24mg /dl. At the end of treatment, 21 days, the treated group (137.50 ± 68.26mg/dL) achieved equivalent to the normoglycemic group (110.50 ± 16.66mg/dL) values. The control on blood glucose levels in the treated group showed only statistically significant difference (p=0.002) compared with the group that received only vehicle. The group of non-diabetic mice, ie, normoglycemic compared with the treated group showed no statistically significant difference (p=0.12) tests were performed by the "t" of " Student" test. Observing the secondary consequences hyperglycemia presented by the control group to untreated diabetes, were not presented by the group treated with BmoLL nor the normoglycemic control group levels, it is concluded that the action of treatment with BmoLL to be able to control blood glucose levels to normal values continuously also minimized the complications secondary to hyperglycemia during the whole period of 21 days. Required further studies to understand the mechanisms by which BmoLL has its hypoglycemic effect .

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T20:34:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Malaguti_Carina_M.pdf: 3081251 bytes, checksum: 464b9eb4c3ea569832e54a9ac80854a6 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O camundongo NOD é utilizado como modelo experimental por desenvolver diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) espontâneo similar ao diabetes mellitus humano resultando na destruição das ilhotas, orquestrada pelos linfócitos T que induzem a liberação de citocinas, entre elas a IL-1, promovendo o processo inflamatório. A diacereína possui propriedades antiinflamatórias, inibindo IL-1. Entretanto, os mecanismos envolvidos na modulação imunológica ainda estão incompletamente compreendidos. No presente estudo, soro, pâncreas, ilhotas e células mononucleares esplênicas de animais tratados com diferentes doses (5, 10 e 50mg/kg/dia) de diacereína e o grupo controle o qual recebeu solução salina, foram isolados para investigar a expressão de IL-1ß, IFN-?, IL-12 e TNF-a e a relação com o início do diabetes, aspectos morfológicos e a dose-dependência da diacereína. Os resultados mostraram o aumento do RNAm de células esplênicas e ilhotas e a diminuição da concentração no soro de IL-1 em 10mg/kg/dia de diacereína, comparado com os outros grupos e aumento da concentração de IFN-? no soro do grupo de 50mg/kg/dia. Esses resultados sugerem que a diacereína interfere na instalação do diabetes e a freqüência, pela modulação de citocinas pró-inflamatórias como IL-1ß, IFN-?, IL-12 e TNF-a. Além disso, os dados sugerem regulação pós-transcricional de IL-1ß pela diacereína / Abstract: The NOD mice is used as a experimental model of spontaneously develop type1 diabetes mellitus (DM1) similar to human disease resulting in the destruction of the islet, orchestrated by T lymphocytes that induce a cytokines release, among then the IL-1, promoting inflammatory process. Diacerhein has antiinflammatory properties, inhibiting IL-1. However, the mechanisms involved in immune modulation are still incompletely understood. In the present study, serum, pancreas islets and spleen mononuclear cells from animals treated by different doses (5, 10 and 50mg/kg/day) and the group control which received solution saline, were isolated to investigate the IL-1ß, IFN-?, IL-12 and TNF-a expression and relationship with diabetes onset, morphological aspects and diacerein dose dependence. The results demonstrate upregulation of mRNA spleen cells and islets and downregulation of serum concentration of IL-1 in 10mg/kg/day diacerein treated group compared with others groups and increase of IFN-? serum concentration for 50 mg/kg/day group. These results suggest that the diacerhein interfere with the diabetes onset and frequency by modulation of pro-inflammatory cytokines as IL-1ß, TNF-a, IFN -? and IL- 12. Furthermore, the data suggest a post-transcriptional downregulation for IL-1ß by diacerhein / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T03:39:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_LeonardoRamosNicolauda_M.pdf: 1301168 bytes, checksum: d04e8ef75b775c4dc82df39bb2b4cdd8 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A febre aftosa é uma patologia viral, infecto-contagiosa, caracterizada por um cenário repleto de incertezas que lhe são inerentes, resultantes da influência de fatores socioeconômicos e ambientais relacionados ao processo de transmissão, que pode ocorrer por via direta e indireta. Em epidemiologia, grande parte das incertezas são tratadas ou pela Teoria das Probabilidades ou pela Teoria de Conjuntos Fuzzy, a depender da natureza, seja ela oriunda da aleatoriedade ou de verdade parcial. O uso integrado de modelos clássicos, particularmente as Equações Diferenciais Parciais (EDP), modelos fuzzy e probabilísticos no tratamento das duas classes de incertezas ainda é muito incipiente. Com a intenção de contribuir para o aumento dos estudos nessa área, propõe-se um modelo integrado, envolvendo EDP, lógica fuzzy e métodos probabilísticos, a fim de estudar a dinâmica espacial e temporal de fenômenos epidemiológicos, cujas incertezas são importantes para sua evolução. Para tanto, tomou-se como objeto de estudo a febre aftosa em bovinos e elaborou-se um modelo SIR envolvendo EDP para estudar sua evolução espaço-temporal com parâmetros de difusão e transmissão incertos. Esses foram estimados fazendo-se uso de Sistemas Baseados em Regras Fuzzy (SBRF). As variáveis lingüísticas utilizadas nos SBRF apresentaram incertezas de natureza aleatória, as quais foram tratadas por modelos estocásticos. Na implementação computacional, fez-se o acoplamento dos métodos de elementos finitos para a discretização espacial, e Cranck-Nicolson para a temporal, toolbox fuzzy para os modelos fuzzy e Monte Carlo para os modelos estocásticos, todos em um mesmo algoritmo, construído nos ambientes Matlab e Fortran. / Abstract: The foot-and-mouth disease is a viral, infectum contagious pathology, characterized for a scene full of inherent uncertainties, resultants of the influence of social, economic and environmental factors related to the transmission process, that can occur for direct and indirect means. In Epidemiology, great part of the uncertainties are treated either by the Theory of Probabilities or by Fuzzy Logic Theory, depending on the nature, in accordance with the type of uncertainty which can be either deriving of the randomness or coming from the subjectivity. The integrated use of models involving Partial Differential Equations (PDE), Fuzzy Theory and Probabilistic in the treatment of the two categories of uncertainties, simultaneously, is still very incipient. Aiming to contribute to the growth of existing studies in this area, we propose an integrated model, involving PDE Models, Fuzzy Models and Stochastic Models, in order to study the space and secular dynamics of these epidemiological phenomena, whose uncertainties are important for their evolution. To do so, the foot-and-mouth disease in bovines was taken overcome as our study's object and we elaborated a SIR model involving EDP to study its space-weather evolution with uncertain parameters of diffusion and transmission. Due the uncertainties these parameters had been estimated using Rule-Based Fuzzy Systems (RBFS). The linguistic variables of the RBFSs presented uncertainties of random nature, which were treated by random models. For computational results, we coupling several models, using the method of finite elements for the space discretization and Cranck-Nicolson for time discretization, toolbox fuzzy for Fuzzy Models and Mount Carlo for Random Models, all in the same algorithm constructed in the environments Matlab and Fortran. / Mestrado / Ciencias Basicas / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T16:26:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Colomeu_TalitaCristina_M.pdf: 1606110 bytes, checksum: ed843e2069440cf659e4ab7cc6c4c21f (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A linhagem NOD (non obese diabetic) é utilizada como modelo experimental de DM-1, pois desenvolve espontaneamente a doença com marcante similaridade ao observado em humanos. Vários são os mecanismos propostos para ruptura da tolerância imunológica no DM-1, como a predisposição genética do indivíduo, juntamente com fatores ambientais, tais como estresse e alimentação, parecem favorecer o desencadeamento de mecanismos auto imunes. Nos últimos anos o interesse por alimentos fitoterápicos pelos órgãos governamentais, com a finalidade de auxiliar no tratamento de doenças vem aumentando. A espécie Passiflora sp., é descrita pela farmacopeia Brasileira como fitoterápico e seu uso na medicina popular está relacionado ao tratamento de diversas doenças. Estudos sobre as propriedades das folhas do Passiflora alata Curtis no diabetes mellitus são escassos. Neste contexto, investigamos quais os melhores solventes (água, etanol e metanol/acetona) para extração de compostos bioativos da folha de P.alata, a atividade antioxidante dos solventes pelas técnicas DPPH, FRAP, ABTS e ORAC, fenóis totais, composição centesimal e investigação de quatro compostos fenólicos (vitexina, isovitexina e isoorientina) nas folhas. Além disso, avaliamos as propriedades do consumo crônico do extrato aquoso das folhas de P.alata sobre a incidência do DM-1, a insulite, os níveis de GSH no fígado/rim, a insulina sérica nos camundongos NOD e o estresse oxidativo, a apoptose e a imunofluorescência de infiltrados CD4+,CD8+ e CD11+ nas ilhotas pancreáticas desses animais. Nossos resultados sugerem que o extrato aquoso em comparação com o metanol/acetona e etanólico, apresenta atividade antioxidante e fenóis totais superiores e que seu consumo crônico é capaz de diminuir o índice de infiltrado inflamatório e consequentemente a expressão do diabetes, ajudar a manter os níveis de GSH no fígado/rim e reduzir o estresse oxidativo e apoptose nos camundongos NOD / Abstract: The strain of NOD mice (non obese diabetic) is common used for study with type 1 diabetes mellitus, because develops spontaneously the disease with strong similarity to the observed in humans. Several mechanisms are proposed to break immune tolerance in DM-1, such as genetic predisposition, environmental factors, as infections and dietetic, seem to favor the triggering of autoimmune mechanisms. In recent years the interest in herbal foods in order to prevent diseases is increasing in the population. The species Passiflora sp. is described by Brazilian Pharmacopoeia as herbal medicine and in folk medicine is related to the treatment of various diseases. Studies about properties of leaves of Passiflora alata Curtis related with diabetes mellitus are scarce. In this context, we investigate what the best solvent (water, ethanol and methanol/acetone) for the extraction of bioactive compounds from P.alata leaf, the antioxidant activity of the solvents by DPPH, FRAP, ABTS and ORAC, total phenols, composition and investigation of four phenolic compound (vetexin, isovitexin and isoorientin) in leaves. Furthemore, we evaluated the chronic consumption of aqueous extract on incidence of DM-1, insulits, GSH levels in liver/ kidney, serum insulin in NOD mice and oxidative stress, apoptosis and immunofluorescence of infiltrated CD4+,CD8+CD11+ in the pancreatic islets of these animals. Our results suggest that the aqueous extract shows higher values of antioxidant activity, total phenols and the chronic consumption can reduce the number of inflammatory infiltrate and consequently the expression of diabetes, help maintain the levels of GSH in the liver / kidney and reduce oxidative stress and apoptosis in NOD mice / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T11:47:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Figueiredo_Daniellade_M.pdf: 3504963 bytes, checksum: 2a5ced4957aa0233b6b6f5417ad31dc3 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A procura por novos fármacos a partir de plantas medicinais tem motivado a busca alternativa de substâncias com potencial antiinflamatório que possam auxiliar no tratamento das doenças inflamatórias, como no caso do diabetes mellitus tipo1. Como ferramenta para estudar essas substâncias que modulam a inflamação, é comum o uso de animais com propensão a desenvolver a doença, como os camundongos NOD (diabéticos não obesos). Dentre os constituintes das folhas de Passiflora alata Curtis, conhecido popularmente por maracujá doce, os flavonóides são compostos que podem atuar como antioxidantes e antiproliferativos, podendo modular a expressão de substâncias reguladoras do ciclo celular promovendo, desta forma, a sua interrupção em células em proliferação. Como resultados, nós obtivemos no grupo tratado com extrato aquoso das folhas de P. alata, redução na incidência do diabetes, aumento da expressão de insulina e diminuição do infiltrado inflamatório, estresse oxidativo e células CDK6+ em ilhotas pancreáticas. Como neste modelo animal a expressão de CDK6 está presente no infiltrado inflamatório, a sua diminuição no grupo tratado sugere que componentes nas folhas de P. alata possam atuar na inibição do ciclo celular de células inflamatórias ativadas promovendo efeito antiinflamatório e, consequentemente, diminuição na incidência do diabetes tipo 1. Visto os efeitos antiinflamatórios e consequente preservação de células beta, o estudo visa investir no desenvolvimento de novas drogas com potencial de interferir na evolução da doença, atuando desta forma como suporte no tratamento do diabetes autoimune / Abstract: The search for new medicinal drugs from plants has motivated the search for alternative potential anti-inflammatory substances that may assist in the treatment of inflammatory diseases, such as type 1 diabetes mellitus. As a tool to study these substances that modulate inflammation, is common to use animals with a propensity to develop the disease, such as NOD mice (non-obese diabetic). Among the constituents of Passiflora alata Curtis leaves, known popularly as sweet passion fruit, flavonoids are compounds that can act as antioxidants and anti-proliferative, which can modulate the expression of cell cycle regulatory substances promoting in this way, the cell cycle arrest in proliferating cells. As a result, we have obtained in the treated group with P. alata leaves aqueous extract, reduction in the incidence of diabetes, increased expression of insulin and decreased inflammatory infiltrate, oxidative stress and CDK6+ cells in pancreatic islets. As in this animal model the marking of CDK6 is present in the inflammatory infiltrate, the decreased expression of this protein in the treated group suggests that components in the leaves of P. alata may act on cell cycle inhibition of activated inflammatory cells promoting anti-inflammatory effect and reduction in the incidence of type 1 diabetes. Since the anti-inflammatory effects and consequent preservation of beta cells, the study intend to investing in the development of new drugs with the potential to interfere with the course of the disease, acting as a support in the treatment of autoimmune diabetes / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Ricardo de Lima Zollner / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T19:48:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Schumacher_NayaraSimonGonzalez_M.pdf: 2961311 bytes, checksum: 1493eaa496cbf00c2fc6f8fb35bf45f1 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A linhagem de camundongos NOD (non obese diabetic) é utilizada como modelo experimental de Diabetes mellitus tipo 1 (DM-1), por desenvolver espontaneamente a doença similar ao observado em humanos. São inúmeros os mecanismos propostos para ruptura da tolerância imunológica no DM-1, como a predisposição genética do indivíduo somadas as interferências ambientais como o estresse e a alimentação, parecem contribuir para a ação dos mecanismos auto imunes. As pesquisas por novas substâncias com potencial antiinflamatório presentes nas plantas medicinais, são inspiradas e motivadas pelas propriedades destas e que podem auxiliar no tratamento das doenças inflamatórias, como no caso do DM-1. Relatos da literatura, nem sempre indexada, sugerem que a Eugenia uniflora é um produto natural que contém inúmeros compostos fenólicos em sua composição e o chá de suas folhas tem sido estudado em possuir atividade antiinflamatória, antioxidante e antidiabética, melhorando o controle do diabetes. No presente estudo investigamos quais os melhores solventes (água, etanol e metanol/acetona) para extração de compostos bioativos da folha de pitanga, e avaliamos a atividade antioxidante dos solventes pelas técnicas DPPH, FRAP, ABTS e ORAC, fenóis totais, identificação de taninos hidrolisáveis, composição centesimal e investigação de três compostos fenólicos (ácido elágico, ácido gálico e rutina) nas folhas. Nossos resultados sugerem que o extrato aquoso em comparação com o etanol e metanol/acetona, apresenta atividade antioxidante e fenóis totais superiores, sendo desta forma o extrato aquoso utilizado como tratamento de DM-1 em camundongos NOD. Vimos que seu consumo crônico é capaz de diminuir o índice de infiltrado inflamatório nas ilhotas pancreáticas e consequentemente a diminuição da expressão do diabetes. Além disso, é possível que compostos presentes nas folhas de E. uniflora possuam propriedades antiinflamatórias que preservam as células ? pancreáticas e mantenham os níveis de insulina sérica. Sendo assim, o estudo visa investir no desenvolvimento de novas drogas com potencial de interferir na evolução da doença, atuando desta forma como suporte no tratamento do diabetes autoimune / Abstract: NOD mice (non obese diabetic) is used as an experimental model of type 1 Diabetes mellitus (DM-1) that spontaneously develop the disease with similarities to observed in humans. Several mechanisms are proposed to breakdown immune tolerance in DM-1, such as the genetic predisposition of the individual, together with environmental factors such as stress and diet, favoring the onset of autoimmune mechanisms. The search for new substances with potential anti-inflammatory present in the medicinal plants inspire and motivate research focusing in the treatment of inflammatory diseases, including DM-1. Literature reports, not always indexed, suggest that Eugenia uniflora is a natural product that contains numerous phenolic compounds in its composition and tea from its leaves has been studied in possessing anti-inflammatory, antioxidant and anti-diabetic, improving diabetes control. In the present study we investigated what the best solvents (water, ethanol and methanol/acetone) for the extraction of bioactive compounds of cherry leave, and evaluate the antioxidant activity of solvents for technical DPPH, FRAP, ABTS and ORAC, total phenols, tannins identification hydrolysable, centesimal composition and investigation of three phenolic compounds (ellagic acid, gallic acid and rutin) in the leaves. Our results suggest that the aqueous extract in comparison with ethanol and methanol/acetone features antioxidant activity and higher total phenols, and thus the aqueous extract used as a DM-1 treatment in NOD mice. We have seen that the chronic consumption can reduce the inflammatory infiltrate index in pancreatic islets and consequently the reduction of diabetes expression. Moreover, it is possible that the components present in the E. uniflora leaves have anti-inflammatory properties that preserve the pancreatic ? cells and maintains serum insulin levels. Thus, the study aimed to invest in the development of new drugs with the potential to interfere with the disease, thereby acting as a support in the treatment of autoimmune diabetes / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Ciências

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2015-07-27T13:30:56Z No. of bitstreams: 1 Oscar Albuquerque de Moraes.pdf: 5700519 bytes, checksum: 9bc35ce1df2c3e4a35600d5a4b8579a6 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-27T13:30:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oscar Albuquerque de Moraes.pdf: 5700519 bytes, checksum: 9bc35ce1df2c3e4a35600d5a4b8579a6 (MD5) Previous issue date: 2013-12-10 / Introduction: It is known that diabetes is associated with autonomic dysfunction and this is a severe complication that increases the risk of cardiovascular mortality. The non-obese diabetic mice (NOD) is an experimental model of type 1 diabetes which develops insulitis at the 4th week and diabetes between the 14th and the 20th week of life. However, data about autonomic function in these mice remain scarce. Objective: To investigate the cardiovascular autonomic profile of NOD mice. Methods: Female mice (24-28 week old) were divided in two groups: NOD (n=6) and control (n=6, swiss mice). NOD mice with glycemia ≥300 mg/dl were used in this study. Heart rate variability (HRV) was evaluated in time and frequency domains and also through symbolic analysis. Were also analyzed the variability of the blood pressure, and baroreflex sensitivity by means of the bradycardic and tachycardic responses induced by infusion of phenylephrine and sodium nitroprusside. Student t test for independent samples and Pearson's correlation coefficient were used for statistical analyses. The data were described as means and standard error. Results: The heart rate and arterial pressure were similar between the groups, however HRV (total variance of RR interval: NOD = 21.07 ± 3.75 vs. C = 42.02 ± 6.54 ms2) and RMSSD (NOD = 4.01 ± 0.32 vs. C = 8.28 ± 0.97 ms), a vagal modulation index, were lower in NOD group when compared to control group. Moreover, the low frequency component was higher in NOD group (normalized LF: NOD = 61.0 ± 4.0 vs. C = 20.0 ± 4.0%), while the high frequency of HR component was lower in NOD compared with the control group (normalized HF: NOD = 39.0 ± 4.0% vs. C = 80.0 ± 4.0%). Similarly, the 0V pattern of symbolic analysis, indicative of sympathetic activity, was increased in NOD group when compared to the control group (NOD = 11.9 ± 1.4 vs. C = 6.06 ± 0.90%) and the 2LV pattern, indicative of parasympathetic activity, was reduced in the NOD group (NOD = 7.98 ± 1.3 vs. C = 21.2 ± 3.36%). Both responses to arterial pressure changes, tachycardic (NOD = 3.01 ± 0.72 vs. C = 4.54 ± 0.36 bpm/mmHg) and bradycardic (NOD = 2.49 ± 0.31 vs. C = 3.43 ± 0.33 bpm/mmHg) were lower in NOD when compared to the control group. A negative correlation between the indices of vagal modulation (RMSSD, normalized high frequency component and 2LV pattern of symbolic analysis) and blood glucose levels was also observed. Conclusions: The NOD mice present cardiovascular autonomic dysfunction and that is probably associated with glycemic levels. / Introdução: O diabetes está associado com disfunção autonômica e esta é uma grave complicação que eleva o risco de mortalidade cardiovascular. O camundongo não obeso diabético (NOD) é um modelo experimental de diabetes tipo 1 que desenvolve insulinite na quarta semana de vida e diabetes entre a 14ª e 20ª semana de vida. Contudo, dados sobre a função autonômica cardiovascular em camundongos NOD permanecem escassos. Objetivos: Investigar a função autonômica cardiovascular do camundongo NOD. Métodos: Camundongos fêmeas (24-28 semanas de vida) foram divididas em dois grupos: NOD (n = 6) e controle (C, camundongo suiço, n=6). Foram incluídos no grupo NOD animais com glicemia igual ou superior a 300 mg/dl. Foi avaliada a variabilidade da frequência cardíaca no domínio do tempo e da frequência e também por meio de análise simbólica. Além disso, foram avaliados a variabilidade da pressão arterial, bem como a sensibilidade barorreflexa, por meio das respostas bradicárdicas e taquicárdicas induzidas pela infusão de fenilefrina e nitroprussiato de sódio. Para análise estatística foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes e o coeficiente de correlação de Pearson. Os dados foram descritos como média e erro padrão. Resultados: A frequência cardíaca e a pressão arterial foram similares entre os grupos, no entanto a variabilidade da frequência cardíaca (variância do intervalo de pulso: NOD = 21,07 ± 3,75 vs. C = 42,02 ± 6,54 ms2) e o RMSSD (NOD = 4,01 ± 0,32 vs. C = 8,28 ± 0,97 ms), um índice de modulação vagal, foram menores no grupo NOD quando comparados ao grupo controle. Além disso, o componente de baixa frequência foi maior no grupo NOD (BF normalizado: NOD = 61,0 ± 4,0 vs. C = 20,0 ± 4,0%), enquanto que o componente de alta frequência foi menor no grupo NOD quando comparado com o grupo controle (AF normalizado: NOD = 39,0 ± 4,0% vs. C = 80,0 ± 4,0%). De forma semelhante, na análise simbólica o padrão 0V, indicativo da atividade simpática, estava aumentado no grupo NOD em comparação com o grupo controle (NOD= 11,9 ± 1,4 vs. C = 6,06 ± 0,90%) e o padrão 2LV, indicativo da atividade parassimpática, estava reduzido no grupo NOD (NOD = 7,98 ± 1,3 vs. C = 21,2 ± 3,36%). Ambas as respostas reflexas comandadas pelos barorreceptores, taquicárdica (NOD = 3,01 ± 0,72 vs. C = 4,54 ± 0,36 bpm/mmHg) e bradicárdica (NOD = 2,49 ± 0,31 vs. C = 3,43 ± 0,33 bpm/mmHg) foram menores no grupo NOD quando comparadas com o grupo controle. Ainda, observamos uma correlação negativa entre os índices de modulação vagal (RMSSD, componente de alta frequência normalizado e padrão 2LV da análise simbólica) e os níveis glicêmicos. Conclusão: Os camundongos NOD apresentam disfunção autonômica cardiovascular e essa disautonomia está associada com os níveis glicêmicos.

Introduction: Type 1 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease caused by autoimmune destruction of pancreatic beta cells. The theory of the disease onset is derived from study of a disease course in non-obese diabetic (NOD) mice, in which the diabetes occurs due to a dysregulation of the immune system. Experimental and clinical studies showed that the autoimmunity may be abrogated by immune intervention, which if initiated early enough may at least slow down the ongoing beta cells lost and preserve residual insulin secretion. But immune intervention alone is not sufficient to restore normoglycemia in the majority of cases. Several interventional studies showed that stimulation of proliferation and/or regeneration of beta cells are necessary to restore normoglycemia in animal models. Aim of the study: To find out, if the combination of a potent immunosuppression (murine anti-thymocyte globulin (mATG), gusperimus) together with stimulation of islet regeneration (sitagliptin) will be able to slow down or reverse the course of the disease. Another aim is to identify the mechanism by which the substances act. Material and methods: All experiments were performed in female NODShiLtJ (H2g7 ) mice. The following parameters were examined at day 0, 7, 14 and 28: blood glucose, subpopulations of...

Introduction: Type 1 diabetes mellitus is a chronic metabolic disease caused by autoimmune destruction of pancreatic beta cells. The theory of the disease onset is derived from study of a disease course in non-obese diabetic (NOD) mice, in which the diabetes occurs due to a dysregulation of the immune system. Experimental and clinical studies showed that the autoimmunity may be abrogated by immune intervention, which if initiated early enough may at least slow down the ongoing beta cells lost and preserve residual insulin secretion. But immune intervention alone is not sufficient to restore normoglycemia in the majority of cases. Several interventional studies showed that stimulation of proliferation and/or regeneration of beta cells are necessary to restore normoglycemia in animal models. Aim of the study: To find out, if the combination of a potent immunosuppression (murine anti-thymocyte globulin (mATG), gusperimus) together with stimulation of islet regeneration (sitagliptin) will be able to slow down or reverse the course of the disease. Another aim is to identify the mechanism by which the substances act. Material and methods: All experiments were performed in female NODShiLtJ (H2g7 ) mice. The following parameters were examined at day 0, 7, 14 and 28: blood glucose, subpopulations of...

Ce travail de thèse s’est attaché à comprendre le lien étroit entre les dérégulations métaboliques et les dérégulations du système immunitaire, dans le cadre du modèle de diabète auto-immun de la souris NOD. Nous avons constaté que les bezafibrates protègent les souris NOD du diabète. Nous avons mis en évidence que ceci était lié à une diminution de l’infiltration des ilots beta du pancréas par les lymphocytes et cellules présentatrice d’antigen (CPA). La diminution d’IL-6 dans le sérum des souris traitées suggère une diminution générale de l’inflammation. Aussi, nous avons évalué l’implication du traitement en dehors du système immunitaire, en l’occurrence sur le stress cellulaire et la survie des cellules beta des ilots de Langherans, en utilisant une méthode de streptozotocine à faible dose, et nous avons observé une protection des souris traitées par les bezafibrates. Dans une deuxième partie de l’étude, nous avons observé qu’il existait au niveau du système immunitaire inné une surexpression des Toll-like récepteurs (TLR) 1, 2 et 6 dans les souris NOD comparées aux souris contrôles C57BL/6, ceci au niveau transcriptionnel ainsi qu’au niveau traductionnel. Nous avons ensuite démontré que cette surexpression avait une légitimité fonctionnelle. En effet, les CPA sécrètent plus d’Interleukine 6 (IL-6), et les cellules B, plus d’Immunoglobuline M (IgM). Nous avons poursuivi notre étude en modulant le contenu sérique en lipides dans nos souris NOD, en utilisant un régime gras pour augmenter la lipidémie et des bezafibrates hypolipidémiantes. Nous n’avons pas observé de modulation majeure de l’expression de TLR2 et TLR6, mais il est à noter que les CPA issues des souris soumises au régime gras sont plus susceptible à la réponse au ligand synthétique FSL-1 de TLR 2/6, qui sécrètent alors plus d’IL-6 que les NOD contrôles ou traitées aux bezafibrates. Nous avons pu ainsi souligner l’importance des liens entre le métabolisme et le système immunitaire, dans l’apparition de la maladie auto-immune que constitue le diabète de type 1. / In this thesis we sought to understand the link between metabolic deregulation and immune deregulation in the context of the NOD mouse autoimmune model. We observed that bezafibrates protect NOD mice from type 1 diabetes (T1D). We showed that pancreas beta islet infiltration by lymphocytes and APCs was diminished. IL-6 decrease in bezafibrate treated mice serum suggested a general dampening down of inflammation. Besides we evaluated the effect of bezafibrate out of the immune system by using a low-dose streptozotocin method and we observed that bezafibrate mice treated were protected. In a second part of this study we observed an overexpression of Toll-like receptors (TLR) 1, 2, 6 in NOD mice compared to C57BL/6 controls. This was noticeable at the transcription and translation level. We showed that this overexpression had a functional role. Indeed APCs from NODs secreted more IL-6, and B cells secreted more IgM when stimulated with corresponding ligands. We then modified the lipid content of NOD mice by using bezafibrates to decrease lipidemia, and a high fat diet (HFD) to increase lipidemia. No modulation of TLR2 and TLR6 expression was observed. However, APCs from HFD mice were more susceptible to TLR2/6 ligand FSL-1 stimulation by secreting more IL-6 than control or bezafibrate treated NODs. We here highlight the important links existing between metabolism immunity in the autoimmune T1D onset