Pacientes com linfoma de Hodgkin (LH) tratados com poliquimioterpia com adriamicina, bleomicina, vincristina e doxorrubicina (ABVD) apresentam resposta terapêutica distinta. Para aprimorar a avaliação prognóstica e a abordagem terapêutica em LH objetivamos avaliar o valor prognóstico da PET-FDG após 2 ciclos de ABVD (PET2) em pacientes com LH. Foram incluídos nesse estudo prospectivo 115 pacientes com diagnóstico recente de LH no período de agosto de 2005 a dezembro de 2007. Os pacientes foram estadiados com exame clínico, laboratorial, tomografia computadorizada e PET-FDG (PET0). Todos os pacientes foram tratados com ABVD e aqueles com massa tumoral extensa foram tratados com radioterapia associada. Após dois ciclos de ABVD os pacientes foram submetidos a PET2. Nenhum tratamento foi alterado baseado na PET2. Foi avaliado o valor prognóstico dos fatores clínicos, Índice Prognóstico Internacional (IPI) e PET2 em relação à sobrevida livre de eventos (SLE) em três anos. Dos 104 pacientes que foram avaliados, 82 atingiram remissão completa e 22 pacientes apresentaram falha de tratamento durante a mediana de 36 meses de acompanhamento. A SG e SLE em três anos foi de 94,2% e 74,2% respectivamente. A SLE em três anos da PET2 positiva foi de 54,3%, enquanto da PET2 negativa foi de 90,5% (p< 0.001). Na análise de subgrupos de pacientes com estádio precoce, avançado, IPI baixo e alto risco, a PET2 também apresentou correlação estatisticamente significativa com o prognóstico. Concluímos que a PET2 é o melhor fator prognóstico independente na avaliação de pacientes com LH / Patients with Hodgkin lymphoma (HL) treated with poliquimioteraphy with adriamycin, bleomycin, vincristine and doxorubicin (ABVD) have distinct therapeutic response. In order to improve the prognostic assessment and therapeutic approach in HL we have evaluated the prognostic value of FDG-PET after 2 cycles of ABVD (PET2). Were included in this prospective study 115 patients with newly diagnosed LH in the period of August 2005 to December 2007. The patients were staged with physical examination, laboratory, CT and PET-FDG (PET0). All patients were treated with ABVD and those with extensive tumor were treated with radiotherapy associated. After two cycles of ABVD patients underwent PET2. No treatment was changed based on PET2. We assessed the prognostic value of clinical factors, international prognostic score (IPS) and PET2 in relation to event-free survival (EFS) in three years. Of the 104 patients who finalized the evaluation, 82 achieved complete remission and 22 patients experienced treatment failure during the median of 36 months of follow-up. The EFS at three years was 74.2%. EFS in three years of PET2 positive was 54.3%, while the PET2 negative was 90.5% (p <0.001). In subgroup analysis of patients with early stage, advanced, low and high risk IPS, PET2 also showed significant correlation with the prognosis. We conclude that the PET2 is the best independent prognostic factor in the evaluation of overall patients with LH, or in subgroups of early, advance; low and high risk of HL

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Thèse : 2003NAN11035. Titre provenant de l'écran-titre.

Diss. med. Bern (kein Austausch). / Bibliogr.

Thesis (doctoral)--Katholieke Universiteit te Nijmegen.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-25 / Os antígenos cancer/testículo (CTAs) são considerados promissores alvos para abordagens de imunoterapia em câncer devido à sua alta imunogenicidade e padrão de expressão praticamente restrito a tecidos tumorais (estão também expressos em células germinativas do testículo, placenta e ovário fetal). Apesar do padrão de expressão dos CTAs estar bem estabelecido em carcinomas, pouco se sabe sobre a expressão desses antígenos em neoplasias linfóides como Linfomas de Hodgkin (LH) e Linfomas não-Hodgkin (LNH). Objetivo: Avaliar o potencial desses antígenos específicos tumorais como candidatos à imunoterapia em linfomas, através da análise de expressão protéica dos CTAs e avaliação da resposta imune humoral espontânea contra esses antígenos, correlacionando os achados com os dados clínicos e prognóstico. Métodos: Três blocos de Tissue Microarray (TMA) foram construídos a partir de 38 amostras teciduais de LH clássico e 106 de LNH obtidos nos arquivos do Departamento de Anatomia Patológia da UNIFESP. As lâminas de TMA foram submetidas a um painel de imunohistoquímica para 9 CTAs, a saber: MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, CT7, CT10, NY-ESO-1, LAGE e GAGE. A avaliação da imunidade humoral espontânea foi realizada em 97 amostras de soro de pacientes com LNH ao diagnóstico (59 dos quais foram incluídos na casuística do TMA), utilizando-se a técnica de ELISA em um painel mais amplo de CTAs (MAGEA1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A10, NY-ESO-1, CT7, CT10, CT24, CT45, CT46, CT47, CT63, CT83, SSX-1, SSX-2, SSX-4, LAGE-1, GAGE-2, SAGE-1, XAGE-1). Resultados: De forma global, houve baixa expressão de CTAs nas amostras analisadas, visto que apenas 21,1% das amostras de LH e 11,3% das amostras de LNH apresentaram positividade para pelo menos 1 dos CTAs incluídos no painel de imunohistoquímica. MAGE-A (18,4%) e CT7 (13,2%) foram os CTAs mais frequentemente expressos em LH, enquanto MAGE-A (6,6%), GAGE (5,7%) e NY-ESO-1 (4,8%) foram os mais expressos em LNH. Apesar de não ter sido encontrada diferença estatisticamente significante na expressão de CTAs entre os subgrupos clínicos de LH, houve maior frequência de positividade nos pacientes com estadiamento avançado (28,6%), comparado àqueles com estadiamento inicial (11,8%). Nos subgrupos clínicos de LNH, a frequência de expressão de CTAs foi maior nos linfomas agressivos (14,9%) em relação aos indolentes (3,1%), nos linfomas difusos de grandes células B (LDGCB) (16,1%) comparado aos não-LDGCB (6,0%) e no subgrupo que não atingiu resposta completa (15,0%) comparado àqueles que obtiveram resposta completa (6,8%). Entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significantes em nenhum desses subgrupos. Um achado inesperado no presente estudo foi a expressão mais frequente de CTAs no subgrupo de LNH com estadiamento inicial (I e II) comparado ao subgrupo com estadiamento avançado (III e IV). Apesar da diferença encontrada na análise de sobrevida entre o grupo de pacientes que não apresentaram expressão de CTA (sobrevida mediana de 65 meses) e aqueles que apresentaram expressão de pelo menos 1 CTA (sobrevida mediana de 11 meses), a diferença não foi estatisticamente significante (p=0.0947). A resposta humoral espontânea contra pelo menos 1 CTA do painel foi encontrada em 19,6% dos pacientes com LNH. CT47 foi o CTA mais frequentemente expresso (7.2%), seguido do CT45 (5.1%), NY-ESO-1 (5.1%) e MAGE-A4 (5.1%). Os CTAs foram mais frequentemente expressos em LNH de células B (21.2%) comparado aos LNH de células T (6.2%) (p=0.048). Não houve diferença estatisticamente significante na resposta humoral anti-CTAs em qualquer dos outros subgrupos clínicos de LNH. Conclusão: De forma geral, houve baixa expressão protéica de CTAs em nossa casuística de LH e LNH com o painel utilizado. Apesar dos limitados dados disponíveis na literatura, esses achados são concordantes com a maioria dos estudos realizados utilizando RT-PCR e/ou imunohistoquímica. Não houve correlações estatisticamente significantes entre expressão de CTAs e parâmetros clínicos ou prognósticos no presente estudo. A reatividade sérica contra os CTAs testados ocorreu em níveis semelhantes ao da expressão protéica em LNH, sugerindo que os pacientes com LNH são capazes de montar resposta imune humoral específica contra CTAs. / Cancer/testis antigens (CTAs) are expressed in a variety of malignant tumors but in normal adult tissues solely in testicular germ cells. Based on this tumor-associated expression pattern, these antigens are potential targets for immunotherapy. Though carcinomas have been extensively analyzed, less is known about lymphoid malignancies such as lymphomas. Aims: To evaluate the potential of tumor specific antigens as candidates for immunotherapy in lymphomas throughout CTA protein expression and spontaneous humoral immune response analyses. We also aim to investigate clinical correlations and prognostic impact of CTAs expression in lymphomas. Methods: Tissue microarray was generated from 38 Hodgkin´s lymphoma (HL) and 106 non- Hodgkin´s lymphoma (NHL) archival cases. Immunohistochemistry (IHC) was done using a panel of 9 monoclonal antibodies against CTAs. Spontaneous humoral immune response analysis against a larger CTA panel was performed in 97 untreated NHL patient samples, including 59 cases from the TMA cohort, using ELISA technique. Results: We found overall low expression of CTAs in our series of HL (21.1%) and NHL (11.3%) TMAs, being MAGE-A (18.4%) and CT7 (13.2%) the most frequently expressed CTAs in HL, and MAGE-A (6.6%), GAGE (5.7%), NY-ESO-1 (4.8%) and CT7 (4.8%) the most frequently expressed CTAs in NHL. Although we did not find statistically significant difference in CTA expression among the clinicopathological subgroups of HL, CTA positivity was higher in advanced stage (28.6%) compared to early stage patients (11.8%). Among NHL, we found higher CTA expression in aggressive lymphomas (14.9%) compared to indolent lymphomas (3.1%), DLBCL (16.1%) compared to non-DLBCL (6.0%) and in non-complete response group (15.0%) compared to those who achieved complete response (6.8%), but it was not statistically significant. Unexpectedly, early stage disease (19.5%) had higher CTA expression than advanced stage NHL (6.2%). Despite the difference found in survival analysis between NHL patients that presented no CTAs expression (median OS 65 months) and those who expressed at least one CTA (median OS 11 months), it did not reach statistically significant difference (p=0.0947). Serum reactivity against at least 1 CTA was observed in (19.6%) of NHL patients, being more frequent in B-cell lymphomas (21.2%) then T-cell lymphomas (6.2%) (p=0.048). CT47 was the most frequently expressed CTA (7.2%), followed by CT45 (5.1%), NY-ESO-1 (5.1%) and MAGE-A4 (5.1%). Grouping the MAGE-A family similarly to the TMA analysis, we found positivity in 8.2% of NHL serum samples. Among DLBCL, CT45 and NY-ESO-1 were the most frequently expressed CTAs, being positive in 4/50 (8.0%) and 3/50 (6.0%), respectively. Conclusion: We found overall low expression of CTAs in our series of HL and NHL TMAs, and low reactivity against CTA in our serum samples. Our results demonstrated a slightly higher frequency of humoral response against most CTAs included in both TMA and ELISA panel compared to their expression by TMA. Considering that generally a small proportion of patients expressing CTAs develop specific humoral response, it is possible that CTA expression by TMA could be underestimated due to the focal expression pattern in some patients. Therefore, using an extensive panel of antibodies and large TMA and serum cohorts of lymphoma patients, we could not identify CTA candidates for immunotherapy in HL and NHL. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia que atinge tipicamente crianças e adultos jovens, com uma taxa de cura superior a 80%. Consequentemente, estes pacientes podem viver por décadas com efeitos tardios (ET) persistentes e emergentes da doença e do seu tratamento. Estes sobreviventes possuem risco aumentado para vários tipos de doenças, dentre elas, segunda neoplasia, doença cardíaca, pulmonar, disfunção endócrina e infertilidade. Objetivos Analisar epidemiologicamente os pacientes com diagnóstico de LH tratados com esquemas terapêuticos de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediatria do Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), visando os ET do tratamento empregado. Métodos e análise estatística estudo de coorte retrospectivo, realizado através da revisão dos prontuários médicos dos pacientes pediátricos com diagnóstico de LH tratados com esquemas de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA, no período de 1995 a 2012. Características dos pacientes, resposta ao tratamento e efeitos tardios foram avaliados através de análise descritiva. As variáveis contínuas foram descritas por média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevida global e a sobrevida livre de eventos. A comparação entre as curvas de sobrevida foi realizada pelo teste de log-rank. Para avaliar a associação entre as variáveis categóricas, os testes qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher foram aplicados. Para comparar as médias das doses dos esquemas quimioterápicos conforme efeitos tardios, o teste t-student foi aplicado. Resultados total de 51 pacientes, o tempo de seguimento foi de 6,9 anos (mediana), a idade ao diagnóstico variou entre 3 a 17 anos (media 9,53 anos DP=3,85); 41(80,3%) eram do sexo masculino. O tipo histológico predominante foi esclerose nodular (56,5%). A sobrevida global foi de 91,8% em 5 anos e 82,7% em 10 anos e a Sobrevida livre de eventos (SLE) em 5 e 10 anos foram 76,4% e 76,4%, respectivamente. Dezoito (35,3%) apresentaram ao menos um ET, sendo 1 (2%) alteração musculoesquelético, 1 (2%) segunda neoplasia, 6 (11,8%) infertilidade, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 9 (17,6%) alteração da tireóide. Trinta (58,8%) dos pacientes receberam radioterapia e 13 (43,3%) apresentaram ET, sendo 9 (17,6%) alteração da tireoide, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 6 (11,8%) infertilidade 1 (2%) alteração musculo-esquelética, 1 (2%) segunda neoplasia e nenhuma alteração cardíaca. Dezoito (36,7%) pacientes receberam radioterapia cervical e 12 (66,7%) desses apresentaram ET contra 6/31 (19,4%) dos que não fizeram (P= 0,003); 23 (46%) receberam radioterapia do mediastino e 13 (56,5%) desses pacientes desenvolveram ET e apenas 5/27 (18,5%) dos que não receberam desenvolveram ET (P=0,013). Dentre os esquemas terapêuticos mais utilizados nesta coorte, 26 (53,1%) receberam ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (COPP/ABV) e 10 (38,5 %) dos que receberam este esquema apresentaram ET em comparação com 6/23 (26,1%) dos que não utilizaram (P=0,537); 14 (28,6%) dos pacientes receberam bleomicina, etoposide, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (BEACOPP) e 3/14 (21,4%) desses apresentaram ET ao passo que 13/35 (37,1%) dos que não utilizaram esse esquema apresentaram ET (P=0,336); 7 (14,3%) receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVD) e apenas 1 (14,3%) apresentou ET em comparação com 15/42 (35,7%) que não receberam (P=0,402); 4 (8,2%) dos pacientes receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVPC) e 1 (25%) contra 15/45 (33,3%) dos que não receberam este esquema apresentaram ET (P=1). Conclusão devido ao risco de ET e aos bons índices de sobrevida, a atenção especial para criação de regimes de tratamento com cada vez menor toxicidade tardia, assistência médica para pacientes pós-tratamento e preparação dos médicos e sistemas de saúde são de suma importância para assegurar a qualidade de vida desses sobreviventes. / Introduction Hodgkin linfoma (HL) is a malignancy which typically affects children and adolescents, with a cure rate higher than 80%. Consequently, these patients may live for decades with treatment-related late effects (LE), which are persistent and emergent. These survivors possess increased risk for various diseases, including second malignancies, cardiac and pulmonary disease, endocrine dysfunction and infertility. Objectives Perform an epidemiological analysis of patients diagnosed with, and treated for, HL with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the Federal University Hospital of Porto Alegre (HCPA), focusing on each treatment’s late effects. Methods and statistical analysis This is a retrospective cohort study, performed by revising medical charts of patients diagnosed with HL and treated with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the HCPA, from 1995 to 2012. Patient characteristics, response to therapy and late effects are reported via descriptive analysis. Continuous variables are reported via mean and standard deviation or median and interquartile ranges. Categorical variables are described by absolute and relative frequencies. The Kaplan-Meier method was used to estimate overall and event-free survival. The comparison between survival curves were performed with the log-rank test. To explore the association between categorical variables, the Pearson Chi-square test or Fisher’s exact test were employed. The relationship between late effects and mean chemotherapeutic dose was evaluated with the student’s T test. Results a total of 51 patients, of which 41 (80.3%) were males. Median follow-up time was of 6.9 years. Age at diagnosis varied between 3 and 17 years (mean 9.53; SD 3.85). The most common histological subtype was nodular sclerosis (56,5%). Overall survival (OS) was of 91.8% in 5 years and 82.7% in 10 years, and event-free survival (EFS) was 76.4% and 76.4% for 5 and 10 years, respectively. Eighteen (35.3%) patients presented at least one LE, being 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, 6 (11.8%) infertility, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 9 (17.6%) thyroid alterations and none presented cardiac alterations. Thirty (58.8%) patients received radiotherapy and of these 13 (43.3%) presented LE, being 9 (17.6%) thyroid alterations, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 6 (11.8%) infertility, 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, and none presented cardiac alterations. Eighteen (36.7%) patients received cervical radiotherapy, and of these 12 (66.7%) presented LE, against 6 (19.4%) of 31 patients who were not submitted to cervical radiotherapy and developed a LE (P=0.003). Twenty-three (46%) patients received mediastinal radiotherapy, and of these 13 (56.5%) presented LE, against 5 (18.5%) of 27 patients who did not receive this treatment and developed a LE (P=0,013). With regards to treatment, 26 (53.1%) patients received COPPABV and 10 (38.5%) of these presented LE, against 6 (26.1%) of 23 patients who did not receive COPPABV and presented LE (P=0.537). Fourteen (28.6%) patients received BEACOPP, and of these 3 (21.4%) presented LE, against 13 (37.1%) of the 35 patients who did not receive BEACOPP and presented LE (P=0.336). Seven (14.3%) patients received ABVD and only one (14.3%) presented LE in comparison to 15 (35.7%) of 42 patients who did not receive ABVD and presented LE (P=0.402); four (8.2%) patients received ABVPC and 1 (25%) presented LE, against 15 (33.3%) of 45 patients who did not receive ABVPC and presented LE (P=1). Conclusion Because of the high overall survival rates in children and adolescents diagnosed with, and treated for LH, special attention should be given to treatment regimens with reduced late effects burden. In order to guarantee the quality of life of LH survivors, adequate medical attention to patients should be provided post-treatment. Physicians and other health care professionals would also benefit from training sessions which focus on these issues.

Introdução linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia que atinge tipicamente crianças e adultos jovens, com uma taxa de cura superior a 80%. Consequentemente, estes pacientes podem viver por décadas com efeitos tardios (ET) persistentes e emergentes da doença e do seu tratamento. Estes sobreviventes possuem risco aumentado para vários tipos de doenças, dentre elas, segunda neoplasia, doença cardíaca, pulmonar, disfunção endócrina e infertilidade. Objetivos Analisar epidemiologicamente os pacientes com diagnóstico de LH tratados com esquemas terapêuticos de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediatria do Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), visando os ET do tratamento empregado. Métodos e análise estatística estudo de coorte retrospectivo, realizado através da revisão dos prontuários médicos dos pacientes pediátricos com diagnóstico de LH tratados com esquemas de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA, no período de 1995 a 2012. Características dos pacientes, resposta ao tratamento e efeitos tardios foram avaliados através de análise descritiva. As variáveis contínuas foram descritas por média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevida global e a sobrevida livre de eventos. A comparação entre as curvas de sobrevida foi realizada pelo teste de log-rank. Para avaliar a associação entre as variáveis categóricas, os testes qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher foram aplicados. Para comparar as médias das doses dos esquemas quimioterápicos conforme efeitos tardios, o teste t-student foi aplicado. Resultados total de 51 pacientes, o tempo de seguimento foi de 6,9 anos (mediana), a idade ao diagnóstico variou entre 3 a 17 anos (media 9,53 anos DP=3,85); 41(80,3%) eram do sexo masculino. O tipo histológico predominante foi esclerose nodular (56,5%). A sobrevida global foi de 91,8% em 5 anos e 82,7% em 10 anos e a Sobrevida livre de eventos (SLE) em 5 e 10 anos foram 76,4% e 76,4%, respectivamente. Dezoito (35,3%) apresentaram ao menos um ET, sendo 1 (2%) alteração musculoesquelético, 1 (2%) segunda neoplasia, 6 (11,8%) infertilidade, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 9 (17,6%) alteração da tireóide. Trinta (58,8%) dos pacientes receberam radioterapia e 13 (43,3%) apresentaram ET, sendo 9 (17,6%) alteração da tireoide, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 6 (11,8%) infertilidade 1 (2%) alteração musculo-esquelética, 1 (2%) segunda neoplasia e nenhuma alteração cardíaca. Dezoito (36,7%) pacientes receberam radioterapia cervical e 12 (66,7%) desses apresentaram ET contra 6/31 (19,4%) dos que não fizeram (P= 0,003); 23 (46%) receberam radioterapia do mediastino e 13 (56,5%) desses pacientes desenvolveram ET e apenas 5/27 (18,5%) dos que não receberam desenvolveram ET (P=0,013). Dentre os esquemas terapêuticos mais utilizados nesta coorte, 26 (53,1%) receberam ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (COPP/ABV) e 10 (38,5 %) dos que receberam este esquema apresentaram ET em comparação com 6/23 (26,1%) dos que não utilizaram (P=0,537); 14 (28,6%) dos pacientes receberam bleomicina, etoposide, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (BEACOPP) e 3/14 (21,4%) desses apresentaram ET ao passo que 13/35 (37,1%) dos que não utilizaram esse esquema apresentaram ET (P=0,336); 7 (14,3%) receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVD) e apenas 1 (14,3%) apresentou ET em comparação com 15/42 (35,7%) que não receberam (P=0,402); 4 (8,2%) dos pacientes receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVPC) e 1 (25%) contra 15/45 (33,3%) dos que não receberam este esquema apresentaram ET (P=1). Conclusão devido ao risco de ET e aos bons índices de sobrevida, a atenção especial para criação de regimes de tratamento com cada vez menor toxicidade tardia, assistência médica para pacientes pós-tratamento e preparação dos médicos e sistemas de saúde são de suma importância para assegurar a qualidade de vida desses sobreviventes. / Introduction Hodgkin linfoma (HL) is a malignancy which typically affects children and adolescents, with a cure rate higher than 80%. Consequently, these patients may live for decades with treatment-related late effects (LE), which are persistent and emergent. These survivors possess increased risk for various diseases, including second malignancies, cardiac and pulmonary disease, endocrine dysfunction and infertility. Objectives Perform an epidemiological analysis of patients diagnosed with, and treated for, HL with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the Federal University Hospital of Porto Alegre (HCPA), focusing on each treatment’s late effects. Methods and statistical analysis This is a retrospective cohort study, performed by revising medical charts of patients diagnosed with HL and treated with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the HCPA, from 1995 to 2012. Patient characteristics, response to therapy and late effects are reported via descriptive analysis. Continuous variables are reported via mean and standard deviation or median and interquartile ranges. Categorical variables are described by absolute and relative frequencies. The Kaplan-Meier method was used to estimate overall and event-free survival. The comparison between survival curves were performed with the log-rank test. To explore the association between categorical variables, the Pearson Chi-square test or Fisher’s exact test were employed. The relationship between late effects and mean chemotherapeutic dose was evaluated with the student’s T test. Results a total of 51 patients, of which 41 (80.3%) were males. Median follow-up time was of 6.9 years. Age at diagnosis varied between 3 and 17 years (mean 9.53; SD 3.85). The most common histological subtype was nodular sclerosis (56,5%). Overall survival (OS) was of 91.8% in 5 years and 82.7% in 10 years, and event-free survival (EFS) was 76.4% and 76.4% for 5 and 10 years, respectively. Eighteen (35.3%) patients presented at least one LE, being 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, 6 (11.8%) infertility, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 9 (17.6%) thyroid alterations and none presented cardiac alterations. Thirty (58.8%) patients received radiotherapy and of these 13 (43.3%) presented LE, being 9 (17.6%) thyroid alterations, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 6 (11.8%) infertility, 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, and none presented cardiac alterations. Eighteen (36.7%) patients received cervical radiotherapy, and of these 12 (66.7%) presented LE, against 6 (19.4%) of 31 patients who were not submitted to cervical radiotherapy and developed a LE (P=0.003). Twenty-three (46%) patients received mediastinal radiotherapy, and of these 13 (56.5%) presented LE, against 5 (18.5%) of 27 patients who did not receive this treatment and developed a LE (P=0,013). With regards to treatment, 26 (53.1%) patients received COPPABV and 10 (38.5%) of these presented LE, against 6 (26.1%) of 23 patients who did not receive COPPABV and presented LE (P=0.537). Fourteen (28.6%) patients received BEACOPP, and of these 3 (21.4%) presented LE, against 13 (37.1%) of the 35 patients who did not receive BEACOPP and presented LE (P=0.336). Seven (14.3%) patients received ABVD and only one (14.3%) presented LE in comparison to 15 (35.7%) of 42 patients who did not receive ABVD and presented LE (P=0.402); four (8.2%) patients received ABVPC and 1 (25%) presented LE, against 15 (33.3%) of 45 patients who did not receive ABVPC and presented LE (P=1). Conclusion Because of the high overall survival rates in children and adolescents diagnosed with, and treated for LH, special attention should be given to treatment regimens with reduced late effects burden. In order to guarantee the quality of life of LH survivors, adequate medical attention to patients should be provided post-treatment. Physicians and other health care professionals would also benefit from training sessions which focus on these issues.

Introdução linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia que atinge tipicamente crianças e adultos jovens, com uma taxa de cura superior a 80%. Consequentemente, estes pacientes podem viver por décadas com efeitos tardios (ET) persistentes e emergentes da doença e do seu tratamento. Estes sobreviventes possuem risco aumentado para vários tipos de doenças, dentre elas, segunda neoplasia, doença cardíaca, pulmonar, disfunção endócrina e infertilidade. Objetivos Analisar epidemiologicamente os pacientes com diagnóstico de LH tratados com esquemas terapêuticos de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediatria do Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA), visando os ET do tratamento empregado. Métodos e análise estatística estudo de coorte retrospectivo, realizado através da revisão dos prontuários médicos dos pacientes pediátricos com diagnóstico de LH tratados com esquemas de primeira linha no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA, no período de 1995 a 2012. Características dos pacientes, resposta ao tratamento e efeitos tardios foram avaliados através de análise descritiva. As variáveis contínuas foram descritas por média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica. As variáveis categóricas foram descritas por frequências absolutas e relativas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevida global e a sobrevida livre de eventos. A comparação entre as curvas de sobrevida foi realizada pelo teste de log-rank. Para avaliar a associação entre as variáveis categóricas, os testes qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher foram aplicados. Para comparar as médias das doses dos esquemas quimioterápicos conforme efeitos tardios, o teste t-student foi aplicado. Resultados total de 51 pacientes, o tempo de seguimento foi de 6,9 anos (mediana), a idade ao diagnóstico variou entre 3 a 17 anos (media 9,53 anos DP=3,85); 41(80,3%) eram do sexo masculino. O tipo histológico predominante foi esclerose nodular (56,5%). A sobrevida global foi de 91,8% em 5 anos e 82,7% em 10 anos e a Sobrevida livre de eventos (SLE) em 5 e 10 anos foram 76,4% e 76,4%, respectivamente. Dezoito (35,3%) apresentaram ao menos um ET, sendo 1 (2%) alteração musculoesquelético, 1 (2%) segunda neoplasia, 6 (11,8%) infertilidade, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 9 (17,6%) alteração da tireóide. Trinta (58,8%) dos pacientes receberam radioterapia e 13 (43,3%) apresentaram ET, sendo 9 (17,6%) alteração da tireoide, 8 (15,7%) alteração pulmonar, 6 (11,8%) infertilidade 1 (2%) alteração musculo-esquelética, 1 (2%) segunda neoplasia e nenhuma alteração cardíaca. Dezoito (36,7%) pacientes receberam radioterapia cervical e 12 (66,7%) desses apresentaram ET contra 6/31 (19,4%) dos que não fizeram (P= 0,003); 23 (46%) receberam radioterapia do mediastino e 13 (56,5%) desses pacientes desenvolveram ET e apenas 5/27 (18,5%) dos que não receberam desenvolveram ET (P=0,013). Dentre os esquemas terapêuticos mais utilizados nesta coorte, 26 (53,1%) receberam ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (COPP/ABV) e 10 (38,5 %) dos que receberam este esquema apresentaram ET em comparação com 6/23 (26,1%) dos que não utilizaram (P=0,537); 14 (28,6%) dos pacientes receberam bleomicina, etoposide, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona (BEACOPP) e 3/14 (21,4%) desses apresentaram ET ao passo que 13/35 (37,1%) dos que não utilizaram esse esquema apresentaram ET (P=0,336); 7 (14,3%) receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVD) e apenas 1 (14,3%) apresentou ET em comparação com 15/42 (35,7%) que não receberam (P=0,402); 4 (8,2%) dos pacientes receberam bleomicina, vimblastina, doxorrubicina, dacarbazina (ABVPC) e 1 (25%) contra 15/45 (33,3%) dos que não receberam este esquema apresentaram ET (P=1). Conclusão devido ao risco de ET e aos bons índices de sobrevida, a atenção especial para criação de regimes de tratamento com cada vez menor toxicidade tardia, assistência médica para pacientes pós-tratamento e preparação dos médicos e sistemas de saúde são de suma importância para assegurar a qualidade de vida desses sobreviventes. / Introduction Hodgkin linfoma (HL) is a malignancy which typically affects children and adolescents, with a cure rate higher than 80%. Consequently, these patients may live for decades with treatment-related late effects (LE), which are persistent and emergent. These survivors possess increased risk for various diseases, including second malignancies, cardiac and pulmonary disease, endocrine dysfunction and infertility. Objectives Perform an epidemiological analysis of patients diagnosed with, and treated for, HL with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the Federal University Hospital of Porto Alegre (HCPA), focusing on each treatment’s late effects. Methods and statistical analysis This is a retrospective cohort study, performed by revising medical charts of patients diagnosed with HL and treated with first line chemotherapeutic regimens at the Pediatric Oncology Unit of the HCPA, from 1995 to 2012. Patient characteristics, response to therapy and late effects are reported via descriptive analysis. Continuous variables are reported via mean and standard deviation or median and interquartile ranges. Categorical variables are described by absolute and relative frequencies. The Kaplan-Meier method was used to estimate overall and event-free survival. The comparison between survival curves were performed with the log-rank test. To explore the association between categorical variables, the Pearson Chi-square test or Fisher’s exact test were employed. The relationship between late effects and mean chemotherapeutic dose was evaluated with the student’s T test. Results a total of 51 patients, of which 41 (80.3%) were males. Median follow-up time was of 6.9 years. Age at diagnosis varied between 3 and 17 years (mean 9.53; SD 3.85). The most common histological subtype was nodular sclerosis (56,5%). Overall survival (OS) was of 91.8% in 5 years and 82.7% in 10 years, and event-free survival (EFS) was 76.4% and 76.4% for 5 and 10 years, respectively. Eighteen (35.3%) patients presented at least one LE, being 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, 6 (11.8%) infertility, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 9 (17.6%) thyroid alterations and none presented cardiac alterations. Thirty (58.8%) patients received radiotherapy and of these 13 (43.3%) presented LE, being 9 (17.6%) thyroid alterations, 8 (15.7%) pulmonary alterations, 6 (11.8%) infertility, 1 (2%) musculoskeletal alterations, 1 (2%) second malignancy, and none presented cardiac alterations. Eighteen (36.7%) patients received cervical radiotherapy, and of these 12 (66.7%) presented LE, against 6 (19.4%) of 31 patients who were not submitted to cervical radiotherapy and developed a LE (P=0.003). Twenty-three (46%) patients received mediastinal radiotherapy, and of these 13 (56.5%) presented LE, against 5 (18.5%) of 27 patients who did not receive this treatment and developed a LE (P=0,013). With regards to treatment, 26 (53.1%) patients received COPPABV and 10 (38.5%) of these presented LE, against 6 (26.1%) of 23 patients who did not receive COPPABV and presented LE (P=0.537). Fourteen (28.6%) patients received BEACOPP, and of these 3 (21.4%) presented LE, against 13 (37.1%) of the 35 patients who did not receive BEACOPP and presented LE (P=0.336). Seven (14.3%) patients received ABVD and only one (14.3%) presented LE in comparison to 15 (35.7%) of 42 patients who did not receive ABVD and presented LE (P=0.402); four (8.2%) patients received ABVPC and 1 (25%) presented LE, against 15 (33.3%) of 45 patients who did not receive ABVPC and presented LE (P=1). Conclusion Because of the high overall survival rates in children and adolescents diagnosed with, and treated for LH, special attention should be given to treatment regimens with reduced late effects burden. In order to guarantee the quality of life of LH survivors, adequate medical attention to patients should be provided post-treatment. Physicians and other health care professionals would also benefit from training sessions which focus on these issues.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A Leucemia LinfocÃtica Aguda (LLA) e o Linfoma nÃo-Hodgkin (LNH) estÃo entre os mais frequentes tipos de neoplasias em crianÃas. A prevenÃÃo e controle do cÃncer devem ser priorizados, tendo em vista sua alta prevalÃncia e crescente relevÃncia como causa de morte em muitos paÃses, alÃm do grande volume de recursos financeiros consumidos. O nordeste brasileiro à pobre em estudos epidemiolÃgicos sobre o cÃncer infantil. O objetivo deste estudo foi traÃar o perfil dos pacientes portadores de LLA e LNH admitidos no perÃodo de 2001 a 2005 no Hospital Infantil Albert Sabin. Estudo observacional, descritivo e retrospectivo. 325 prontuÃrios (254 casos de LLA e 71 de LNH) de pacientes entre 0 e 18 anos e 11 meses foram revisados. Os dados foram inseridos em bancos de dados dos programas SPSS 14.0, Epi Info 3.3.2 e Microsoft Excel 2007. O ponto de corte para desnutriÃÃo foi o escore Z igual a -2 desvios-padrÃo. Na anÃlise estatÃstica foram utilizados o teste exato de Fisher, Qui-quadrado, Student (t), Mann-Whitney, Shapiro-Wilk, Levene, Log-rank, modelo de regressÃo de Cox e mÃtodo de Kaplan Meier para anÃlise de sobrevida. O nÃvel de significÃncia foi p<0,05. A populaÃÃo deste estudo constituiu-se predominantemente por pacientes do sexo masculino (63,4%), faixa etÃria de 02 a 06 anos (49,8%), cor nÃo-branca (62,5%); provenientes da capital e regiÃo metropolitana (56,9%) e com prognÃstico de alto risco (59,1%). 38,3% evoluÃram a Ãbito. As principais manifestaÃÃes clÃnicas iniciais foram febre, anemia, emagrecimento e cansaÃo nos casos de LLA; e febre, massa tumoral palpÃvel, anemia e dor abdominal nos casos de LNH. O tempo mÃdio de duraÃÃo das queixas foi de 3,9 meses. CrianÃas de 0-1 e de 13-18 anos apresentaram pior prognÃstico. A cor da pele, o prognÃstico, o protocolo de tratamento e os sintomas/sinais iniciais febre, cansaÃo e vÃmito mostraram associaÃÃo significativa em relaÃÃo aos Ãbitos. Os protocolos terapÃuticos mais utilizados foram adaptados do LLA 93 e LNH 95. 31% dos pacientes em uso do LLA 93 e 49,2% em uso do LNH 95 evoluÃram a Ãbito. Maior percentual de Ãbito ocorreu no grupo de alto risco (56,94%) e durante a fase de induÃÃo (36,11%) do protocolo LLA 93. Entre os pacientes de baixo risco, 39,28% faleceram durante a fase de manutenÃÃo e 17,85% apÃs o fim do protocolo. 48,78% dos pacientes de alto risco faleceram durante a fase de induÃÃo. Entre os 25 casos que utilizavam o protocolo LNH 95 e faleceram, 4% correspondiam a Linfoma de alto risco oriundos de cÃlulas T e 96% de cÃlulas B. 53,31% (n=15) dos pacientes com Linfoma de cÃlulas B e risco intermediÃrio para recaÃda faleceram durante o Ciclo A do tratamento. Nove pacientes apresentavam alto risco para recaÃda e 33,34% faleceram na fase de CitorreduÃÃo. O Ãndice de desnutriÃÃo para os pacientes com LLA foi de 8,3%, 6,0% e 5,6% e para LNH foi 12,3%, 14,1% e 15,9% em relaÃÃo a peso/estatura, peso/idade e estatura/idade, respectivamente. Pacientes com LLA apresentaram dÃficit maior no Ãndice peso/estatura, indicativo de um processo de desnutriÃÃo aguda. Maior dÃficit no Ãndice estatura/idade entre os pacientes com LNH indica um processo de desnutriÃÃo crÃnica. Os resultados acerca da frequÃncia dessas patologias, faixa etÃria e sexo foram equivalentes aos encontrados na maioria dos estudos. O prognÃstico inicial e o protocolo terapÃutico indicam uma possÃvel influÃncia sobre o desfecho do tratamento. Estudos adicionais sÃo necessÃrios para avaliar a influÃncia da quimioterapia, cor da pele, estado nutricional e outros fatores sobre o tempo de sobrevida do paciente com cÃncer. Os profissionais de saÃde e a populaÃÃo leiga precisam conhecer melhor e estar atentos Ãs manifestaÃÃes clÃnicas iniciais das neoplasias a fim de facilitar o diagnÃstico precoce. / The Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) and the Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) are among the most frequent types of cancer in children. The prevention and control of the cancer must be prioritized, in view of its high prevalence and increasing relevance as cause of death in many countries, beyond the great sum of consumed financial resources. The Brazilian northeast is poor in epidemiological studies about cancer in the children. The objective of this paper was to set the profile of the patients with LLA and LNH admitted in the Hospital Infantil Albert Sabin between 2001 and 2005. Observational descriptive and retrospective study. 325 medical registers (254 cases of LLA and 71 of LNH) of patients among 0 and 18 years and 11 months had been revised. The data had been inserted in data bases of the programs SPSS 14.0, Epi 3.3.2 Info and Microsoft Excel 2007. A Z-score cut-off point of <-2 SD was used to classify the malnutrition. The Fisherâs Exact Test, Qui-square, Student (t), Mann-Whitney, Shapiro-Wilk, Levene, Log-rank, Cox regression and Kaplan Meier Survival Probability Estimates were used in the statistical analyses. The level of significance was p<0,05. The population of this study was predominantly male (63.4%), 02 to 06 years age-group (49.8%), non-white (62.5%), from the capital and metropolitan region (56.9%) and with prognostic of high risk (59.1%). 38.3% died. The main clinical manifestations had been fever, anaemia, loss of weight and fatigue in the LLA cases; and fever, anaemia, palpable tumor mass and abdominal pain in the LNH cases. The mean duration time of the complaints was 3.9 months. Children with 0 to 1 and 13 to 18 years had presented worse prognosis. The color of the skin, the prognosis, the treatment protocol and the initial clinical manifestations (fever, fatigue and vomit) had shown significant association in relation to the deaths. The therapeutical protocols more used were adapted of the LLA 93 and LNH 95. 31% of the patients in use of LLA 93 and 49.2% in use of LNH 95 died. The largest percent of deaths were in the group of high risk (56.94%) and in the induction phase (36.11%) of protocol LLA 93. Between the patients of low risk, 39.28% died during the maintenance phase and 17.85% after the end of the protocol. 48.78% of the patients of high risk died during the induction phase. Among the 25 cases that used protocol LNH 95 and died, 4% corresponded to lymphoma of high risk deriving of the cells T and 96% of the cells B. 53.31% (n=15) of the patients with lymphoma of the cells B and intermediate risk to fallen died during the Cycle A of the treatment. Nine patients presented high risk for fallen and 33.34% died in the cytoreduction phase. The malnutrition indices to the LLA patients were of 8.3%, 6.0% and 5.6% and to LNH were 12.3%, 14.1% and 15.9% in relation the weight/height, weight/age and height/age, respectively. Patients with LLA had presented larger deficit in the index weight/height, indicative of a process of acute malnutrition. Larger deficit in the height/age index between the patients with LNH indicates a process of chronic malnutrition. The results about the frequency of these disease, age-group and gender were equivalents to those encountered in the majority of studies. The initial prognosis and the therapeutical protocol indicate an influence on the outcome of the treatment. Other studies are necessary to evaluate the influence of the chemotherapy, color of the skin, nutritional status and other factors on the survival time of the patient with cancer. The professionals of health and the laypeople need to know better and to be intent to the initial clinical manifestations of the neoplasm disease in order to facilitate the precocious diagnosis.

INTRODUÇÃO: Os linfomas B atualmente podem ser agrupados de acordo semelhanças moleculares e imunoistoquímicas com o linfócito do centro germinativo (CG) ou linfócito ativado (LA/pós CG), sendo este de pior prognóstico. O objetivo deste trabalho foi analisar a expressão de CD10, BCL-6 e MUM1 em pacientes portadores de LBPM e correlacionar com prognóstico. MÉTODOS: análise retrospectiva das variáveis clínicas e de tratamento de 44 pacientes portadores de LBPM. Estudo imunoistoquímico de CD10, BCL-6 e MUM1 em 29 pacientes com material disponível. RESULTADOS: idade mediana foi de 28 anos e 70% eram do sexo feminino. A positividade para CD10, BCL-6 e MUM1 foi de: 24%, 65% e 58%. De acordo com o modelo de Hans, 38% foi classificado como CG e 62% como pós CG. A sobrevida global em 5 anos e sobrevida livre de doença foi de 47% e 81%, respectivamente. Resposta Completa após quimioterapia de primeira linha (p=0,0001), radioterapia de mediastino (p=0,004) e IPI (0,039) tiveram associação com a sobrevida. A positividade para MUM1 esteve associado a pior sobrevida global (p=0,014). Aplicando o modelo de Hans não foi observada nenhuma associação com sobrevida. Na análise multivariada apenas Resposta (RR 4,28 (IC 95% 1,3-13,6) e MUM1 (RR 3,54 (1,1-11,5) correlacionaram com a sobrevida. CONCLUSÃO: Para este grupo de pacientes com características clínicas homogêneas, resposta completa e expressão de MUM1 estiveram associados à sobrevida. A classificação deste linfoma em CG e pós-CG utilizando CD10, BCL-6 e MUM1 não se correlacionou com evolução. Estudos futuros com casuística maior são necessários para melhor definir os fatores prognósticos do LBPM / INTRODUCTION: Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma (PMLBCL) is a distinct clinico-pathologic entity that differs from other Diffuse Large B Cell Lymphomas (DLBCL). Classification of DLBCL in GC and post-GC according can identify two subgroups of lymphomas with distinct prognosis. The aim of this study is to analyze the expression of CD10, BCL-6 and MUM1 in PMLBCL and correlate with prognosis. METHODS: retrospective analysis of clinical variables of 44 patients with PMLBCL and expression of CD10, BCL- 6 and MUM1 in 29 patients with available tissue. RESULTS: median age was 28 years and 70% of the patients were female. CD10, BCL-6 and MUM1 was positive in 24%, 65% and 58%, respectively. According to Hans classification, 38% were classified as GC and 62% as post-GC. Five year OS and DFS was 47% and 81%, respectively. In univariate analysis Complete Response (p=0.0001), Radiation therapy (p=0.004), IPI (0.039), and MUM1 expression (0.014) correlated with OS. No correlation was seen with Hans classification and survival. CONCLUSION: for this group of patients with homogeneous clinical features, response to therapy and MUM1 expression were associated with prognosis. The Hans algorithm proposed for aggressive lymphomas was not a predictive tool for survival in PMLBCL. Further studies are necessary to validate our finding and identify better prognostic variable for PMLBCL