L’immunologie de la reproduction englobe les principes de l’immunologie générale et les aspects spécifiques de la reproduction et du développement. Les Colony Stimulating Factors (CSFs) sont une illustration de l'application médicale de ce domaine. Dans la famille des CSFs, le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) apparaît aujourd'hui comme une thérapie innovante dans divers cas d'échec de la reproduction, bien que ses cibles et ses effets ne soient pas encore clairement établis. Dans ce travail, à travers une revue sur les CSFs dans la reproduction, une étude consacrée aux gènes cibles du G-CSF dans l'endomètre humain, et une étude consacrée aux effets de la supplémentation systémique en G-CSF sur l’implantation embryonnaire murine, nous avons essayé d'approcher certains mécanismes d'action possibles pour cette cytokine. Dans les modèles murins fertiles et pro-abortifs, la supplémentation systémique en G-CSF, ciblant spécifiquement l’endomètre préimplantatoire, modifie les taux d’implantation embryonnaire. Dans l’endomètre humain, certaines dérégulations préimplantatoires de gènes cibles du G-CSF ont également été observées chez les patients infertiles. L'influence du G-CSF sur ces gènes cibles a été également illustrée dans un modèle ex-vivo de culture endométriale. Ces cibles dont l’expression est influencée par le G-CSF sont décrites comme des molécules clés dans le processus implantatoire, intervenant sur l’adhésion embryonnaire, la migration cellulaire, le remodelage des tissus et l'angiogenèse locale. Ces données suggèrent des possibilités de diagnostic préventif et pré-conceptionnel de certains échecs de reproduction, considérés jusqu’à maintenant comme idiopathiques, et de thérapies innovantes orientées, afin d’optimiser la réceptivité du biosenseur endométrial afin de permettre une implantation embryonnaire harmonieuse et une grossesse évolutive. / Reproductive Immunology involves general immunology principles and special aspects of reproduction and development. Colony Stimulating Factors (CSFs) are an illustration of the medical application of this domain. In the CSF family, Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) appears today as a promising therapy in various cases of reproductive failure although its targets and effects are not clearly established. In this work, through a review on CSFs in reproduction, a study dedicated to human endometrial targets of G-CSF, and a study dedicated to systemic G-CSF supplementation effects on murine embryo implantation, we tried to approach some possible mechanisms of action of this cytokine. In the considered non-abortive and abortion-prone murine models, the timed systemic G-CSF supplementation, targeting specifically the pre implantation endometrium, influenced the embryo implantation process. Some pre conceptual human endometrial dysregulations of G-CSF target genes were also observed in infertile patients. The endometrial influence of G-CSF on these target genes was also illustrated in an ex-vivo model. These molecules under G-CSF influence are described as critically involved in embryo implantation process, by influencing embryo adhesion, cell migration, tissue remodelling and angiogenesis. These data suggest possible pre-conceptual preventive diagnosis of such reproductive failures and future orientated therapies to optimise the endometrial biosensor and the further embryo implantation and ongoing pregnancy.

Une craniosynostose est une pathologie caractérisée par la fusion prématurée d'une ou plusieurs sutures crâniennes. C'est un défaut de naissance assez fréquent (1/2500 naissances) qui résulte en une forme anormale du crâne et qui peut être accompagné d'une déficience mentale dans certains cas. Des mutations du gène TWIST1, qui encode un facteur de transcription basique Helix-Loop-Helix (bHLH) de classe II, causent le syndrome de Saethre-Chotzen qui est associé à une synostose de la suture coronale (El Ghouzzi et al. 1997; Howard et al. 1997). Un nouveau gène a récemment été découvert comme étant une nouvelle cause du syndrome Saethre-Chotzen ainsi que de synostose coronale asyndromique (Sharma, Fenwick, Brockop, et al., 2013): il s'agit du gène TCF12, qui encode un facteur de transcription bHLH de classe I.Nous démontrons qu'une reduction de l'expression génique de Twist1 et Tcf12 chez la souris cause une synostose coronale, et nous suggérons que les protéines bHLH Twist1 et Tcf12 forment des hétérodimères dont le dosage est critique pour le développement de la suture coronale.Nous nous concentrons aussi sur Twist1 et prouvons que son expression est requise dans les tissus dérivant du mésoderme ainsi que ceux dérivant des crêtes neurales pour le développement normal de la suture coronale.De plus, nous notons que dans la suture coronale, Twist1 exclut Notch2 afin de garder la suture ouverte, et beta-catenin joue un rôle dans la maintenance de l'ouverture de la suture en ciblant Jagged1 lors du développement de la suture coronale chez la souris.Enfin, nous mentionnons de nouveaux gènes qui pourraient avoir un impact sur le développement normal de la suture coronale: Aggrecan, Goosecoid, Gucy1a3 et Gucy1b3. / Craniosynostosis, the premature fusion of one or more cranial sutures, is a common birth defect (1/2500 live births) that results in abnormalities in skull shape and sometimes in neurological deficiencies (Wilkie, 1997; Wilkie and Morriss-Kay, 2001). Mutations in TWIST1, which encodes a class II basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor, cause Saethre-Chotzen syndrome, associated with coronal synostosis (El Ghouzzi et al. 1997; Howard et al. 1997). We recently discovered a new craniosynostosis gene, TCF12, which encodes a class I bHLH transcription factor. Tcf12 causes.Saethre-Chotzen syndrome and asyndromic coronal synostosis. (Sharma, Fenwick, Brockop, et al., 2013). We show that a reduction in the dosage of Twist1 and Tcf12 in mouse causes coronal synostosis, and we suggest that the Twist1 and Tcf12 form heterodimers whose dosage is critical for coronal suture development. We also demonstrate that Twist1 is required in both neural-crest and mesoderm-derived tissues for the normal coronal suture development. Moreover, we show that in the coronal suture, Twist1 excludes Notch2 thus maintaining suture patency. and we show that beta-catenin also plays a role in the maintenance of suture patency by regulating Jagged1. Finally, we identified Aggrecan, Goosecoid, Gucy1a3 and Gucy1b3 as Twist1-regulated genes that could have an impact on the normal development of the coronal suture.

La croissance économique et ses moteurs représentent le principal sujet préoccupant les chercheurs en macroéconomie depuis longtemps. Investir en capital humain à travers le système éducatif joue un rôle important pour stimuler la croissance et le développement économique, cette accentuation a pris place depuis la naissance innovante de la théorie de la croissance endogène. L'attention et les efforts dévoués à l'investissement dans le capital humain peuvent être déstabilisés par le retour global et récent de la crise de la dette souveraine dans plusieurs pays, dette qui poursuit son ascension depuis 2007, et les politiques d'ajustement nécessaires d'après-crise. Des judicieuses politiques de redressement devraient être composées d'un mélange des activités encourageant la croissance économique, y compris l'investissement dans le capital humain, l'austérité et le long terme. L'objectif principal de cette thèse est de fournir des nouvelles évidences empiriques sur la relation dette-croissance économique et leurs externalités sur la formation de capital humain, les estimations sont réalisées sur un jeu de données récent et complet couvrant 22 années et 76 pays dans le monde. L'ensemble des variables utilisées englobe de nombreux agrégats macroéconomiques tel que : taux de croissance annuel du PIB, la dette publique en % de PIB, les dépenses publiques d'éducation en % de PIB, le moyen d'année de scolarité, le taux d'inflation, et d'autres. En utilisant une technique d'estimation semi-paramétrique appropriée qui offre des solutions pour de nombreux problèmes concernant les données, les résultats empiriques suggèrent un impact négatif et hétérogène de dette et des dépenses d'éducation publiques sur la croissance du PIB. Là où, l'utilisation des dépenses d'éducation dans l'ensemble de l'échantillon est inefficace, les décideurs politiques devraient ajuster et bien gérer la fonction de ces dépenses en même temps de viser des efforts publics pour réduire les niveaux élevés d'endettement et d'augmenter la croissance économique. Nous montrons également que l'utilisation des outils d'analyse textuelle en économie, offre une lecture rapide et globale des courants de recherche contenus dans la littérature empirique et théorique de la croissance économique. / Economic growth and its driving forces have been the maintopic preoccupying economic researchers since long time in macroeconomic branch. Public investment in human capital through educational system plays an ultimate role in boosting economic growth and development, this role has taken a place since the innovative dawn of endogenous growth theory. The focus and efforts of investing in human capital could be destabilized by the global and recent return of sovereign debt crisis in several countries, which continues its rise since theearly 2007, and the after-crisis necessary adjusting policies. Getting back wise policies should be composed of mixture of growth fostering activities, including the investment in human capital, austerity and forbearance.The main purpose of this thesis is to provide new empirical inferences on debt-growth relationship and its interaction with human capital formation. Estimates are carried on a recent and complete data set that spans over 22 years and involves 76 countries worldwide. The range of invested variables encompasses many macroeconomic aggregates such as : GDP annual growthrates, public debt to GDP ratio, and public education expenditure to GDP ratio, average schooling years, inflation rate, and others. Using a superior estimation semi-parametric technic which accounts for some data issues, the empirical results suggest a heterogeneous impact of public debt and education expenditures levels on GDP growth rates. Henceforth, the use of education expenditure in the whole sample is inefficient,where policy makers should adjust and well manage the function of these expenditure in line with the public efforts to reduce debt high levels and rise economic growth. We also show that the use of textual analysis tools in economic studies, such in growth literature, offers a rapid and total lecture of the hidden research trends embodied in the huge empirical and theoretical literature of economic growth.

Les robots industriels ont évolué fondamentalement ces dernières années pour répondre aux exigences industrielles de machines et mécanismes toujours plus performants. Ceci se traduit aujourd’hui par de nouveaux robots anthropomorphes plus adaptés laissant entrevoir la réalisation de tâches plus complexes comme la découpe d’objets déformables telle que la découpe de viande ou soumis à de fortes sollicitations comme l’usinage. L’étude du comportement des robots anthropomorphes, à structures parallèles ou hybrides montre une anisotropie aussi bien cinématique, que dynamique, impactant la précision attendue. Ces travaux de thèse étudient l’intégration des redondances cinématiques qui permettent de pallier en partie ce problème en positionnant au mieux la tâche à réaliser dans un espace de travail compatible avec les capacités attendues. Ces travaux ont suivi une démarche en trois étapes : la modélisation analytique de cellules robotiques par équivalent sériel basée sur la méthode TCS, la formalisation des contraintes des processus de découpe de viande et d’usinage et une résolution par optimisation multicritère. Une première originalité de ces travaux réside en le développement d’un modèle à 6 degrés de liberté permettant d’analyser les gestes de l’opérateur qui optimise naturellement le comportement de son bras pour garantir la tâche qu’il réalise. La seconde originalité concerne le placement optimisé des redondances structurales (cellules à 9 ddls) où les paramètres de positionnement sont incorporés comme des variables pilotables (cellule à 11 ddls). Ainsi, ces travaux de thèse apportent des contributions à : - la définition de critères adaptés à la réalisation de tâches complexes et sollicitantes pour la gestion des redondances cinématiques ; - l’identification du comportement des structures sous sollicitations par moyen métrologique (Laser tracker) et l’auto-adaptation des trajectoires par l’utilisation d’une commande en effort industrielle ; - l’optimisation du comportement permettant l’amélioration de la qualité de réalisation des différents processus de coupe (découpe de viande et usinage). / Industrial robots have evolved fundamentally in recent years to reach the industrial requirements. We now find more suitable anthropomorphic robots leading to the realization of more complex tasks like deformable objects cutting such as meat cutting or constrained to high stresses as machining. The behavior study of anthropomorphic robots, parallel or hybrid one highlights a kinematic and dynamic anisotropy, which impacts the expected accuracy. This thesis studied the integration of the kinematic redundancy that can partially overcome this problem by well setting the task to achieve it in a space compatible with the expected capacity. This work followed a three-step approach: analytical modeling of robotic cells by serial equivalent based on the TCS method, formalizing the constraints of meat cutting process and machining process and a multicriteria optimization.The first originality of this work focuses on the development of a 6 DoFs model to analyze the operator actions who naturally optimizes his arm behavior to ensure the task it performs. The second originality concerns the optimized placement of structural redundancy (9 DoFs robotic cell) where positioning parameters are incorporated as controllable variables (11 DoFs robotic cell). Thus, the thesis makes contributions to : - the definition of criteria adapted to the realization of complex and under high stress task for the management of the kinematic redundancy; - the structural behavior identification, under stress, by metrology tools (Laser tracker ) and the self- adaptation paths by using an industrial force control; - the behavior optimization to improve the cutting process quality (meat cutting and machining).

L'influence européenne, notamment politique et juridique, la globalisation des échanges de médicaments de même que les conséquences de la globalisation - des crises sanitaires, économiques, financières - affectent les modalités d'organisation et d'exercice de la pharmacie d'officine française, italienne et anglaise. La convergence étant généralement présentée comme figurant au titre des conséquences possibles de l'européanisation et de la globalisation, les régimes français, italien et anglais de distribution de médicament à l'officine évoluent-ils vers une forme de « modèle juridique » commun, dépassant leur opposition historique ? En réalité, non seulement l'on assiste à l'émergence de modèles juridiques d'organisation et d'exercice de la pharmacie qui ne sont pas porteurs d'une unité susceptible de réduire de manière significative les différences entre les législations nationales, mais encore, cette unité n'est pas opportune. En effet, le maintien de spécificités nationales ainsi que l'adaptation des réglementations aux contextes nationaux apparaissent comme des éléments garants de l'efficacité des régimes nationaux de distribution officinale des médicaments. Pour autant, l'efficacité des réglementations ne se résume pas à la garantie des spécificités nationales de l'encadrement du secteur, comme l'illustrent les obstacles à la réparation des dommages imputables aux médicaments et à la protection du monopole pharmaceutique. Si certains apparaissent justement liés aux caractéristiques nationales, d'autres concernent de manière spécifique la lutte contre les ventes illégales de médicaments / European influence, especially political and legal, the globalisation of drug trade as well as the consequences of the globalisation of health, economic and financial crises impact the organisation and practice of French, Italian and English retail pharmacy. Convergence is generally presented as one of the possible consequences of europeanisation and globalisation. In effect, are the legal regimes of drug distribution in retail pharmacies in France, Italy and England evolving towards a common « legal model », beyond their historical opposition ? In reality, not only are we witnessing the emergence of organisational and operational retail pharmacy legal models that do not carry a unicity that would enable significantly reducing differences between national legislations, but this unicity would not be timely. Indeed, the preservation of national specificities, as well as the adaptation of regulations to national contexts appear as key guarantors of the efficacy of retail pharmacy drug distribution national legal regimes. However, the efficacy of regulations cannot be summarised to guaranteeing the sector’s national specificities, as illustrated by the obstacles to compensation for damages attributable to medicines and to the protection of the pharmaceutical monopoly. While some of these obstacles appear precisely linked to national characteristics, others relate specifically to the war against illegal drug sales

Depuis plus d’une cinquantaine d’années, de formidables avancées ont été initiées dans le domaine de l’ingénierie tissulaire cutanée menant à la reconstruction in vitro de substituts de peau. La plupart sont des substituts dermiques destinés à être utilisés comme aide à la cicatrisation des plaies aigües et chroniques en complément des traitements de greffes conventionnels ainsi que pour l’augmentation des tissus mous. Bien qu’un nombre croissant de patients aient pu bénéficier de ces matrices dermiques, leur application clinique reste encore restreinte, en raison de leur coût élevé mais également à cause de résultats cicatriciels parfois peu satisfaisants. Par conséquent, il reste un défi de taille, celui de développer des substituts dermiques stimulant activement la cicatrisation, présentant un faible coût de production, sans propriétés antigéniques et possédant des propriétés mécaniques adaptées. Dans ce cadre, les hydrogels à base de fibrine constituent des candidats prometteurs, en particulier en raison du rôle central de cette protéine dans la cicatrisation. Le principal inconvénient est qu’à concentration physiologique, ces hydrogels sont faibles mécaniquement, ce qui les rend difficilement manipulables. L’objectif de cette thèse a été la mise au point ainsi que la caractérisation de différents hydrogels destinés à être utilisés comme substituts dermiques. Ces derniers présentent l’avantage d’associer les propriétés biologiques de la fibrine avec les propriétés mécaniques d’un polymère synthétique, le polyéthylène glycol dans une architecture de réseaux interpénétrés de polymères (RIP). Les résultats obtenus ont permis : - de confirmer les propriétés physico-chimiques des RIP développés initialement par nos collaborateurs de l’université de Cergy-Pontoise, - de valider en trois étapes (in vitro, ex vivo puis in vivo) la biocompatibilité de ces nouvelles matrices, destinées à être utilisées comme supports de culture 2D et pour l’augmentation des tissus mous, - d’élaborer et de caractériser des matrices macroporeuses, optimisées pour la culture 3D de fibroblastes de dermes humains. / Over the past five decades, we assisted in extraordinary advances in the field of skin tissue engineering which led to the in vitro reconstruction of a wide range of skin substitutes. Most of them are dermal substitutes: Their clinical application ranges from treating acute and chronic wounds to soft tissue augmentation. Although increasing numbers of patients have been treated with dermal substitutes, their clinical application has been limited by their substantial cost and some poor healing outcomes. Hence, there is still a challenge to produce a dermal substitute which enhance sufficiently wound healing. To this end, the substitute should exhibit suitable properties for enabling the repair process. Other requirements such as excellent biocompatibility, minimal antigenicity, ease to handle and cost-effective production are also essential. In this context, fibrin hydrogels constitute promising candidates for skin tissue engineering since fibrin fibers form a physiological and provisional backbone during wound healing. However, the poor mechanical properties of fibrin-based hydrogels at physiological concentration are an obstacle to their use. In this study, our aim was to design and characterize mechanically reinforced fibrin-based hydrogels by combining the intrinsic properties of a fibrin network with the mechanical features of a polyethylene glycol network using an interpenetrating polymer network (IPN) architecture. They are intended to be used as dermal scaffolds. The results obtained in this thesis: - Confirmed the suitable physico-chemical properties of IPN, first developed by our partner of the University of Cergy-Pontoise. - Validated their biocompatibility using a three-step approach (in vitro, ex vivo and in vivo assays). - Led to the synthesis and characterization of a new type of fibrin-based macroporous matrices, optimized for 3D dermal fibroblast culture.

A travers ce projet de recherche nous avons exploré différents aspects d’une dérégulation du système dopaminergique sur les troubles du repos, en prenant pour exemple deux maladies neurologiques : la maladie de Willis-Ekbom (MWE) et la maladie de Parkinson (MP). La MWE est une maladie neurologique sensorimotrice caractérisée par des douleurs dans les membres inférieurs, s’accompagnant d’un besoin irrépressible de bouger et ce, suivant un profil circadien. Ainsi, le premier volet de ces travaux s’est appliqué à reproduire chez le macaque, les principales altérations du métabolisme du fer et de celui de la dopamine reportées dans la MWE. Tout d’abord, nous avons établit les bases physiologiques des variations circadiennes des concentrations du fer et de ses biomarqueurs au niveau central et périphérique. Puis, nous avons développé un protocole simple, uniquement basé sur des prélèvements sanguins répétés, permettant d’induire efficacement une déplétion en fer sérique et de ses protéines associées. Finalement, ce protocole nous a permis d’explorer les liens entre l’altération de l’homéostasie du fer au niveau du système nerveux central, les perturbations neurochimiques dans différentes structures cérébrales ainsi que les modifications locomotrices qui en résultent. Le second volet de cette thèse a testé l’impact des agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 (SKF38393) et D2 (quinpirole), sur les troubles du sommeil dans un modèle macaque de la MP, à l’aide d’enregistrements polysomnographiques. Pour cela, nous avons évalué les effets de ces agents pharmacologiques sur l’émergence de la somnolence diurne et sur l’altération du sommeil paradoxal, induits par une intoxication au MPTP. Nos résultats mettent en évidence que le quinpirole est inefficace pour restaurer les niveaux de base de ces deux paramètres. En revanche, le SKF38393 permet une diminution notable de la somnolence diurne ainsi qu’une restauration du sommeil paradoxal. Finalement, les perturbations monoaminergiques liées à la déplétion en fer ouvrent de multiples perspectives de recherche sur la physiopathologie de la MWE. De même, l’amélioration des troubles veille-sommeil par l’agoniste des récepteurs D1, offre de nouvelles pistes thérapeutiques quant à la prise en charge des troubles du repos dans la MP. L’ensemble de nos résultats apporte un niveau de compréhension supplémentaire quant au rôle de la dopamine dans les altérations du repos. / During this thesis project we explored several aspects of the impact of a dopaminergic system dysregulation on the rest alterations, through two neurological diseases: the Willis-Ekbom’s disease (WED) and Parkinson’s diseases (PD). The WED is a neurological sensorimotor disorder mainly characterized by pain in lower limbs. It preferentially appears in the evening and transiently and partially is alleviated by motor activity. Thus, the first part of this work aimed at reproducing the main dysfunctions of the iron and dopaminergic metabolisms observed in WED, in the macaque monkey. We first established the circadian variations of iron-indicator concentrations in serum and cerebrospinal fluid. Then we developed a rapid protocol based on repeated blood withdrawals, allowing to efficiently induce serum iron depletion. Finally, this protocol enabled us to investigate the relationship between iron metabolism dysfunctions, neurochemical alterations and the subsequent locomotor behavioural changes. In the second part, of this research project we examined the impact of selective D1 (SKF38393) and D2 (quinpirole) receptor agonists on the sleep impairments in a macaque model of PD using the polysomnographic recording technique. Thus we investigated the effects of these two pharmacological compounds on the daytime sleepiness and on the paradoxical sleep induced by MPTP intoxication. Our results demonstrated the inefficacy of quinpirole to restore these two altered sleep parameters. By contrast, SKF38393 significantly decreased daytime napping and substantially restored paradoxical sleep. Finally, the monoaminergic dysregulations, induced by iron depletion, may offer multiple perspectives to unravel the WED pathophysiology. In the same line, the beneficial effects exhibited by the D1 receptor agonist bring new therapeutic avenues to treat sleep-wake disorders in PD. Together, the global results bring new insights in the underlying mechanisms of sleep impairment involving dopamine.

Mon projet de thèse a porté sur les mécanismes neurodégénératifs dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP). Cette maladie est caractérisée notamment par la présence d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy, dont le composant protéique principal est l’α-synucléine. L’absence de traitements curatifs à ce jour renforce la nécessité de comprendre les processus neurodégénératifs. L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle, translationnelle, basée sur trois axes complémentaires: modélisation, thérapeutique et mécanistique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à la modélisation de la MP par l’utilisation de vecteurs viraux. Cette première partie nous a permis de conclure que le vieillissement ne constitue pas un facteur de risque pour les trois espèces étudiées. Ensuite, nous avons étudié deux stratégies pour combattre la dysfonction lysosomale existant chez les patients, premièrement par une approche biotechnologique avec des nanoparticules permettant de restaurer le pH des lysosomes dysfonctionnels, et une stratégie de thérapie génique par surexpression d’un régulateur de la biogénèse lysosomale. Grâce à ce travail, nous avons démontré l’intérêt du lysosome comme cible thérapeutique. Enfin, nous nous sommes focalisés sur l’hypothèse « prion » pour les synucléinopathies. Dans ce projet, nous avons mis en œuvre une approche de modélisation chez le primate non-humain ainsi qu’une une approche thérapeutique anti-agrégative chez le rongeur. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’α-synucléine dans l’étiologie de la MP et proposent des pistes d’améliorations des modèles animaux actuels ainsi que des approches thérapeutiques innovantes / The aim of this work was to focus on neurodegenerative mechanisms in the context of synucleinopathies, especially on Parkinson’s disease (PD). PD is characterized by the loss of dopaminergic neurons and the presence of intracytoplasmic proteinaceous inclusions named Lewy Bodies of which α-synuclein (α-syn) is the main protein component. To date, there are no curative treatments. Elucidating mechanisms underlying neurodegeneration in PD will allow the identification of new molecular targets for therapeutic intervention. My Ph.D. work intends multifactorial and translational approaches based on modelling, therapeutic intervention and mechanistic studies. We first focused on the development of new animal models of PD based on the use of viral vector-mediated overexpression of α-syn. This word allowed us to conclude on the absence of additive effect of ageing in α-syn-related toxicity, at least in the three investigated species. Then, we worked on two therapeutic strategies to overcome the lysosomal dysfunction occurring in PD. To do so, we first developed a biotechnological approach based on the use of acidic nanoparticles restoring acidic pH of sick lysosomes, and then we used a gene therapy approach based on the overexpression on a central modulator lysosomal biogenesis. We here demonstrated the interest of restoration of lysosomal physiology. Finally, we tested the “prion-like” hypothesis in a cohort of nonhuman primates and assessed the efficacy of a therapeutic approach using an oligomer modulator in mice. This work highlights the central role of α-syn in PD etiology and offers innovative strategies for both modelling and therapeutic intervention.

Au cours de ces dernières décennies, le concept de la compétitivité s'est établi comme un mot-clé important dans la vie sociale, à l’échelle micro-économique et surtout macro-économique. Au regard d’une mondialisation grandissante et de l'expansion des marchés mondiaux, la compétitivité peut quelque fois se limiter à l’aspect purement économique et commercial. Alors que l’examen des différents défis économiques, sociaux et environnementaux qui préoccupent de nos jours l’humanité conduit à reconsidérer les modèles d’évaluation de la croissance économique adoptée, à reconnaitre leurs limites et à apporter un jugement critique sur l’évaluation de la compétitivité. Ce travail se propose donc d’explorer quelques possibilités de l’intégration contemporaine de principes « éthiques » dans le concept de la compétitivité macroéconomique. Prenant en compte la dynamique du concept de la compétitivité, la thèse analyse l’histoire et l’évolution de cette notion. L’analyse engage alors une approche théorique, ensuite une étude comparée des différents indices d’évaluation de la compétitivité. L’objectif est d’examiner comment des principes éthiques peuvent être intégrés pour la mesure et l’évaluation de la compétitivité des pays, c’est-à-dire comment elle pourrait être évaluée au-delà du PIB et des résultats commerciaux et comment elle rejoint également la préoccupation pour les inégalités, la pauvreté, le changement climatique dans des domaines aussi différents que la santé, l’éducation, l’eau et l’agriculture …Les objectifs de la Charia (Maqasid Charia) constituent une assise convenable pour construire un nouvel indice de compétitivité éthique, permettant ainsi la contribution de différents pays, même non musulmans, à chacun des objectifs de la Charia. / Throughout the past decades, competitiveness was established as an important concept in social life, at micro and especially macro levels. With globalization and the expansion of global markets, competitiveness can sometimes be limited to purely economic and commercial dimensions. While examining various current economic, social and environmental challenges that affect today’s economy and humanity, the thesis reconsiders the economic growth assessment models adopted, to recognize their limits and put forward critical judgment on the assessment of competitiveness. This study develops, therefore, an exploration of some possibilities of contemporary integration of "ethical" principles into the concept of macroeconomic competitiveness.Taking into account the dynamics of the concept of competitiveness, the thesis analyzes the history and evolution of this concept. The analysis puts forward a theoretical approach, followed by a comparative study of different indices for assessing competitiveness. The aim is to examine how ethical principles are integrated to measure countries' competitiveness. That is, how competitiveness could be evaluated beyond the GDP and trade outcomes and that it also incorporates the measures of inequality, poverty, climate change, health, education, water, agriculture etc. The objectives of Shariah (Maqasid al Shariah) present a suitable foundation to build a new ethical competitiveness index that measures countries’ contribution to the objectives of the Shariah.

Cette thèse traite des réformes et des politiques éducatives mises en place au Royaume-Uni après l’arrivée au pouvoir des nouveaux travaillistes en 1997. À la suite de la dévolution, deux Assemblées furent créés en 1999, l’une au Pays de Galles, et l’autre en Irlande du Nord, et l’Écosse se dota d’un Parlement. Cela entraîna la pérennisation des différences qui existaient entre les systèmes éducatifs du Royaume-Uni, la gestion de chaque système éducatif étant confiée à ces nouvelles institutions. La thèse analyse en profondeur les évolutions et les transformations générées au sein des différents systèmes éducatifs entre 1997 et 2010 (période de gouvernance des nouveaux travaillistes), et dégage les divergences et/ou rapprochements qui en ont découlé. Elle montre comment chacune des quatre nations a fait évoluer sa politique éducative, tout en tenant compte des réformes qui furent mises en place par les précédents gouvernements, ces changements ayant déjà profondément bouleversé l’organisation des systèmes éducatifs (New Public Management/autonomie des écoles). Certaines réformes antérieures à la période d’étude, qui modifièrent profondément le modèle de fonctionnement et l’organisation de ces systèmes éducatifs, sont également abordées car les gouvernements du début des années 2000 durent en tenir compte lors de l’élaboration de leurs projets éducatifs. Cette étude comparative tente aussi de définir l’efficacité des réformes en matière de performance scolaire et d’égalité des chances. / This thesis deals with the reforms and education policies that were implemented in the United Kingdom after the arrival of New Labour in 1997. Following devolution, two Assemblies were created in 1999, one in Wales, and one in Northern Ireland, and Scotland had a Parliament. This led to the persistence of the differences that existed between the education systems of the United Kingdom, the management of each education system being entrusted to these new institutions. The thesis analyses in depth the evolutions and the transformations generated within the different education systems between 1997 and 2010 (period of governance of New Labour), and reveals the divergences and/or convergences that ensued. It shows how each of the four nations has changed its education policy, while taking into account the reforms that were put in place by previous governments, these changes having already profoundly changed the organisation of these education systems (New Public Management/Local management of schools). Some reforms, prior to the period under study, which profoundly changed the organisation of these education systems, are also discussed because the governments in the early 2000s had to take them into account when developing their education projects. This comparative study also attempts to define the effectiveness of reforms in school performance and equal opportunities.