Le docking moléculaire est une méthode permettant de prédire l'orientation d'une molécule donnée relativement à une autre lorsque celles-ci forment un complexe. Le premier algorithme de docking moléculaire a vu jour en 1990 afin de trouver de nouveaux candidats face à la protéase du VIH-1. Depuis, l'utilisation de protocoles de docking est devenue une pratique standard dans le domaine de la conception de nouveaux médicaments. Typiquement, un protocole de docking comporte plusieurs phases. Il requiert l'échantillonnage exhaustif du site d'interaction où les éléments impliqués sont considérées rigides. Des algorithmes de clustering sont utilisés afin de regrouper les candidats à l'appariement similaires. Des méthodes d'affinage sont appliquées pour prendre en compte la flexibilité au sein complexe moléculaire et afin d'éliminer de possibles artefacts de docking. Enfin, des algorithmes d'évaluation sont utilisés pour sélectionner les meilleurs candidats pour le docking. Cette thèse présente de nouveaux algorithmes de protocoles de docking qui facilitent la prédiction des structures de complexes protéinaires, une des cibles les plus importantes parmi les cibles visées par les méthodes de conception de médicaments. Une première contribution concerne l‘algorithme Docktrina qui permet de prédire les conformations de trimères protéinaires triangulaires. Celui-ci prend en entrée des prédictions de contacts paire-à-paire à partir d'hypothèse de corps rigides. Ensuite toutes les combinaisons possibles de paires de monomères sont évalués à l'aide d'un test de distance RMSD efficace. Cette méthode à la fois rapide et efficace améliore l'état de l'art sur les protéines trimères. Deuxièmement, nous présentons RigidRMSD une librairie C++ qui évalue en temps constant les distances RMSD entre conformations moléculaires correspondant à des transformations rigides. Cette librairie est en pratique utile lors du clustering de positions de docking, conduisant à des temps de calcul améliorés d'un facteur dix, comparé aux temps de calcul des algorithmes standards. Une troisième contribution concerne KSENIA, une fonction d'évaluation à base de connaissance pour l'étude des interactions protéine-protéine. Le problème de la reconstruction de fonction d'évaluation est alors formulé et résolu comme un problème d'optimisation convexe. Quatrièmement, CARBON, un nouvel algorithme pour l'affinage des candidats au docking basés sur des modèles corps-rigides est proposé. Le problème d'optimisation de corps-rigides est vu comme le calcul de trajectoires quasi-statiques de corps rigides influencés par la fonction énergie. CARBON fonctionne aussi bien avec un champ de force classique qu'avec une fonction d'évaluation à base de connaissance. CARBON est aussi utile pour l'affinage de complexes moléculaires qui comportent des clashes stériques modérés à importants. Finalement, une nouvelle méthode permet d'estimer les capacités de prédiction des fonctions d'évaluation. Celle-ci permet d‘évaluer de façon rigoureuse la performance de la fonction d'évaluation concernée sur des benchmarks de complexes moléculaires. La méthode manipule la distribution des scores attribués et non pas directement les scores de conformations particulières, ce qui la rend avantageuse au regard des critères standard basés sur le score le plus élevé. Les méthodes décrites au sein de la thèse sont testées et validées sur différents benchmarks protéines-protéines. Les algorithmes implémentés ont été utilisés avec succès pour la compétition CAPRI concernant la prédiction de complexes protéine-protéine. La méthodologie développée peut facilement être adaptée pour de la reconnaissance d'autres types d'interactions moléculaires impliquant par exemple des ligands, de l'ARN… Les implémentations en C++ des différents algorithmes présentés seront mises à disposition comme SAMSON Elements de la plateforme logicielle SAMSON sur http://www.samson-connect.net ou sur http://nano-d.inrialpes.fr/software. / Molecular docking is a method that predicts orientation of one molecule with respect to another one when forming a complex. The first computational method of molecular docking was applied to find new candidates against HIV-1 protease in 1990. Since then, using of docking pipelines has become a standard practice in drug discovery. Typically, a docking protocol comprises different phases. The exhaustive sampling of the binding site upon rigid-body approximation of the docking subunits is required. Clustering algorithms are used to group similar binding candidates. Refinement methods are applied to take into account flexibility of the molecular complex and to eliminate possible docking artefacts. Finally, scoring algorithms are employed to select the best binding candidates. The current thesis presents novel algorithms of docking protocols that facilitate structure prediction of protein complexes, which belong to one of the most important target classes in the structure-based drug design. First, DockTrina - a new algorithm to predict conformations of triangular protein trimers (i.e. trimers with pair-wise contacts between all three pairs of proteins) is presented. The method takes as input pair-wise contact predictions from a rigid-body docking program. It then scans and scores all possible combinations of pairs of monomers using a very fast root mean square deviation (RMSD) test. Being fast and efficient, DockTrina outperforms state-of-the-art computational methods dedicated to predict structure of protein oligomers on the collected benchmark of protein trimers. Second, RigidRMSD - a C++ library that in constant time computes RMSDs between molecular poses corresponding to rigid-body transformations is presented. The library is practically useful for clustering docking poses, resulting in ten times speed up compared to standard RMSD-based clustering algorithms. Third, KSENIA - a novel knowledge-based scoring function for protein-protein interactions is developed. The problem of scoring function reconstruction is formulated and solved as a convex optimization problem. As a result, KSENIA is a smooth function and, thus, is suitable for the gradient-base refinement of molecular structures. Remarkably, it is shown that native interfaces of protein complexes provide sufficient information to reconstruct a well-discriminative scoring function. Fourth, CARBON - a new algorithm for the rigid-body refinement of docking candidates is proposed. The rigid-body optimization problem is viewed as the calculation of quasi-static trajectories of rigid bodies influenced by the energy function. To circumvent the typical problem of incorrect stepsizes for rotation and translation movements of molecular complexes, the concept of controlled advancement is introduced. CARBON works well both in combination with a classical force-field and a knowledge-based scoring function. CARBON is also suitable for refinement of molecular complexes with moderate and large steric clashes between its subunits. Finally, a novel method to evaluate prediction capability of scoring functions is introduced. It allows to rigorously assess the performance of the scoring function of interest on benchmarks of molecular complexes. The method manipulates with the score distributions rather than with scores of particular conformations, which makes it advantageous compared to the standard hit-rate criteria. The methods described in the thesis are tested and validated on various protein-protein benchmarks. The implemented algorithms are successfully used in the CAPRI contest for structure prediction of protein-protein complexes. The developed methodology can be easily adapted to the recognition of other types of molecular interactions, involving ligands, polysaccharides, RNAs, etc. The C++ versions of the presented algorithms will be made available as SAMSON Elements for the SAMSON software platform at http://www.samson-connect.net or at http://nano-d.inrialpes.fr/software.

Pour comprendre et diagnostiquer des pathologies telles que l'ostéoporose, qui est un problème majeur de santé publique et, est un facteur de risque important de fractures notamment la Fracture de l'Extrémité Supérieure du Fémur (FESF), il est essentiel d’aborder ces problématiques en trois dimensions (3D) pour fournir au praticien un outil de diagnostic et de dépistage du risque fracturaire. De plus, la visualisation en 3D de l'anatomie joue un rôle important dans le domaine de la chirurgie orthopédique guidée (assistée par ordinateur). En préopératoire, pour la planification chirurgicale ou la conception de prothèses sur mesure, en per opératoire, pour assister le chirurgien durant l'acte chirurgical et enfin en postopératoire pour le suivi. La reconstruction de modèles anatomiques en 3D peut être réalisée par l'utilisation de techniques d'imagerie 3D directes telles que la tomodensitométrie. Cependant, l'utilisation d'une telle imagerie est limitée à des procédures complexes en raison des contraintes imposées par le coût, la disponibilité et les risques de radiation pour le patient. Ainsi, l'alternative à ce type d'imagerie 3D est de développer des méthodes de reconstruction 3D qui s'appuient uniquement sur quelques radiographies 2D. L'objectif principal de cette thèse est de proposer une technique permettant de reconstruire de façon automatique une surface 3D du fémur proximal à partir d'un nombre restreint de radiographies. Les études précédentes sur la reconstruction de surface ont généralement besoin de connaissances supplémentaires comme l'utilisation d'un modèle générique ou statistique 3D de la forme à reconstruire. La méthode décrite dans cette thèse nécessite seulement les coordonnées 3D de points calculées à partir de quelques paires de clichés radiographiques. Deux approches sont proposées. La première méthode repose sur la mise en correspondance de contours extraits de paires de radiographies et sur un modèle mathématique basé sur le principe de la stéréovision pour le calcul d'un nuage de points 3D. La deuxième technique utilise les résultats de l’approche précédente ainsi que des points extraits d’un autre fémur pour améliorer la précision au niveau de certaines régions sensibles choisies par l’opérateur. La reconstruction du modèle surfacique à partir des nuages de points obtenus par les deux techniques est obtenue par un maillage basé sur l'équation de Poisson. Un recalage 3D/3D est effectué entre le nuage de points calculé et le nuage de points extrait du modèle générique connu ("Gold Standard" obtenu avec des coupes CT-Scan) du même fémur proximal afin de pouvoir comparer la surface reconstruite à un modèle "vérité terrain" et ainsi estimer la précision de la méthode. / To understand and diagnose pathologies such as osteoporosis, which is considered as a major public health issue and, an important risk factor of fractures in particular the proximal femur fracture. The classical tools of diagnosis are mainly based on the analysis of X-rays photographs. These techniques have shown many limitations to carry out the key information for the physician. Through the last decade the 3D visualization of anatomy demonstrated the effectiveness for analysis and diagnosis, particularly for the guided orthopedic surgery (computer aided). In preoperative, for the surgical planning or the design of prostheses, in per operative, to assist the surgeon during the surgical act and finally in postoperative for the monitoring. It is also essential to provide the practitioner with a 3D tool for the diagnosis and analysis of the osteoporosis and the fracture risk. Reconstruction of 3D anatomical models can be achieved by the use of direct 3D imaging modalities such as Computed Tomography. However, such technique is limited to complex procedures because of the constraints imposed by cost, availability and risk of radiation to the patient. Thus, the alternative to this kind of 3D imaging is to develop methods for 3D reconstruction which are based only on few 2D radiographs. The main objective of this work is to propose a tool able to reconstruct automatically a 3D surface of the proximal femur from a limited number of X-ray images. Previous studies on the reconstruction of surfaces usually need additional knowledge such as the use of a 3D generic or statistical model of the shape to be reconstructed. The method described in this thesis requires only the 3D coordinates of points calculated from a few pairs of radiographs. Two approaches are proposed. The first method is based on the matching of extracted contours from pairs of radiographs and on a mathematical model based on the principle of the stereovision for the calculation of a 3D point cloud. The second technique uses the results of the previous method as well as new points, chosen by an operator from another proximal femur to improve accuracy at sensitive areas. The reconstruction of the surface model from this cloud of points is obtained by a meshing based on the Poisson's equation. A 3D/3D registration is made between the cloud of the calculated points and the cloud of the extracted points from the generic model ("Gold Standard" obtained with CT-Scan) of the same proximal femur in order to compare the reconstructed surface with a model "ground truth" and thus estimate the accuracy of the method.

La thèse conduit une analyse cinématique des mécanismes spatiaux allant de mécanismes sphériques aux mécanismes spatiaux sur-contraints basés sur la méthode matricielle D-H et l’applique pour explorer le comportement rigide de pliabilité et de mouvement des modèles d’origami. Dans ce processus, la pliabilité rigide du motif origami en torsion triangulaire est d’abord examinée sur la base de la cinématique du réseau de mécanismes 4 R sphériques et de nouveaux mécanismes 6 R sur-contraints dérivés par la technique du kirigami. Ensuite, la cinématique du mécanisme de Bricard 6 R plan-symétrique est analysée et ses variations de bifurcation sont discutées. Après cela, les résultats sont appliqués pour étudier le pliage symétrique de l’origami de la waterbomb à six plis à panneau épais, qui est modélisé sous laforme d’un réseau de mécanismes de Bricard 6 R plan-symétriques. Le comportement de mouvement de sa tessellation correspondante de feuille de zéro-épaisseur est démontré par unréseau de mécanismes 6 R sphériques. Enfin, le comportement de mouvement de la forme cylindrique fermée de l’origami de la waterbomb est analysé à travers une étude paramétrique, en le modélisant comme un réseau fermé de mécanismes 6 R sphériques. Ces études aident à approfondir la compréhension de la cinématique des mécanismes spatiaux et du mouvement rigide de l’origami, et à jeter les bases des applications techniques des mécanismes spatiaux et des motifs d’origami rigides. / This dissertation conducts kinematic analysis of spatial linkages ranging from spherical linkages to overconstrained linkages based on the D-H matrix method, and applies it to explore the rigid foldability and motion behaviour of origami patterns. In this process, the rigid foldability of triangle twist origami pattern is firstly examined based on the kinematics of spherical 4 R linkage network and new overconstrained 6 R linkages are derived by kirigami technique. Then the kinematics of the plane-symmetric Bricard 6 R linkage is analyzed and its bifurcation variations are discussed. After that, the results are applied to study the symmetric folding of six-crease thick-panel waterbomb origami, which is modelled as a network of planesymmetric Bricard 6 R linkages. The motion behaviour of its corresponding tessellation of zerothickness sheet is demonstrated by a network of spherical 6 R linkages. Finally, the motion behaviour of the closed cylindrical form of waterbomb origami is investigated through a parametric study, by means of modelling it as a closed network of spherical 6 R linkages. These studies help to deepen the understanding of spatial linkage kinematics and rigid origami motion, and lay the foundation for engineering applications of spatial linkages and rigid origami patterns.

La mesure de la forme 3D du visage est une problématique qui attire de plus en plus de chercheurs et qui trouve son application dans des domaines divers tels que la biométrie, l’animation et la chirurgie faciale. Les solutions actuelles sont souvent basées sur des systèmes projecteur/caméra et utilisent de la lumière structurée pour compenser l’insuffisance de la texture faciale. L’information 3D est ensuite calculée en décodant la distorsion des patrons projetés sur le visage. Une des techniques les plus utilisées de la lumière structurée est la codification sinusoïdale par décalage de phase qui permet une numérisation 3D de résolution pixélique. Cette technique exige une étape de déroulement de phase, sensible à l’éclairage ambiant surtout quand le nombre de patrons projetés est limité. En plus, la projection de plusieurs patrons impacte le délai de numérisation et peut générer des artefacts surtout pour la capture d’un visage en mouvement. Une alternative aux approches projecteur-caméra consiste à estimer l’information 3D par appariement stéréo suivi par une triangulation optique. Cependant, le modèle calculé par cette technique est généralement non-dense et manque de précision. Des travaux récents proposent la super-résolution pour densifier et débruiter les images de profondeur. La super-résolution a été particulièrement proposée pour les caméras 3D TOF (Time-Of-Flight) qui fournissent des scans 3D très bruités. Ce travail de thèse propose une solution de numérisation 3D à faible coût avec un schéma de super-résolution spatio-temporelle. Elle utilise un système multi-caméra étalonné assisté par une source de projection non-étalonnée. Elle est particulièrement adaptée à la reconstruction 3D de visages, i.e. rapide et mobile. La solution proposée est une approche hybride qui associe la stéréovision et la codification sinusoïdale par décalage de phase, et qui non seulement profite de leurs avantages mais qui surmonte leurs faiblesses. Le schéma de la super-résolution proposé permet de corriger l’information 3D, de compléter la vue scannée du visage en traitant son aspect déformable. / 3D face measurement is increasingly demanded for many applications such as bio-metrics, animation and facial surgery. Current solutions often employ a structured light camera/projector device to overcome the relatively uniform appearance of skin. Depth in-formation is recovered by decoding patterns of the projected structured light. One of the most widely used structured-light coding is sinusoidal phase shifting which allows a 3Ddense resolution. Current solutions mostly utilize more than three phase-shifted sinusoidal patterns to recover the depth information, thus impacting the acquisition delay. They further require projector-camera calibration whose accuracy is crucial for phase to depth estimation step. Also, they need an unwrapping stage which is sensitive to ambient light, especially when the number of patterns decreases. An alternative to projector-camera systems consists of recovering depth information by stereovision using a multi-camera system. A stereo matching step finds correspondence between stereo images and the 3D information is obtained by optical triangulation. However, the model computed in this way generally is quite sparse. To up sample and denoise depth images, researchers looked into super-resolution techniques. Super-resolution was especially proposed for time-of-flight cameras which have very low data quality and a very high random noise. This thesis proposes a3D acquisition solution with a 3D space-time non-rigid super-resolution capability, using a calibrated multi-camera system coupled with a non calibrated projector device, which is particularly suited to 3D face scanning, i.e. rapid and easily movable. The proposed solution is a hybrid stereovision and phase-shifting approach, using two shifted patterns and a texture image, which not only takes advantage of the assets of stereovision and structured light but also overcomes their weaknesses. The super-resolution scheme involves a 3D non-rigid registration for 3D artifacts correction in the presence of small non-rigid deformations as facial expressions.

Avec en perspective l’application à la robotique ou à l’étude des milieux granulaires, nous discutons la formulation des problèmes de contacts avec frottement en dynamique et pour les systèmes constitués de solides rigides. L’approche usuelle est event driven et ne permet pas d’écrire de manière systématique un problème d’évolution. Ceci a motivé l’émergence d’une nouvelle approche dans le cas sans frottement que nous généralisons au cas avec frottement. Suivant le point de vue de Lagrange sur l’équation de la dynamique, nous mettons en exergue l’usage systématique des puissances virtuelles et de la dualité. Ce parti-pris suggère de mettre l’accent sur l’effort généralisé de réaction dans la formulation et non sur les forces de réactions locales dans le monde réel, comme il est usuel. Ce point de vue permet d’échapper à des pathologies connues sous le nom de paradoxe de Painlevé. / In the view of robotics or granular media mechanics, we question the statement of the dynamical evolution problem for multibody systems with contacts and friction. The usual approach is event driven and does not allow to state an evolution problem in a systematic way. This matter of fact gave rise to a new approach in the frictionless case we generalize to the case with friction. Sticking to the point of view of Lagrange on the equation of the dynamics, we emphasize the systematic use of virtual powers and duality. This bias suggests to put emphasis on generalized reaction forces in the statement of the evolution problem and not on local reaction forces of the real world, as it is usual in practice. This point of view allows to escape from pathologies known as Painlevé paradox.

Lors de l'analyse 3D du mouvement humain basée sur des marqueurs cutanés, la position des os ne peut être qu'indirectement estimée. Au cours d'une tâche, les déformations des tissus mous génèrent des déplacements des marqueurs par rapport à l'os : les artefacts de tissus mous (STA), entraînant des effets dévastateurs sur l'estimation de la position. La compensation des STA demeure une question ouverte. L'objectif de cette thèse est de contribuer à la solution de cette question cruciale. La modélisation des STA en utilisant des variables spécifiques mesurables est une condition préalable à son élimination. Un modèle corrigeant les trajectoires individuelles de marqueurs de la cuisse, calibré par des mesures directes des STA, est d'abord présenté. Les STA sont modélisés comme une combinaison linéaire des angles articulaires impliqués. Trois représentations des STA par une série de modes sont proposées : déplacements de marqueurs individuels, transformations géométriques de clusters de marqueurs (MCGT), et variations de forme de l'enveloppe de peau. Le MCGT permet de dissocier les composantes rigides et non rigides. Il a été démontré que seule la composante rigide affecte la cinématique articulaire. Un modèle de cette composante est alors défini pour les clusters cuisse et jambe. Un compromis acceptable entre la correction des STA et le nombre de paramètres a ainsi été obtenu. Les principales applications sont de générer une simulation réaliste des STA ; et surtout, en se concentrant sur la composante rigide, le modèle permet une reconstruction satisfaisante des STA avec moins de paramètres, ce qui facilite son incorporation dans un algorithme d'estimation de la position osseuse / In 3D human movement analysis performed using stereophotogrammetry and skin markers, bone pose can be only indirectly estimated. During a task, soft tissue deformations make the markers move with respect to the underlying bone generating soft tissue artefacts (STA), causing devastating effects on pose estimation and its compensation remains an open issue. The thesis’ aim was to contribute to the solution of this crucial issue. Modelling STA using measurable trial-specific variables is a prerequisite for its removal from marker trajectories. Two STA model architectures are proposed. A thigh marker-level model is first presented. STA was modeled as a linear combination of joint angles involved in the task. The model was calibrated with direct STA measures. The considerable number of model parameters led to defining STA approximations. Three definitions were proposed to represent STA as series of modes : individual marker displacements, marker-cluster geometrical transformations (MCGT), and skin envelope shape variations. Modes were selected using two criteria : modal energy and selecting them a priori. The MCGT allows to select either rigid or non-rigid components. It was also demonstrated that only the rigid component affects joint kinematics. A model of thigh and shank rigid component at cluster-level was then defined. An acceptable trade-off between STA compensation and number of parameters was obtained. These results lead to two main potential applications : generate realistic STAs for simulation

Cette thèse porte sur un problème de calibration d'un modèle électromécanique de cœur, personnalisé à partir de données d'imagerie médicale 3D+t ; et sur celui - en amont - de suivi du mouvement cardiaque. A cette fin, nous adoptons une méthodologie fondée sur l'apprentissage statistique. Pour la calibration du modèle mécanique, nous introduisons une méthode efficace mêlant apprentissage automatique et une description statistique originale du mouvement cardiaque utilisant la représentation des courants 3D+t. Notre approche repose sur la construction d'un modèle statistique réduit reliant l'espace des paramètres mécaniques à celui du mouvement cardiaque. L'extraction du mouvement à partir d'images médicales avec quantification d'incertitude apparaît essentielle pour cette calibration, et constitue l'objet de la seconde partie de cette thèse. Plus généralement, nous développons un modèle bayésien parcimonieux pour le problème de recalage d'images médicales. Notre contribution est triple et porte sur un modèle étendu de similarité entre images, sur l'ajustement automatique des paramètres du recalage et sur la quantification de l'incertitude. Nous proposons une technique rapide d'inférence gloutonne, applicable à des données cliniques 4D. Enfin, nous nous intéressons de plus près à la qualité des estimations d'incertitude fournies par le modèle. Nous comparons les prédictions du schéma d'inférence gloutonne avec celles données par une procédure d'inférence fidèle au modèle, que nous développons sur la base de techniques MCMC. Nous approfondissons les propriétés théoriques et empiriques du modèle bayésien parcimonieux et des deux schémas d'inférence / This thesis focuses on the calibration of an electromechanical model of the heart from patient-specific, image-based data; and on the related task of extracting the cardiac motion from 4D images. Long-term perspectives for personalized computer simulation of the cardiac function include aid to the diagnosis, aid to the planning of therapy and prevention of risks. To this end, we explore tools and possibilities offered by statistical learning. To personalize cardiac mechanics, we introduce an efficient framework coupling machine learning and an original statistical representation of shape & motion based on 3D+t currents. The method relies on a reduced mapping between the space of mechanical parameters and the space of cardiac motion. The second focus of the thesis is on cardiac motion tracking, a key processing step in the calibration pipeline, with an emphasis on quantification of uncertainty. We develop a generic sparse Bayesian model of image registration with three main contributions: an extended image similarity term, the automated tuning of registration parameters and uncertainty quantification. We propose an approximate inference scheme that is tractable on 4D clinical data. Finally, we wish to evaluate the quality of uncertainty estimates returned by the approximate inference scheme. We compare the predictions of the approximate scheme with those of an inference scheme developed on the grounds of reversible jump MCMC. We provide more insight into the theoretical properties of the sparse structured Bayesian model and into the empirical behaviour of both inference schemes

Dans cette étude, des copolymères à blocs rigide-flexible comprenant des segments donneur [poly(3-hexylthiophène) régiorégulier, (rr-P3HT)] et accepteurs d’électrons (C60) ont été synthétisés. L’auto-assemblage en masse de ces copolymères à blocs avait pour objectif d’atteindre des morphologies dont la taille des domaines coïncide avec la distance idéale de transport de l’exciton (~10 nm) en vue d’utiliser ces systèmes comme matériaux de couche active dans les cellules photovoltaïques organiques de type P3HT-PCBM.La maîtrise et l'optimisation des conditions de synthèse de rr-P3HT de fonctionnalité terminale bien définie nous ont permis d'accéder à différentes architectures de copolymères linéaires di- et triblocs, constitués de P3HT comme bloc rigide et de polystyrène ou poly(4-vinylpyridine) comme bloc ‘flexible’. La fonctionnalisation du bloc flexible avec des dérivés du fullerène (C60 ou PCBM) a ensuite été réalisée et ces copolymères utilisés comme additifs pour stabiliser la morphologie de la couche active des cellules solaires organiques de type P3HT/PCBM. Les caractéristiques photovoltaïques des matériaux ainsi préparés ont été déterminées et corrélées aux analyses morphologiques de la couche active. / The performance of organic photovoltaic cells mainly depends on the active layer nano-morphology. Rod-coil block copolymers (BCPs) are well known in their ability to self-assemble into well-ordered nanoscopic morphologies. BCPs containing electron-donor and acceptor segments are of particular interest for use in photovoltaic cells because electronic light-excited states exist over distances similar to the typical size of block copolymer domains (~10 nm). Therefore, we designed novel donor-acceptor BCPs to exploit this coincidence in dimensions. This thesis is focused on BCPs based on regioregular poly(3-hexylthiophene) (rr-P3HT) due to its high hole mobility and good processibility from various solvents. Simplified and versatile syntheses of donor-acceptor rod-coil di- and tri- BCPs consisting of the donor block P3HT (rod) and polystyrene or poly(4-vinylpyridine) (coil) blocks to carry the acceptor C60 in different ways were developed. These materials were used as surfactants to stabilize the nano-morphology of reference P3HT: [6,6]-phenyl-C61-butyric acid methyl ester (PCBM) based devices. Photovoltaic characterizations were then tied to copolymer structural data with the help of AFM and a range of complementary characterization techniques.

Cette thèse se compose en deux parties: Première Partie: La conception et la synthèse d’analogues pyrrolidiniques, utilisés comme agents anticancéreux, dérivés du FTY720. FTY720 est actuellement commercialisé comme médicament (GilenyaTM) pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente. Il agit comme immunosuppresseur en raison de son effet sur les récepteurs de la sphingosine-1-phosphate. A fortes doses, FTY720 présente un effet antinéoplasique. Cependant, à de telles doses, un des effets secondaires observé est la bradycardie dû à l’activation des récepteurs S1P1 et S1P3. Ceci limite son potentiel d’utilisation lors de chimiothérapie. Nos précédentes études ont montré que des analogues pyrrolidiniques dérivés du FTY720 présentaient une activité anticancéreuse mais aucune sur les récepteurs S1P1 et S1P3. Nous avons soumis l’idée qu’une étude relation structure-activité (SARs) pourrait nous conduire à la découverte de nouveaux agents anti tumoraux. Ainsi, deux séries de composés pyrrolidiniques (O-arylmethyl substitué et C-arylmethyl substitué) ont pu être envisagés et synthétisés (Chapitre 1). Ces analogues ont montré d’excellentes activités cytotoxiques contre diverses cellules cancéreuses humaines (prostate, colon, sein, pancréas et leucémie), plus particulièrement les analogues actifs qui ne peuvent pas être phosphorylés par SphK, présentent un plus grand potentiel pour le traitement du cancer sans effet secondaire comme la bradycardie. Les études mécanistiques suggèrent que ces analogues de déclencheurs de régulation négative sur les transporteurs de nutriments induisent une crise bioénergétique en affamant les cellules cancéreuses. Afin d’approfondir nos connaissances sur les récepteurs cibles, nous avons conçu et synthétisé des sondes diazirine basées sur le marquage d’affinité aux photons (méthode PAL: Photo-Affinity Labeling) (Chapitre 2). En s’appuyant sur la méthode PAL, il est possible de récolter des informations sur les récepteurs cibles à travers l’analyse LC/MS/MS de la protéine. Ces tests sont en cours et les résultats sont prometteurs. Deuxième partie: Coordination métallique et catalyse di fonctionnelle de dérivés β-hydroxy cétones tertiaires. Les réactions de Barbier et de Grignard sont des méthodes classiques pour former des liaisons carbone-carbone, et généralement utilisées pour la préparation d’alcools secondaires et tertiaires. En vue d’améliorer la réaction de Grignard avec le 1-iodobutane dans les conditions « one-pot » de Barbier, nous avons obtenu comme produit majoritaire la β-hydroxy cétone provenant de l’auto aldolisation de la 5-hexen-2-one, plutôt que le produit attendu d’addition de l’alcool (Chapitre 3). La formation inattendue de la β-hydroxy cétone a également été observée en utilisant d’autres dérivés méthyl cétone. Étonnement dans la réaction intramoléculaire d’une tricétone, connue pour former la cétone Hajos-Parrish, le produit majoritaire est rarement la β-hydroxy cétone présentant la fonction alcool en position axiale. Intrigué par ces résultats et après l’étude systématique des conditions de réaction, nous avons développé deux nouvelles méthodes à travers la synthèse sélective et catalytique de β-hydroxy cétones spécifiques par cyclisation intramoléculaire avec des rendements élevés (Chapitre 4). La réaction peut être catalysée soit par une base adaptée et du bromure de lithium comme additif en passant par un état de transition coordonné au lithium, ou bien soit à l’aide d’un catalyseur TBD di fonctionnel, via un état de transition médiée par une coordination bidenté au TBD. Les mécanismes proposés ont été corroborés par calcul DFT. Ces réactions catalytiques ont également été appliquées à d’autres substrats comme les tricétones et les dicétones. Bien que les efforts préliminaires afin d’obtenir une enantioselectivité se sont révélés sans succès, la synthèse et la recherche de nouveaux catalyseurs chiraux sont en cours. / This thesis consists of two parts: Part 1: Design and synthesis of constrained azacyclic pyrrolidine analogues of FTY720 as anticancer agents FTY720 is presently marketed as a drug (GilenyaTM) for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. It functions as an immunosuppressant due to its effect on sphingosine-1-phosphate (S1P) receptors. At higher doses, FTY720 also has antineoplastic actions. However, at such doses it induces bradycardia due to the activation of the S1P1 and S1P3 receptors. This limits its potentical to be used as a cancer therapy in humans. Our previous studies have shown that some constrained pyrrolidine analogues of FTY720 have anticancer activity but no activity toward S1P1 and S1P3 receptors. We reasoned that a study of the structure-activity relationships (SARs) could lead to the discovery of new effective antitumor agents. Thus, two series of constrained analogues (O-arylmethyl-substituted pyrrolidines and C-aryl-substituted pyrrolidines) were designed and synthesized (Chapter 1). These analogues showed excellent cytotoxic activity against various human cancer cells (prostate, colon, breast, pancreas and leukemia). Especially, several active analogues, which cannot be phosphorylated by SphK, have the potency to be further studied in the treatment of cancer without inducing bradycardia. Mechanistic studies suggest that these constrained analogues trigger down-regulation of nutrient transporters, which induce a bioenergetic crisis and the cancer cells starve to death. To further investigate their target receptors, we have designed and synthesized diazirine based photo-affinity labeling (PAL) probes (Chapter 2). Aided by the PAL technique, information regarding the target receptor could be obtained through LC/MS/MS protein analysis. These tests are in progress and the preliminary results appear promising. Part 2: Metal coordination-controlled and bifunctional catalysis toward tertiary β-ketols The Barbier and Grignard reactions are classical methods to form carbon-carbon bonds, and generally used to prepare secondary or tertiary alcohols. In an attempt to perform a Grignard reaction with n-butyl iodide under Barbier one-pot conditions, we obtained major product β-hydroxyl ketol from the self-aldol reaction of 5-hexen-2-one, rather than the expected addition alcohol product (Chapter 3). The unusual β-ketol formation was also observed using other methyl ketone substrates. Interestingly, in an intramolecular reaction of a triketone substrate, which is well known to give the Hajos-Parrish ketone, the favored product was a rarely studied β-ketol with the hydroxyl group at axial position. Intrigued by these results, after systematic reaction condition studies, we developed two new methods toward the catalytic synthesis of specific β-ketols by intramolecular cylcization in high yield and selectivity (Chapter 4). The reaction can be catalyzed either by a suitable base and lithium bromide as the additive, through a lithium pre-organized transition state or by a bifunctional catalyst TBD (triazabicyclodecene), through a TBD mediated bidentate transition state. The proposed mechanisms were corroborated by DFT computation. These catalytic reactions were also extended to other triketone and diketone substrates. Although the initial efforts to achieve enantioselectivity were not successful, they merit further study of the synthesis and investigation of new chiral catalysts.

Le sujet de la thèse est l'étude et la construction de méthodes numériques géométriques pour les équations différentielles, qui préservent des propriétés géométriques du flot exact, notamment la symétrie, la symplecticité des systèmes hamiltoniens, la conservation d'intégrales premières, la structure de Poisson, etc.<br />Dans la première partie, on introduit une nouvelle approche de construction d'intégrateurs numériques géométriques d'ordre élevé en s'inspirant de la théorie des équations différentielles modifiées. Le cas des méthodes développables en B-séries est spécifiquement analysé et on introduit une nouvelle loi de composition sur les B-séries. L'efficacité de cette approche est illustrée par la construction d'un nouvel intégrateur géométrique d'ordre élevé pour les équations du mouvement d'un corps rigide. On obtient également une méthode numérique précise pour le calcul de points conjugués pour les géodésiques du corps rigide.<br />Dans la seconde partie, on étudie dans quelle mesure les excellentes performances des méthodes symplectiques, pour l'intégration à long terme en astronomie et en dynamique moléculaire, persistent pour les problèmes de contrôle optimal. On discute également l'extension de la théorie des équations modifiées aux problèmes de contrôle optimal.<br />Dans le même esprit que les équations modifiées, on considère dans la dernière partie des méthodes de pas fractionnaire (splitting) pour les systèmes hamiltoniens perturbés, utilisant des potentiels modifiés. On termine par la construction de méthodes de splitting d'ordre élevé avec temps complexes pour les équations aux dérivées partielles paraboliques, notamment les problèmes de réaction-diffusion en chimie.