Le développement de méthodes alternatives à la culture in vivo pour l’évaluation de la toxicité des molécules chimiques s’est accéléré ces dernières années, l’objectif étant de limiter l’utilisation d’animaux. Préconisés par l’OCDE (Organisation de coopération et de développement économiques), ces modèles alternatifs visent à mimer les conditions physiologiques en employant des systèmes in vitro ou in silico. Parmi les différents systèmes développés, les biopuces microfluidiques ont prouvé leur contribution à l’amélioration des fonctions cellulaires, ce qui permet des études toxicologiques pertinentes. Les travaux de ce doctorat sont basés sur l’emploi de ces biopuces pour cultiver des hépatocytes (cellules du foie) et portent sur la mise au point d’une méthode d’analyse d’images issues de ces cultures sous microscope au cours du temps. L’acquisition d’images tout au long de l’expérience permet de suivre, après traitement, l’évolution et le comportement des cellules au contact de molécules chimiques et d’évaluer les réponses toxicologiques. Les premiers résultats de ces travaux ont permis l’amélioration du procédé de culture microfluidique adaptée au matériel d’acquisition d’images, la sélection de sondes fluorescentes, et le choix d’un algorithme de traitement des images sur CellProfiler. Cela nous a permis de quantifier et caractériser certaines fonctions biologiques au sein de la biopuce comme l’activité mitochondriale. Le potentiel de cet outil pour évaluer la toxicité de molécule a été testé grâce à l’emploi d’un toxique connu : la staurosporine. Les résultats obtenus ont révélé l’impact de la mise en culture en dynamique sur le comportement des hépatocytes, et la toxicité de la staurosporine visible en biopuce. / The development of alternative methods of in vivo cultures for the toxicological evaluation of chemical molecules has accelerated this last years, in order to limit the use of animals. Recommended by the OECD (Organisation for Economic Cooperation and Development), these alternative models are designed to mimic the physiological conditions using in vitro or in silico systems. Among the developed systems, microfluidic biochips have proven their contribution to the improvement of cellular functions, which allows relevant toxicological studies. This PhD thesis is based on the use of these biochips for hepatocytes culture and focus on the development of an analysis method for study these cultures under microscope over time using imaging. Image acquisition throughout the experiment enables to analyze, after image processing, the evolution and the behavior of cells in contact with chemical molecules and to evaluate toxicological responses. The first results of this work led to the optimization of the microfluidic cultures under the microscope used to get the image sequences, the selection of fluorescent probes and the development of an image processing system with CellProfiler. These works allowed the quantification and the characterization of some biological functions within the biochip such as the mitochondrial activity. Staurosporine, a well-known toxic, has been used to test the potential of this tool to evaluate the toxicity of molecules. The results showed the impact of dynamic culture on the hepatocytes behavior, and the staurosporine toxicity, in biochip cultures.

Ce travail propose un ensemble de méthodes dédiées à la quantification des incertitudes sur la simulation des écoulements dans un réservoir pétrolier. Ces méthodes sont basées sur l’utilisation de surfaces de réponse approchant la relation, le plus souvent inconnue et non linéaire, entre les paramètres incertains du réservoir et les variables de production. L’ensemble proposé contient ainsi des algorithmes de construction ou d’analyse (échantillonnage, analyse de sensibilité, inversion bayésienne d’un historique de production) de surfaces de réponse. Ces méthodes ont été tout d’abord développés dans un cadre déterministe puis étendues à la prise en compte de simulation d’écoulement secondaires et de paramètres incertains stochastiques caractérisés par un impact aléatoire sur la production. Les principales considérations de se travail sont de tenir compte d’un grand nombre de paramètres incertains, de données de production bruitée et de pourvoir modéliser une réponse de forme complexe / This work develops several methodologies to assess uncertainty on oil reservoir production. Taking in consideration that flow simulations are time consuming it uses response surfaces to approximate the relationship between reservoir uncertain parameters and production variables. First deterministic methods are developed to construct and analyze such surfaces: construction algorithms are the discrete smooth interpolation and the dual kriging while analysis methods are the variance based sensitivity analysis and the bayesian inversion of production history. This framework is then extended to include fast flow simulation results and to handle stochastic parameters characterized by a random effect on reservoir production. These methodologies are developed based on the following considerations: the number of uncertain parameters is usually large, data may be noisy if some parameters are neglected and the complex relationship between uncertain parameters and reservoir production

Le cancer représente la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés. Il a été démontré que 20% des cancers sont d'origine infectieuse. Nous nous sommes intéressés à deux oncovirus HPV (virus du papillome humain) et EBV (Epstein-Barr Virus) responsable du cancer de l'utérus et de divers lymphome B réciproquement. Les événements clés pour le développement d'un cancer viro-induit sont la persistance du virus via la dérégulation des réponses immunitaires et l'induction d'une instabilité gé¬nomique via une dérégulation du cycle cellulaire. Nous avons donc cherché si EBV était capable d'altérer la réponse immunitaire innée. Nous avons montré que EBV était capable d'inhiber TLR9 un acteur clef de la réponse immunitaire innée. Comme TLR9 est inhibé dans un certain nombre de cancers, nous nous sommes demandé si ce récepteur pouvait également, avoir un rôle dans l'oncogenèse. Nous avons montré que la réexpression de TLR9 induisait un ralentissement transitoire de la prolifération cellulaire. Nous nous sommes par la suite intéressés aux mécanismes de dérégulation du cycle cellulaire induits par E6 une oncoprotéine de HPV16. Nous avons trouvé un nouveau mécanisme d'inhibition de l'inhibiteur du cycle cellulaire, p21. HPV16E6 se lie et inhibe les fonctions de du facteur de transcription p150Sal2, ce qui induit une inhibition de p21 dans un contexte p53 indépendant / Cancer represents the second most common cause of death in industrialized countries. Epidemiological and biological studies have now conclusively proved that a variety of infectious agents constitute one of the main causes of cancer worldwide. It has been pointed out that more than 20% of cancers are from infectious origin. HPV high-risk mucosal types are associated to 98% of all cervical cancer cases. Regarding EBV, over 90% of the world’s population is infected and can give rise to malignancies such as Burkitt lymphoma or Hodgkin disease.(Young and Rickinson 2004) Keys features for oncoviruses to induce cancer are firstly to per¬sist by dampening host immune responses and to induce genomic instability in the host by altering the regulation of the cell cycle leading the infected cells to an uncontrolled proliferation. The purpose of this thesis was to find new mechanisms by which EBV and HPV can promote carcinogenesis. We have shown that EBV can alter the regulation and expression of TLRs, the key effectors molecules of the innate immune response. EBV infection of human primary B cells resulted in the inhibition of TLR9 functionality. Our study described a mechanism used by EBV to suppress the host immune response by deregulating the TLR9 transcript through LMP1-mediated NF-κB activation. As TLR was found deregulated in many cancers, we hypothesized that TLR9 may also a direct role in the process of cell cycle control and that loss of its expression may lead to transformation of the cell. Our overall objective here was to study the role of TLR9 in suppressing the events that initiates transformation of epithelial cells in the setting of cervical cancer (virus-associated) and in head and neck cancer (non–virus-associated). A third project dealt with the mechanism cell cycle deregulation by the oncoprotein E6 which expressed during infection with HPV16. We reported that HPV16E6 targets the cellular factor p150Sal2, which positively regulates p21 transcription. HPV16E6 associates with p150Sal2, inducing its functional inhibition by preventing its binding to cis elements on the p21 promoter. These data described a novel mechanism by which HPV16E6 induces cell cycle deregulation with a p53-independent pathway preventing G1/S arrest and allowing cellular proliferation and efficient viral DNA replication

Les zones polaires sont les premières à subir les effets du réchauffement climatique.L'estimation de l‟impact physiologique d‟une augmentation de température sur les espèces de ces régions est capitale afin de prédire l'évolution des écosystèmes polaires. Les conséquences physiologiques de l‟augmentation des températures peuvent affecter les capacités de résistance et de survie des organismes. Le krill constitue un maillon clé des écosystèmes polaires, il est aussi à la base de la chaine trophique de ces régions. Dans ce contexte, une étude comparative de la thermotolérance de trois espèces de krill polaires a été effectuée. Deux espèces d‟Antarctique Euphausia superba et Euphausia crystallorophias, et une espèce d‟Arctique, Thysanoessa inermis. La détermination de la température limite de tolérance (CT50) a été estimée sur ces 3 espèces. E. superba et T. inermis présentent des tolérances thermiques similaires, alors que E. crystallorophias a une CT50 légèrement inférieure. Cinq isoformes d‟Hsp70 ont été caractérisées, pour chaque espèce. Leur expression génique a été suivie au cours d‟augmentations de la température du milieu. Le suivi de ces biomarqueurs a permis d‟estimer la température limite à laquelle les premiers dommagescellulaires apparaissent. Les cinétiques d‟expressions de chaque espèce se sont révéléesdifférentes : une forte réponse Hsp70 a été observée chez T. inermis, alors que chez E.crystallorophias celle–ci est beaucoup plus faible. Aux mêmes températures E .superba ne développe pas de réponse Hsp70, malgré sa forte thermotolérance. La multiplication des expériences de choc thermique sur cette espèce (intensité et durée) n'a pas révélé de réponseHsp70, mais confirmé sa grande thermotolérance pour un organisme antarctique. / Polar regions are the first to be impacted by global warming. The physiological impact appraisal of a temperature increase over local species is critical to foresee future evolutions of polar ecosystems. Physiological consequences of temperature rises can affect organisms both in their hardness and survival. Krill stands as a key component for polar ecosystems and therefore constitutes the core diet of local predators. In such context, a thermal tolerance comparative analysis of three distinct polar krill species has been carried out: two Antarctic species Euphausia superba and Euphausia crystallorophias, and one Arctic species,Thysanoessa inermis. The determination of thermal tolerance (CT50) was conducted on these three species. E. superba and T. inermis analysis showed similar thermal tolerances, while E.crystallorophias CT50 was slightly lower. Five isoforms of Hsp70 have been characterized foreach species. Their gene expression has been monitored through temperature increases of their environment. This biomarkers monitoring allowed an estimation of the critical temperature at which cellular damages appear. Kinetic expressions vary for each species: a strong response was observed in Hsp70 T. inermis, whereas response is much lower in E.crystallorophias. For similar temperatures, E .superba does not provide any Hsp70 response,despite its high thermal tolerance. The accumulation of heat shock experiments on this species, in intensity and duration, still did not provide any Hsp70 response, although it confirmed its highly noticeable heat tolerance for an Antarctic organism.

La RH est une réaction de défense. L’interaction entre G.hirsutum et Xcm repose sur le concept gène-à-gène. L’infection du cultivar Réba B50 possédant les gènes R B2B3 par Xcm18 conduit à une RH associée à une activité LOX, responsable de la peroxydation des lipides, et à la transcription du GhLOX1. Premièrement, 6 génotypes de G.hirsutum contenant divers gènes R ont été retenus pour analyser la variabilité de la réponse LOX suite à l’infection par Xcm1, 18 ou 20. Notre étude a porté sur plusieurs critères, le phénotype, la perte en eau, l’activité LOX et la transcription du GhLOX1. Les résultats montrent une variabilité du phénotype RH en fonction des sources de résistances. Pour chaque type d’interaction incompatible, l’activité LOX et la transcription du GhLOX1 révèlent une augmentation significative corrélée à l’apparition des symptômes RH et à la diminution de la teneur en eau. La réponse LOX est conservée lors de la RH, quelle que soit la race de Xcm ou le génotype. Le GhLOX1 considère comme un marqueur moléculaire de la résistance spécifique du cotonnier à Xcm. Deuxièmement, le rôle du GhLOX1dans la mise en place de la RH en analysant sa fonction potentielle par surexpression. Des cotylédons ont été transformés avec la séquence codante GhLOX1 fusionnée au CaMV35S. Ces cotylédons transformés ont révélé (i) une activité LOX significativement supérieure à celle des cotylédons témoins montrant que le GhLOX1 code pour une protéine active et (ii) un phénotype sans modifications apparentes par rapport à celui des cotylédons non transformées, sauf dans certains contextes d’interactions cotonnier/Xcm où la surexpression de ce gène induit l’apparition de symptômes de type RH. L’effet de l’agro-infiltration sur l’expression de certains gènes pendant la transformation a révélé l’induction précoce et non spécifique de l’expression de gènes de défense. Ces travaux constituent une première étape dans l’analyse fonctionnelle du GhLOX1 dans la résistance spécifique du cotonnier à Xcm / The HR is a defense strategy. The interaction between G.hirsutum and Xcm is governed by the gene-for-gene concept. The infection of the cultivar Reba B50 that contains B2B3 R genes by race Xcm18 leads to a HR associated with a LOX activity response involved in peroxidation of lipids and with transcription of GhLOX1. First, 6 genotypes of G. hirsutum containing various R genes were tested to analyze the variability of the LOX response following the infection by Xcm1, 18 or 20. Several criteria were investigated including the phenotype, the water loss, the LOX activity and GhLOX1 transcription. The results showed variation in HR phenotype according to the tested R genes. For each type of the incompatible interaction, LOX activity and transcription of GhLOX1 were always significantly increased paralleled the apparition of the HR symptoms and the decrease in the water content. LOX response (enzymatic activity and GhLOX1 transcription) is associated with HR whatever the genotype of both Xcm races and cotton plant. Thus, the GhLOX1 consider as a molecular marker of the cotton specific resistance to Xcm. Second, the role of the GhLOX1 gene in the execution of the cotton HR to Xcm by analyzing its possible function by over-expression, the cotyledons were transformed with the GhLOX1 coding sequence fused to the CaMV35S. These transformed cotyledons revealed (i) a LOX activity significantly higher than that detected in the control, showing that the GhLOX1 encodes for an active protein and (ii) that the phenotype of these cotyledons was indistinguishable as compared to the non transformed cotyledons, except when the HR symptoms were induced in some GhLOX1-over-expressed cotyledons. The effect of agro-infiltration on expression of some plant genes during the transformation revealed early and nonspecific induction of the expression of defense genes. This work constitutes a preliminary investigation for the functional analysis of the GhLOX1 in order to assess its role in the cotton specific resistance to Xcm

Le dimensionnement des ponts et viaducs au Canada se base sur la norme CAN/CSA S6-14. Pour le calcul de ces structures sous des charges extrêmes, des cartes d'aléa sismique sont produites par la Commission géologique du Canada selon un taux d'amortissement de 5 %. La norme propose des taux d'amortissement visqueux élastique de 2 % pour le béton et de 1 % pour l'acier. Un nouveau facteur de correction selon l'amortissement est mentionné dans cette norme pour modifier les spectres de réponse provenant des cartes sismiques. Plusieurs études sur des ouvrages d'art quantifient les taux d'amortissement visqueux élastique entre 1 % et 2 %, confirmant ainsi qu'il est nécessaire d'utiliser un facteur de correction des spectres pour éviter une sous-évaluation des déplacements au niveau du tablier. Le projet de recherche consiste à quantifier le taux d'amortissement visqueux élastique des ponts routiers grâce à des essais in situ sur des ouvrages du Québec. Les essais débutent avec l'acquisition de données à l'aide d'accéléromètres alors que le pont est sous vibrations ambiantes. Une fois les propriétés modales extraites, un essai sous vibrations forcées par balayage des fréquences est effectué, en ciblant les fréquences propres. L'interprétation de la réponse de la structure à ce dernier essai permet de trouver précisément l'amortissement. Une étude paramétrique sur le logiciel OpenSees est aussi effectuée pour évaluer l'impact de la variation du taux d'amortissement utilisé sur les déplacements du tablier lors d'un séisme. Les résultats démontrent que le taux d'amortissement visqueux élastique peut être aussi bas que 1 %, ce qui peut doubler la réponse en déplacements aux joints d'un pont par rapport à une analyse avec 5 % d'amortissement. Le mémoire cherche à clarifier l'utilisation de la norme S6-14, à démontrer l'importance d'utiliser un bon taux d'amortissement et à encourager l'utilisation d'un facteur de correction des spectres adéquat pour calculer la réponse sismique des ponts routiers québécois et canadiens. Des recommandations sont proposées dans ce sens.

La tâche de question-réponse (Question-Answering, QA) est bien ancrée dans la communauté de Traitement Automatique du Langage Naturel (TALN) depuis de nombreuses années. De manière générale, celle-ci consiste à répondre à des questions données à l’aide de documents (textuels ou autres) ou de conversations en faisant au besoin usage de connaissances et en mettant en oeuvre des mécanismes d’inférence. Ainsi, dépendamment du jeu de données et de la tâche lui étant associée, il faut que le système puisse détecter et comprendre les éléments utiles pour répondre correctement à chacune des questions posées. De nombreux progrès ont été réalisés depuis quelques années avec des modèles neuronaux de plus en plus complexes, ces derniers sont cependant coûteux en production, et relativement opaques. Du à leur opacité, il est difficile d’anticiper avec précision le comportement de certains modèles et d’ainsi prévoir quand ces systèmes vont retourner de mauvaises réponses. Contrairement à la très grande majorité des systèmes proposés actuellement, nous allons dans ce mémoire tenter de résoudre cette tâche avec des modèles de taille contrôlable, on s’intéressera principalement aux approches basées sur les traits (features). Le but visé en restreignant la taille des modèles est qu’ils généralisent mieux. On pourra alors mesurer ce que ces modèles capturent afin d’évaluer la granularité de leur "compréhension" de la langue. Aussi, en analysant les lacunes de modèles de taille contrôlable, on pourra mettre en valeur ce que des modèles plus complexes ont capturé. Pour réaliser notre étude, on s’évalue ici sur SQuAD: un jeu de données populaire proposé par l’Université Standford. / The Question-Answering task (QA) is a well established Natural Language Processing (NLP) task. Generally speaking, it consists in answering questions using documents (textual or otherwise) or conversations, making use of knowledge if necessary and implementing inference mechanisms. Thus, depending on the data set and the task associated with it, the system must be able to detect and understand the useful elements to correctly answer each of the questions asked. A lot of progress has been made in recent years with increasingly complex neural models. They are however expensive in production, and relatively opaque. Due to this opacity, it is diÿcult to accurately predict the behavior of some models and thus, to predict when these systems will return wrong answers. Unlike the vast majority of systems currently proposed, in this thesis we will try to solve this task with models with controllable size. We will focus mainly on feature-based approaches. The goal in restricting the size of the models is that they generalize better. So we will measure what these models capture in order to assess the granularity of their "understanding" of the language. Also, by analyzing the gaps of controllable size models, we will be able to highlight what more complex models have captured. To carry out our study, we evaluate ourselves here on SQuAD: a popular data set o˙ered by Standford University.

Les épidémies de méningite sévissent depuis plusieurs décades dans la Ceinture Africaine de la méningite. En 2010, une vaccination de masse avec le vaccin conjugué MenAfriVac® a été entreprise dans la région afin d’éliminer les épidémies dues au méningocoque (Nm) A, principal sérogroupe en cause. L’objectif de cette thèse est de décrire l’épidémiologie des méningites au Niger avant et après l’introduction du vaccin MenAfriVac®; contribuer à une meilleure compréhension des dynamiques des épidémies en comparant les caractéristiques des foyers épidémiques selon le sérogroupe responsable; évaluer l’efficacité et l’efficience des stratégies de surveillance et de réponse vaccinale. Pour cela, nous avons utilisé pour la première fois des donnéesagrégées au niveau géographique de l’aire de santé concernant des cas suspects et des cas confirmés au laboratoire de 2002 à 2015. Nous avonsconsidéré la situation historique d’avant l’introduction du MenAfriVac®, la situation simulant l’élimination du NmA et la situation réelle de réémergence du NmC. La première partie de cette thèse a montré un changement de l’épidémiologie des méningites au Niger, avec l’élimination du NmA à partir de 2011 et la réémergence explosive du NmC en 2015. Les groupes d’âge et les aires du pays les plus affectés depuis 2002 sont également connus. Le pic épidémique était plus précocement détecté au niveau de l’aire de santé. Les incidences annuelles les plus élevées étaient retrouvées dans le sud-est du pays. Nous avons aussi trouvé que les épidémies à NmX présentaient un pic plus élevé que celles à NmA au niveau de l’aire de santé,pendant que le pic du NmW paraissait plus faible. Le sérogroupe C présentait une dynamique épidémique similaire à celle du NmA. Les incidences annuelles montraient des différences moins prononcées, probablement dues auxlongues durées des épidémies à NmA. En simulant l’élimination du NmA, l’efficacité de la réponse était plus importante pour une surveillance au niveau de l’aire de santé et une vaccination du district, alors que l’efficience était optimisée avec la vaccination au niveau de l’aire de santé. Pendant l’épidémie à NmC de 2015, l’efficacité et l’efficience étaient plus élevées pour la stratégie de surveillance au niveau de l’aire de santé et la vaccination du district que pour les autres stratégies. Les stratégies de prévention et de riposte aux épidémies de méningites nécessitent d’être adaptées selon les caractéristiques des sérogroupes de méningocoque prédominant. La surveillance de niveau subdistrict devrait être plus appropriée à la réponse aux épidémies suite à l’élimination des méningites de sérogroupe A et pour l’épidémie à NmC de 2015. / Meningitis epidemics strike since several decades in the African Meningitis Belt. In 2010, a mass vaccination with the conjugate vaccine MenAfriVac® was conducted in the region in order to eliminate epidemics due to meningococcal (Nm) A, the main serogroup in cause. The objective of this thesis is to describe the epidemiology of meningitis in Niger before and after MenAfriVac® introduction; to contribute to a better understanding of epidemics’ dynamics by comparing the characteristics of localized epidemics by serogroup responsible; to evaluate the effectiveness and the efficiency of surveillance and response strategies.For this, we used for the first time data aggregated at the geographical level of health area concerning suspected cases and laboratory confirmed cases from 2002 to 2015.We considered the historical situation of before MenAfriVac® introduction, the situation simulating NmA elimination and the real situation of NmC re-emergence. The first part of this thesis showed a change of meningitis epidemiologyin Niger, with the elimination of NmA from 2011 and the explosive re-emergence of NmC in 2015.The age groups and the country’s area the most affected since 2002 were also known. The epidemic peak was more early detected at the health area level. The highest annual incidences were found in the south eastern part of the country, bordering Nigeria. We also found that epidemics due to NmX tended to have higher peak force at health center level than those due to serogroup A, while the peak force of NmW appeared to be lower. The serogroup C appeared to have epidemic dynamic similar to NmA. Annual incidences showed less pronounced differences, possibly due to the trend for longer duration of NmA epidemics.Whensimulating NmA elimination, effectiveness of the response was highest for health area level surveillance and district level vaccination, while efficiency was optimized with health area level vaccination. For 2015 NmC epidemic, effectiveness and efficiency were higher for health area level surveillance and district level vaccination compared to other strategies. Strategies for prevention and response to meningitis epidemics need to be adapted according to the characteristics of predominant meningococcal serogroups.Subdistrict level surveillance may be most appropriate for meningitis epidemic response following elimination of serogroup A meningitis and for the 2015 NmC epidemic.

Interroger des bases de connaissances avec des requêtes conjonctives a été une préoccupation majeure de la recherche récente en logique de description. Une question importante qui se pose dans ce contexte est la gestion de données incohérentes avec l'ontologie. En effet, une théorie logique incohérente impliquant toute formule sous la sémantique classique, l'utilisation de sémantiques tolérantes aux incohérences est nécessaire pour obtenir des réponses pertinentes. Le but de cette thèse est de développer des méthodes pour gérer des bases de connaissances incohérentes en utilisant trois sémantiques naturelles (AR, IAR et brave) proposées dans la littérature et qui reposent sur la notion de réparation, définie comme un sous-ensemble maximal des données cohérent avec l'ontologie. Nous utilisons ces trois sémantiques conjointement pour identifier les réponses associées à différents niveaux de confiance. En plus de développer des algorithmes efficaces pour interroger des bases de connaissances DL-Lite incohérentes, nous abordons trois problèmes : (i) l'explication des résultats des requêtes, pour aider l'utilisateur à comprendre pourquoi une réponse est (ou n'est pas) obtenue sous une des trois sémantiques, (ii) la réparation des données guidée par les requêtes, pour améliorer la qualité des données en capitalisant sur les retours des utilisateurs sur les résultats de la requête, et (iii) la définition de variantes des sémantiques à l'aide de réparations préférées pour prendre en compte la fiabilité des données. Pour chacune de ces trois questions, nous développons un cadre formel, analysons la complexité des problèmes de raisonnement associés, et proposons et mettons en œuvre des algorithmes, qui sont étudiés empiriquement sur un jeu de bases de connaissance DL-Lite incohérentes que nous avons construit. Nos résultats indiquent que même si les problèmes à traiter sont théoriquement durs, ils peuvent souvent être résolus efficacement dans la pratique en utilisant des approximations et des fonctionnalités des SAT solveurs modernes. / The problem of querying description logic knowledge bases using database-style queries (in particular, conjunctive queries) has been a major focus of recent description logic research. An important issue that arises in this context is how to handle the case in which the data is inconsistent with the ontology. Indeed, since in classical logic an inconsistent logical theory implies every formula, inconsistency-tolerant semantics are needed to obtain meaningful answers. This thesis aims to develop methods for dealing with inconsistent description logic knowledge bases using three natural semantics (AR, IAR, and brave) previously proposed in the literature and that rely on the notion of a repair, which is an inclusion-maximal subset of the data consistent with the ontology. In our framework, these three semantics are used conjointly to identify answers with different levels of confidence. In addition to developing efficient algorithms for query answering over inconsistent DL-Lite knowledge bases, we address three problems that should support the adoption of this framework: (i) query result explanation, to help the user to understand why a given answer was (not) obtained under one of the three semantics, (ii) query-driven repairing, to exploit user feedback about errors or omissions in the query results to improve the data quality, and (iii) preferred repair semantics, to take into account the reliability of the data. For each of these three topics, we developed a formal framework, analyzed the complexity of the relevant reasoning problems, and proposed and implemented algorithms, which we empirically studied over an inconsistent DL-Lite benchmark we built. Our results indicate that even if the problems related to dealing with inconsistent DL-Lite knowledge bases are theoretically hard, they can often be solved efficiently in practice by using tractable approximations and features of modern SAT solvers.

Le réticulum endoplasmique rugueux (RE), assure la synthèse, le repliement et la maturation des protéines de la voie de sécrétion. Les altérations des fonctions physiologiques du RE, entrainent l’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE, une condition appelée stress RE. En réponse au stress RE, un mécanisme compensatoire adaptatif appelé Unfolded Protein Response (UPR) est activé afin de restaurer l’homéostasie du RE et de permettre la survie de la cellule. Dans le cas d’un stress RE sévère ou prolongé, les altérations ne pouvant plus être compensées, la cellule est éliminée par apoptose contribuant ainsi au développement de pathologies cardiaques. Le but des recherches actuelles sur le stress RE en physiopathologie cardiaque n’est pas d’inhiber la réponse au stress RE, mais plutôt de la moduler afin de limiter l’apoptose des cardiomyocytes et de protéger le cœur. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence que le stress RE induit une modification importante de l’architecture des cardiomyocytes associée à une altération de la fonction mitochondriale. De plus, nous avons montré que SIRT1, une désacétylase dépendante du NAD+, inhibe l’apoptose mitochondriale induite par un stress RE en limitant spécifiquement l’activation de la voie PERK de la réponse UPR via la désacétylation du facteur eIF2á sur la lysine K143. Enfin, nos résultats indiquent que SIRT1 protège les cardiomyocytes de l’apoptose induite par le stress RE en favorisant la mitophagie, via une activation de la voie de signalisation eEF2K/eEF2. Ces résultats montrent que SIRT1 est impliquée dans la régulation de la réponse autophagique et apoptotique des cardiomyocytes au stress RE et suggèrent que cette désacétylase serait une cible thérapeutique intéressante pour limiter le développement des pathologies cardiaques liées au stress RE. / The endoplasmic reticulum (ER) functions to properly synthesize, fold and process secreted and transmembrane proteins. Impairment of ER function induces an accumulation of misfolded proteins in the ER lumen, a condition termed ER stress. In response to ER stress, an adaptive compensatory mechanism called Unfolded Protein Response (UPR) is activated to restore ER homeostasis and promote cell survival. In the case of severe or prolonged ER stress, homeostasis cannot be restored and the cell is eliminated by apoptosis contributing to the development of cardiac pathologies. Currently, cardiac therapy based on ER stress modulation to conserve beneficial adaptations and to avoid cardiomyocyte apoptosis is viewed as a promising avenue towards effective therapies of ER stress-associated cardiac diseases.In this context, we demonstrated that ER stress induces architectural modifications and alterations of the mitochondrial function in cardiomyocytes. Furthermore, we showed that SIRT1, a NAD+-dependent deacetylase, inhibits mitochondrial apoptosis by modulating the activation of the PERK pathway of the UPR through deacetylation of the translation initiation factor eIF2á on lysine K143. Our results also indicate that SIRT1 protects cardiomyocyte from ER stress-induced apoptosis by activating mitophagy through eEF2K/eEF2 pathway. Collectively, these data demonstrate that SIRT1 regulates ER stress-induced autophagy and apoptosis in the heart and suggest that this deacetylase may be a therapeutic target to protect the heart against ER stress-induced injury.