Currently, opioids are extensively used in clinical practices in order to treat pain in patients. However, prolonged administration of opioids are not feasible due to the development of side effects especially tolerance, constipation, addiction and dependence. Our drug design is mainly aimed to reduce opioid induce side effects such as development of tolerance. The first strategy examined involves design and synthesis of peptide based single molecules that have a mu agonist and delta agonist pharmacophore in combination with a COX2 inhibitory pharmacophore. A new molecule, 3-17 having good delta agonist activity, partial COX2 inhibitory activity and weak mu agonist activity was produced. Moreover, Investigation of the bioactivities of the synthesized ligands including 3-17 in terms of their ligand receptor interactions were probed using NMR conformational analysis along with docking analysis to the respective homology modeled mu and delta opioid receptors as well as the COX2 enzyme. As a further continuation of this work, instead of peptide based mu agonist and delta agonist type pharmacophore, the highly mu selective fentanyl pharmacophore was used in combination with a pyrazole based and a pyrazolone based COX pharmacophore. Based on the SAR study and docking analysis of synthesized ligands to the homology modeled mu opioid receptor, an ideal tolerant position without significant loss of mu opioid agonist activity for fentanyl were found. The second strategy involves design and synthesis of a peptide based single molecule that has a mu agonist and a delta antagonist pharmacophore in combination with a NK1 antagonist pharmacophore. A novel molecule (4-2) containing delta antagonist activity, weak mu agonist activity and NK1 antagonist activity was identified. Its homology modeled mu opioid receptor bound conformation was compared with that of reference ligands. Docking analysis of modified 4-2 to the homology modeled mu opioid receptor revealed that it can be further modified to obtain better mu agonist activity. 4-2 showed antinociception for 45 min period of time after injection in tail flick assay. In addition to studies that were directed to avoid tolerance development due to opioid administration, peptide based potential analgesics such as biphalin was modified by introducing more peptidomimetic character in order to enhance its blood brain barrier permeability and proteolytic stability. The novel molecule (6-7) was produced in this study and its antinociception lasted for 30 min period of time after injection in the tail flick assay.

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Orientador: José Luiz Laus / Banca: Aline Adriana Bolzan / Banca: Cristiane dos Santos Honsho / Banca: Alexandre Lima de Andrade / Banca: Paola Castro Moraes / Resumo: Estudaram-se os efeitos da morfina 1% sobre a reparação corneal, avaliando-se a expressão das metaloproteinases-1, -2, -9, do colágeno tipo IV e da interleucina 10 (IL-10), em coelhos submetidos à ceratectomia lamelar. Dois experimentos foram concebidos, empregando-se 56 animais. No primeiro, 6 coelhos foram tratados com 50μl de morfina 1% (GM), a cada 4 horas, totalizando 4 aplicações diárias. Outros 6 coelhos receberam solução fisiológica (GC) nas mesmas condições adotadas para o GM. Após as ceratectomias, as córneas foram avaliadas até sua epitelização. No segundo, 40 animais foram empregados e as córneas colhidas decorridos 1, 3, 6, 9 e 12 dias das ceratectomias para histologia, imunoistoquímica (MMP-1, MMP-9 e colágeno tipo IV), zimografia (MMP-2 e MMP-9) e ELISA (IL-10). Mais 4 coelhos saudáveis foram utilizados para como controle negativo.O tempo médio de reetitelização não diferiu entre os grupos. Após a ceratectomia, observou-se elevação significativa quanto ao limiar de sensibilidade corneal da 6ª até 96a hora da avaliação. Não se observaram alterações histológicas e quanto ao índice de imunomarcação da MMP-1, -9 e do colágeno do tipo IV entre os grupos estudados . À zimografia, níveis mais elevados de MMP-2 e de MMP-9 foram observados no GM, ao 6º e ao 9º dias após as ceratectomias. Observou-se decréssimo das formas latente e ativa da MMP-9 ao 12º dia. Observou-se, ao 1º dia de avaliação, redução nos níveis de IL-10, comparativamente às córneas saudáveis, mas sem significância estatística entre os grupos, em qualquer dos períodos estudados. O uso local de morfina 1% promoveu analgesia corneal de 4 dias em coelhos submetidos à ceratectomia lamelar e não retardou a epitelização. Elevação do quantitativo da metaloproteinase-1, -2 e -9, em córneas tratadas com morfina 1%, não contraindica seu uso... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This study aimed evaluate the effects of continual topical administration of 1% morphine on corneal analgesia in rabbits subjected to lamellar keratectomy until completion of the corneal wound healing and to assess the expression of matrix metalloproteinases (MMPs)-1, -2 and -9, type IV collagen and interleukin-10 (IL-10) during the treatment. Fifty-six animals were used. In the first experiment, 12 rabbits were divided into two groups, one (n=6) received 50 μl of topical 1% morphine (MG) every 4 hours while the other group (n=6) received 0.9% NaCl instead (CG). After keratectomies, corneas were evaluated until healing. In the second experiment, 40 animals were divided, 4 rabbits of each group were euthanized 1, 3, 6, 9, and 12 days after keratectomy and corneal samples were processed for histology, immunohistochemistry (MMP- 1, -9 and IV collagen), zymography (MMP-2 and -9) and ELISA (IL-10). Other 4 healthy rabbits were used as negative control. In healthy corneas, CTT did not differ significantly before and after morphine instillation. Mean corneal reepithelization rate did not differ between groups. Following keratectomy, CTT increased from the 6h to 96h time points. Scores of leukocyte infiltration, MMP-1, MMP-9 and type IV collagen expression did not differ between groups at any time point. Zymography indicated that levels of the active forms of MMP-2 and MMP-9 increased on days 6 and 9 in the MG. The levels of both latent and active forms of MMP-9, as well as of the latent form of MMP-2 decreased to values close to those of healthy corneas on day 12. IL-10 levels measured on days 1 to 6 were reduced as compared to those of healthy corneal tissue and returned to levels close to those of healthy corneas. Topical application of 1% morphine promoted corneal analgesia for up to 4 days and did not delay corneal reepithelization... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Newton Nunes / Banca: Paulo Sérgio Patto dos Santos / Banca: Celina Tie Nishimori Duque / Resumo: Para avaliar os efeitos da infusão contínua de naloxona ou tramadol sobre a resposta à hipovolemia aguda foram utilizados 40 coelhos adultos distribuídos em cinco grupos: grupo naloxona (GN), grupo tramadol 1 (GT1), grupo tramadol 3 (GT3), grupo tramadol 5 (GT5) e grupo controle (GC). Os animais foram induzidos (2,5 CAM) e mantidos (1,5 CAM) à anestesia com isofluorano e após 60 minutos receberam bolus de solução de NaCl a 0,9% (GC), de naloxona (GN) ou de diferentes doses de tramadol (GT1, GT3 e GT5), seguido de infusão contínua dos mesmos fármacos. Decorridos dez minutos, os coelhos foram induzidos à hipovolemia por meio da retirada de sangue arterial no volume total de 15 ml/kg, o qual foi reinfundido após uma hora. Os parâmetros avaliados foram frequência cardíaca, eletrocardiografia, pressão venosa central, pressões arteriais (PA), pressão de perfusão coronariana (PPC), frequência respiratória, saturação de oxiemoglobina e tensão parcial de dióxido de carbono ao final da expiração. Os dados foram submetidos à análise de variância seguida pelo teste de Tukey (p<0,05). Houve diminuição significativa das médias de PA e PPC após a retirada sanguínea, em todos os grupos, com posterior retorno aos valores iniciais durante a reinfusão do sangue, com exceção do GT5 que apresentou médias estáveis durante a hipovolemia e reinfusão. O GC e GT1 apresentaram médias de PA e PPC menores que as do GT5 vinte minutos após a remoção sanguínea. As demais variáveis não apresentaram diferença significativa ao longo do período experimental. Concluiu-se que a administração do tramadol, na dose de 5 mg/kg seguida por infusão contínua de 0,025 mg/kg/min, é indicada na terapia da hipovolemia aguda, pois possui ações benéficas na PA e na PPC, sem alterar os demais parâmetros estudados. / Abstract: To evaluate the effects of continuous infusion of naloxone or tramadol on the answer to acute hypovolemia, forty adult rabbits were assigned into five groups: naloxone group (NG), tramadol group 1 (TG1), tramadol group 3 (TG3), tramadol group 5 (TG5) and control group (CG). General anesthesia was induced (2.5 CAM) and maintained (1.5 CAM) with isoflurane and, after sixty minutes, the bolus of NaCl to 0.9% (CG), of naloxone (NG) or the several doses of tramadol (TG1, TG3 e TG5) followed by continuous infusion of the same drugs were administered. After 10 minutes, the rabbits were induced to hypovolemia by withdrawing arterial blood in total volume of 15 ml/kg, which was reinfused after one hour. Heart rate, electrocardiogram, venous central pressure, arterial pressures (AP), coronary perfusion pressure (CPP), respiratory rate, pulse oxygen saturation and end-tidal carbon dioxide were evaluated. Numerical data were submitted to analyses of variance followed by Tukey test (p<0.05). The AP and CPP decreased significantly, after blood withdrawal, in all groups. During blood reinfusion, these parameters came back to the initial values, except in TG5, because these variables were stable during hypovolemia and blood reinfusion. The CG and TG1 showed mean of AP and CPP lower than the TG5 at twenty minutes after the withdrawal of blood. It was concluded that tramadol administration, at dose of 5 mg/kg followed by continuous infusion of 0.025 mg/kg/min, is indicated in therapy of acute hypovolemia, because it has useful action on AP and on CPP, besides this drug does not impair the other evaluated parameters. / Mestre

Orientador: Fernanda Bono Fukushima / Resumo: Introdução: A dor aguda é um fenômeno universal. O tratamento desse evento, entretanto, ainda é visto através de diversos vieses culturais, sociais e econômicos. Em situação de dor aguda pós-operatória estima-se que 40% dos pacientes apresentam controle inadequado da dor (intensidade moderada a intensa). O presente trabalho visa analisar a percepção de pacientes recém operados quanto à analgesia pós-operatória que receberam em um hospital escola terciário de natureza pública, bem como descrever as medidas prescritas e realizadas para analgesia pós-operatória de acordo com seu registro em prontuário. Método: Estudo transversal, descritivo, realizado em pacientes internados, submetidos a procedimentos cirúrgicos cardiovasculares, gastrointestinais, ginecológicos, hemodinâmicos, mastológicos, neurológicos, ortopédicos, torácicos, urológicos ou vasculares no período de junho a dezembro de 2017 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da UNESP, em Botucatu. Os pacientes foram entrevistados no 2º dia pós-operatório (2º PO) sobre sua experiência no 1º dia pós-operatório (1º PO) quanto ao controle da dor. Através de entrevista semiestruturada o paciente foi inquerido quanto a intensidade da sua dor, a satisfação quanto a analgesia recebida, e sua impressão geral do atendimento prestado pela equipe de saúde assistente. Foi realizada revisão dos prontuários e registrados dados quanto a frequência do registro de avaliação da dor, analgesia prescrita e fornecida, bem como sobre ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Justifications and Objectives: Acute pain is a universal phenomenon. However, the treatment of this event still has a diversity of cultural, social and economical biases. It is estimated that 40% of patients present inadequate management of pain (moderate to severe intensity) in a situation of acute postoperative pain. The aim of the present study is to analyze the perception of patients, who recently operated, regarding postoperative analgesia in a public tertiary hospital school. In addition, to describe the prescribed and performed postoperative analgesia according to registration in medical records. Methods: A cross-sectional, descriptive study was performed in hospitalized patients submitted to cardiovascular, gastrointestinal, gynecological, hemodynamic, mastological, neurological, orthopedic, thoracic, urological or vascular surgical procedures from June 2017 to December 2017 at Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da UNESP, Botucatu, Brazil. Patients were interviewed on the second day of the postoperative period about their experience on the first day postoperative as to their pain control. Through a semi-structured interview, patients were asked about the intensity of pain, satisfaction as to the analgesia, and general impression of the process. Medical records were reviewed, and data were recorded as to the frequency of recorded pain, analgesia prescription and its administration, and side effects as well. Results: 159 patients met the criteria established t... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Marcelo De Paula Mendes Castilho (barcarena2004@hotmail.com) on 2018-10-24T02:50:52Z No. of bitstreams: 1 pos mestrado2 (3).pdf: 4009077 bytes, checksum: 419f6b14136acbd4404a3308130a15b8 (MD5) / Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: problema 1: Financiamento recebido No formulário de submissão consta a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) como financiadora do seu projeto mas, no arquivo submetido, não localizei nos agradecimentos referência a esta. Caso tenha recebido o apoio favor incluí-la nos agradecimentos. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo, em PDF, novamente. Agradecemos a compreensão. on 2018-10-30T11:54:52Z (GMT) / Submitted by Marcelo De Paula Mendes Castilho (barcarena2004@hotmail.com) on 2018-11-01T18:33:31Z No. of bitstreams: 1 mestrado 4.pdf: 4010812 bytes, checksum: 8c50c5c790df0ee889ddec8b025c467e (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2018-11-06T16:03:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 castilho_mpm_me_bot.pdf: 4010812 bytes, checksum: 8c50c5c790df0ee889ddec8b025c467e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-06T16:03:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 castilho_mpm_me_bot.pdf: 4010812 bytes, checksum: 8c50c5c790df0ee889ddec8b025c467e (MD5) Previous issue date: 2018-08-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A dor aguda é um fenômeno universal. O tratamento desse evento, entretanto, ainda é visto através de diversos vieses culturais, sociais e econômicos. Em situação de dor aguda pós-operatória estima-se que 40% dos pacientes apresentam controle inadequado da dor (intensidade moderada a intensa). O presente trabalho visa analisar a percepção de pacientes recém operados quanto à analgesia pós-operatória que receberam em um hospital escola terciário de natureza pública, bem como descrever as medidas prescritas e realizadas para analgesia pós-operatória de acordo com seu registro em prontuário. Método: Estudo transversal, descritivo, realizado em pacientes internados, submetidos a procedimentos cirúrgicos cardiovasculares, gastrointestinais, ginecológicos, hemodinâmicos, mastológicos, neurológicos, ortopédicos, torácicos, urológicos ou vasculares no período de junho a dezembro de 2017 no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da UNESP, em Botucatu. Os pacientes foram entrevistados no 2º dia pós-operatório (2º PO) sobre sua experiência no 1º dia pós-operatório (1º PO) quanto ao controle da dor. Através de entrevista semiestruturada o paciente foi inquerido quanto a intensidade da sua dor, a satisfação quanto a analgesia recebida, e sua impressão geral do atendimento prestado pela equipe de saúde assistente. Foi realizada revisão dos prontuários e registrados dados quanto a frequência do registro de avaliação da dor, analgesia prescrita e fornecida, bem como sobre o registro de efeitos adversos. Resultados: Ao todo foram selecionados 159 pacientes, durante o período do estudo, os quais preenchiam os critérios estabelecidos para participarem da pesquisa. Contudo, 68 foram excluídos, pois no momento da entrevista já haviam recebido alta, ou não estavam no leito, ou, ainda, a cirurgia havia sido cancelada. No total foram entrevistados 91 pacientes, sendo 46 (50,5%) do sexo masculino e 45 (49,5%) do sexo feminino. A maioria dos entrevistados (86,8%) relataram presença de dor no 1º PO . Os escores médios de dor e pior dor na Escala Numérica Verbal (ENV) foram, respectivamente: 3,1/10 e 5,6/10. Todos relataram terem recebido analgesia, sendo a medicação considerada muito efetiva ou efetiva para 84,6% dos entrevistados. A grande maioria dos entrevistados se sentiram muito respeitados/muitos satisfeitos ou respeitado/satisfeitos com a analgesia recebida. Em 60,4% dos prontuários analisados, não houve qualquer registro quanto a presença ou a ausência de dor, sendo que uma escala padronizada (ENV) foi utilizada em apenas dois dos 91 pacientes. Houve registro de analgesia regular para 84,6% dos pacientes, sendo que ela consistia na maioria dos casos (51,94%) de analgésicos simples associados a opioides fracos. Aproximadamente 54% (53,84%) dos pacientes receberam analgesia sob demanda, que consistia na maioria dos casos (55,10%) de opioides fracos. Os Resumo opioides fortes foram pouco prescritos tanto no regime regular quando no de demanda (2,6% e 4,0%, respectivamente). Conclusão: Embora a grande maioria dos entrevistados tenham relatado dor no 1 oPO, e a avaliação da mesma não ter sido feita de forma sistematizada, a analgesia foi considerada muito efetiva ou efetiva para 84,6% dos entrevistados, havendo grande sentimento de satisfação e respeito pela analgesia recebida. / Justifications and Objectives: Acute pain is a universal phenomenon. However, the treatment of this event still has a diversity of cultural, social and economical biases. It is estimated that 40% of patients present inadequate management of pain (moderate to severe intensity) in a situation of acute postoperative pain. The aim of the present study is to analyze the perception of patients, who recently operated, regarding postoperative analgesia in a public tertiary hospital school. In addition, to describe the prescribed and performed postoperative analgesia according to registration in medical records. Methods: A cross-sectional, descriptive study was performed in hospitalized patients submitted to cardiovascular, gastrointestinal, gynecological, hemodynamic, mastological, neurological, orthopedic, thoracic, urological or vascular surgical procedures from June 2017 to December 2017 at Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da UNESP, Botucatu, Brazil. Patients were interviewed on the second day of the postoperative period about their experience on the first day postoperative as to their pain control. Through a semi-structured interview, patients were asked about the intensity of pain, satisfaction as to the analgesia, and general impression of the process. Medical records were reviewed, and data were recorded as to the frequency of recorded pain, analgesia prescription and its administration, and side effects as well. Results: 159 patients met the criteria established to participate in the study and were selected to participate. However, 68 were excluded. The excusions were due discharge, absence at the moment of the interview or surgery postponed. A total of 91 patients were interviewed, of which 46 (50.5%) were male and 45 (49.5%) were female. Most of the interviewees (86.8%) reported some type of pain on the first postoperative period. The mean pain score and the mean worst pain score in NRS were, respectively, 3.1/10 and 5.6/10. All reported having received analgesia, and the medication was considered very effective or effective for 84.6% of the interviewees. The vast majority of the interviewees felt very respected / many satisfied or respected / satisfied with the analgesia received. In 60.4% of the charts analyzed, there was no record of presence or absence of pain. A standardized scale (NRS) was used in only two patients. There was registration of regular analgesia for 84.6% of the patients, and it consisted, in the majority of cases (51.94%), of simple analgesics associated with weak opioids. On-demand analgesia was recorded for 53.84% of patients, and it consisted, in the majority of cases (55.10%), of weak opioids only. Strong opioids were poorly prescribed in both the regular and non-demand regimens (2.6% and 4.0%, respectively). Conclusions: Although the great majority of the interviewees complained of pain in the 1st PO, and the pain evaluation was not done in a systematized way, analgesia was considered very effective or effective for 84.6% of the interviewees, with a great feeling of satisfaction and respect by the analgesia received / CAPES: 1578855

This study reports the investigation of hyperbaric opioids and 10% glucose studied in a experimental in vitro model of a subarachnoid space and the in vivo subarachnoid administration of hyperbaric opioids and 10% glucose in horses. The first in vitro phase was done with a translucid poly vinil chloride (PVC) model filled with horse cerebral spinal fluid and injected with hyperbaric opioids and 10% glucose tinted with methylene blue. The objective was to evaluate the physic behavior of the substances within the model. In the second in vivo phase, the hyperbaric opioids (morphine, methadone and buprenorphine) were subarachnoidally administered in six adult horses through a subarachnoid catheter. Cardiopulmonary effects, behavior and pain threshold to noxious electrical stimulation on the perineal, lumbar, sacral and thoracic dermatomes was evaluated. Theresults demonstrated that the model was able to indicate the more appropriate opioids to be used subarachnoidally, and that segmental analgesia was considered intense with hyperbaric morphine and hyperbaric methadone, and moderate with hyperbaric buprenorphine, with minimal effects on cardiorespiratory function, without ataxia or CNS excitation. / Este trabalho apresenta a investigação da utilização de soluções hiperbáricas de opióides e glicose a 10% em um modelo experimental in vitro do espaço subaracnóide, bem como o estudo in vivo da administração de opióides hiperbáricos e glicose a 10% pela via subaracnóide em cavalos. A primeira fase in vitro , constou da utilização de um modelo confeccionado em PVC (policloreto de vinila) transparente, preenchido com líquido cérebro espinhal eqüino, onde foram injetados os agentes opióides hiperbáricos e glicose a 10% marcados com azul de metileno, com o objetivo de avaliar o comportamento físico de distribuição das substâncias no modelo. Na segunda fase in vivo , os opióides hiperbáricos (morfina, buprenorfina e metadona) e glicose a 10% (grupo controle) foram administrados pela via subaracnóide em seis cavalos adultos por meio de um cateter. Avaliaram-se efeitos cardiorrespiratórios, comportamentais e limiar doloroso por estimulação elétrica dos dermátomos perineal, sacral, lombar e torácico. Os resultados mostraram que o modelo proposto serviu como base para a escolha dos agentes utilizados pela via subaracnóide. Houve produção de analgesia segmentar considerada intensa com a morfina hiperbárica e a metadona hiperbárica, e analgesia moderada com a buprenorfina hiperbárica, com mínimos efeitos sobre as funções cardiorrespiratórias, sem ocorrência de ataxia ou excitação do SNC.

Postoperative pain in dogs undergoing vertebral surgery is classified as severe and is important an adequate approach to it, because it can influences recovery time, quality of life and surgery outcome. Opioids are indicating for postoperative pain treatment in these surgeries. Opioids may have adverse effects that may require attention. There are few clinical studies that present the adverse effects of these analgesics in canine postoperative period. The aim of this retrospective study was to present the adverse effects of morphine, methadone and tramadol in canine vertebral surgery postoperative period. There were revised the postoperative records of 180 dogs and the changes resulted from the opioids use were noted. The adverse effects observed were anorexia, hypophagia, vomiting, vocalization, bradycardia, hypothermia, panting, sedation. Pain was also observed in some dogs. A significant difference was found in anorexia between dogs treated with morphine and tramadol and methadone and tramadol. Significant difference was also found in pain between dogs treated with morphine and tramadol. The association of metamizole and morphine or metamizole and methadone was not different in relation to the adverse effects. There was also no difference with the dosage variation and the adverse effects. In conclusion, morphine, methadone and tramadol have adverse effects when used for pain control in the postoperative period of dogs submitted to vertebral surgery. Anorexia, hypophagia and emesis were frequent adverse effects observed with morphine and methadone and, despite tramadol presented less adverse effects, its use may be not beneficial in the studied doses when we consider the degree of pain, however more controlled studies with clinical situation are needed to confirm this. / A dor pós-operatória em cães submetidos a cirurgias da coluna vertebral é considerada severa e o manejo inadequado pode influenciar no tempo de recuperação do paciente, na qualidade de vida e no resultado cirúrgico. Dentre os analgésicos indicados para uso no pós-operatório dessas cirurgias tem-se os opioides, os quais podem apresentar inúmeros efeitos adversos que requerem atenção. Devido à escassez de estudos clínicos acerca dos efeitos adversos desses fármacos no pós-operatório de cães, objetivou-se com o presente estudo retrospectivo apresentar os efeitos adversos da morfina, metadona e tramadol utilizados no pós-operatório de cirurgias da coluna vertebral. Foram revisadas e avaliadas as fichas de 180 cães e os principais efeitos adversos observados foram anorexia, hiporexia, vômito, salivação, vocalização, bradicardia, hipotermia, ofegação e sedação. Também foi verificada persistência de dor mesmo com uso dos analgésicos. Houve diferença na ocorrência de anorexia nos cães tratados com morfina ou metadona em relação aos tratados com tramadol. Outra observação que apresentou diferença foi referente à dor pós-operatória entre os grupos morfina e tramadol (p<0,05). A associação de dipirona com morfina e com metadona não revelou diferença com relação à ocorrência de efeitos adversos, bem como a variação de doses. Conclui-se que a morfina, a metadona e o tramadol apresentam efeitos adversos quando empregados para tratamento da dor pós-operatória em cães submetidos à cirurgia da coluna vertebral. A anorexia, a hipofagia e o vômito foram os efeitos adversos frequentes com o uso de morfina e de metadona e, mesmo que o tramadol apresente menor ocorrência de efeitos adversos, seu uso pode não ser vantajoso na dose estudada quando se leva em consideração o grau de dor, entretanto mais estudos controlados com situações clínicas são necessários para confirmação desse achado.

Since the use of opioids started to emerge for analgesic reasons in the 19th century with the synthetization of morphine, opioids have been studied rigorously to better understand its effects on the brain. This thesis shows that both the analgesic effects and the reinforcing effects of opioids are mediated by the same receptor, the mu opioid receptor (MOR). MOR activity has been correlated to both primary and secondary reinforcers and should be considered to cause positive reinforcement together with increases in dopamine transmission for all drugs of abuse, and not only in relation to opioids. Opioid tolerance, dependence and even addiction are to some extent thought to relate to opioids’ acute effect of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) superactivation. Based upon these findings, the allostasis theory of addiction is considered to be the most suitable in defining opioid addiction. The theory claims that the mesolimbic dopamine system becomes sensitized, increasing the attractiveness of opioids. This while counteradaptation increases the pleasurable tolerance of opioids, encouraging the user to increase its intake for the same initial reward. Furthermore the theory claims that cAMP superactivation is causing an unfolding effect of neurobiological and neurochemical expressions which leads to the disorder of addiction. cAMP superactivation is mediating the negatively reinforcing aspects of opioid addiction together with changes to corticotropin-releasing factor (CRF) in the brain stress system, such as the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the extended amygdala.