O objetivo geral da presente tese é testar a hipótese que a pineal faz parte integrante da resposta ao estresse, da mesma forma que está integrada ao processo inflamatório. Dois modelos de estresse, contenção e frio, foram aplicados aos ratos por 30 min ou 2 horas. Os resultados foram: ausência de úlceras gástricas e TNF em nível sérico por ambos os estresses, apenas aumento de corticosterona; somente em duas horas qualquer um dos estresses aumentou significativamente melatonina da pineal; tratamento tanto com metirapona como com mifepristone aboliram indistintamente os efeitos dos estresses; tratamento tanto com talidomida como com fenilefrina não modificaram os efeitos dos estresses. Concluímos que, o estresse moderado agudo, pela ação da corticosterona, promove modulação da pineal na dependência do estado fisiológico da mesma. Confirmamos a existência de uma relação entre as glândulas adrenais e pineal. Afirmamos que a glândula pineal exerce, além de suas clássicas funções cronobióticas, um papel de grande sensor do estado geral ao organismo inteiro. / The objective of this thesis is to test the hypothesis that the pineal is a player on stress response, likewise that it is one player in inflammatory process. Two stress models, restraint and cold, were applied to the rats for 30 min or 2 hous. The results were: absence of gastric ulcers and TNF serum levels in both stresses, just enhancement of corticosterone plasma levels; only in two hours anyone stress increased significantly pineal melatonin; metyrapone or mifepristone treatment abolish indistinctly the effects of the stresses; thalidomide or phenylephrine treatment did not modify the effects of the stresses. We conclude that the acute moderate stress by the corticosterone action promote modulation of pineal on the dependence of the physiological status of itself. We confirm the existence of a network between the adrenal and pineal glands. We affirm that the pineal gland performs, beyond of its chronobiotical classical functions, one role of the great sensor of internal body state to the whole organism.

A evolução do uso da energia eólica nas últimas décadas está diretamente relacionada ao desenvolvimento da tecnologia empregada na conversão e projeto das instalações. A viabilização de uma instalação eólica de grande porte depende da avaliação correta do potencial eólico. A fim de avaliar a capacidade de conversão de energia cinética do vento em torque, é fundamental a modelagem da esteira aerodinâmica das turbinas eólicas. Este trabalho apresenta um estudo sobre a esteira aerodinâmica formada por uma turbina eólica dimensionada conforme a teoria de otimização de Betz. Para tanto, realiza-se inicialmente uma pesquisa sobre a evolução da transformação da energia contida no vento em energia mecânica e métodos de análise adotados. Para modelagem da esteira, realiza-se a simulação numérica do escoamento sobre uma turbina de eixo horizontal empregando o Método de Volumes Finitos. Através do uso da Dinâmica dos Fluidos Computacional são resolvidas as Equações de Navier-Stokes com Médias de Reynolds (RANS) e a utilização dos modelos de turbulência k-, k- RNG, k- e k- SST. Para a solução das equações é utilizado o programa ANSYS-CFX. Define-se o perfil NACA 4412 como perfil aerodinâmico para projeto das pás da turbina, e modela-se a turbina através da teoria de dimensionamento ótimo de Betz. O domínio, discretizado em um número finito de volumes de controle, possui duas regiões distintas, uma estática e outra rotacional, representado o rotor da turbina. Inicialmente são apresentadas simulações com os diferentes modelos de turbulência e definido o modelo que apresenta os melhores resultados, o k- SST. Para o modelo escolhido são realizadas simulações incluindo estudos com a turbina inclinada em relação à direção de incidência do vento, para verificar a alteração no perfil da esteira gerada e na capacidade da turbina em transformar a energia do vento em Torque. Os resultados obtidos para os campos de velocidade e pressão são comparados com os de outros autores e mostraram-se coerentes, indicando que a simulação feita é capaz de representar o fenômeno analisado. / The evolution of the use of the wind energy in recent decades is directly related to the technology in the facilities conversion and design. The feasibility of a large wind farm depends on the correct assessment of wind potential. To evaluate the capacity of converting wind kinetic energy in torque, it is essential to model the wake aerodynamics of wind turbines. This paper presents a study on the aerodynamic wake formed by a wind turbine sized according to the Betz optimization theory. For this, initially it is performed a research on the evolution of the energy contained in wind into mechanical energy and the adopted analysis methods. For wake modeling, a horizontal axis wind turbine flow numerical simulation is done using the Finite Volume Method. Using the Computational Fluid Dynamics, the Reynolds Averaged Navier-Stokes equations are solved with the use of the k-, k- RNG, k- e k- SST turbulence models and using the software ANSYS-CFX. It is defined the NACA 4412 profile as aerodynamic profile for turbine blades and the turbine is modeled using the Betz optimization theory. The domain, discretized into a finite number of control volumes, has two distinct regions, one static and one rotational, represented the turbine rotor. Initially the simulations with different turbulence models are presented and the model k- SST is defined as the model that gives best results. For the chosen model, simulations are performed, including studies on the turbine yawed with respect to the wind incidence direction, to verify the profile change in the generated wake and turbine capacity to convert wind energy into torque. The obtained results for the velocity and pressure fields are compared to other authors are very consistent, indicating that the proposed simulation is capable of representing the analyzed phenomenon.

O presente estudo avaliou a relação dos parâmetros do eixo II dos Critérios de Diagnóstico de Pesquisa das Disfunções Temporomandibulares (RDC/TMD) na resposta terapêutica de pacientes com DTM. Trinta e três pacientes (média de idade de 33,2 anos ± 13,4) com artralgia da articulação temporomandibular (ATM) foram submetidos a três terapêuticas: laser de baixa potência (LBP) + piroxicam (LPi), LBP + placebo de piroxicam (L) e piroxicam + placebo de LBP (Pi). Os pacientes receberam a terapêutica por 10 dias. As avaliações foram feitas na 1a e 4a sessões de tratamento. A presença e intensidade de dor espontânea, dor à palpação e máxima abertura bucal foram mensuradas. A evolução destas foi comparada à classificação dos pacientes de acordo com os parâmetros do eixo II: grau de dor crônica (GDC), depressão e sintomas físicos não específicos (SFNE). Os dados foram analisados usando os testes de Fisher, Wilcoxon, t de Student, Kruskal-Wallis, U de Mann-Whitney e análise de variâncias, adotando-se p<0,05 como nível de significância. Foi possível observar melhora significativa (p<0,05) dos pacientes estudados quanto ao tempo em relação à EVA e dor à palpação tanto muscular quanto articular. Notou-se diferença estatística significante (p<0,05) entre os grupos de GDC e abertura bucal 4ª sessão e dor articular; entre os grupos de SFNE (incluindo e excluindo itens de dor) e palpação muscular 1ª sessão. Entre os grupos de GDC e as variáveis de EVA e palpação muscular foi encontrada diferença marginalmente significativa, apresentando p-valores próximos a 0,05 (p<0,1). Não foi encontrada diferença estatística significante entre os grupos de depressão e as variáveis consideradas. Portanto, foi observada relação entre alta incapacidade e maiores médias dor articular, grau de SFNE incluindo e excluindo itens de dor classificados como severos e palpação muscular inicial. A depressão não apresentou relação com as variáveis estudadas. / The aim of this study was assess the influence of Research Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (RDC/TMD) Axis II parameters on treatment outcome of low-level laser therapy (LLLT) associated with piroxicam in patients with TMD. Thirty-two patients (mean age 33.2 years old ± 13.4) with temporomandibular joint (TMJ) arthralgia were enrolled in the study and received three kinds of treatment: LLLT + piroxicam (LPi), LLLT + placebo piroxicam (L) e piroxicam + placebo LLLT (Pi). Patients were managed for ten days. Follow-up evaluations were done at the 1st and 4th consults. The presence and intensity of spontaneous pain through the visual analogue scale (VAS), painful palpation and mandibular maximum vertical opening were measured. The therapeutic outcomes of this population were compared between the classifications of axis II scores: graded chronic pain (GCP), depression and non-specific physical symptoms (NEPS). The data was analyzed using the following statistic models: Fisher\'s test, Student t test, Wilcoxon, Mann-Whitney U test, Kruskal-Wallis test and Analysis of Variance. The statistical significance level set was p<0.05. The variables VAS, painful joint and muscle palpation showed improvement over time. Significant difference was found between GCP groups and maximum mouth opening on the 4th session and painful TMJ palpation; between NEFS (including and excluding pain items) and painful muscle palpation on the 1st consult. Between groups of GCP and VAS\'s variables it was found a marginally significant relation, showing p-values near 0.05 (p<0.1). No statistical difference was found on the comparison between depression and the physical variables considered. Thus, it is possible to conclude that there is an association between high incapacity and higher mean values to painful joint palpation, severe NEPS including and excluding pain items and baseline painful muscle palpation. No relation between depression and the studied variables was observed.

O nível de cortisol é considerado uma forma de medir o estresse de pessoas. Um estudo foi realizado a fim de verificar se crianças que trabalhavam nas ruas durante o dia tem estresse mais alto do que crianças que não trabalhavam. O nível de cortisol de uma pessoa pode ser considerado uma função crescente até atingir um máximo e depois decrescente (função quasicôncava). O cortisol das crianças foram coletados 4 vezes ao dia,sendo considerado dois grupos de crianças: aquelas que trabalham na rua e aquelas que ficavam em casa. Para a análise dos dados, foi considerada uma metanálise de um modelo de dados funcionais sob enfoque Bayesiano. Cada individuo é analisado por um modelo de dados funcionais e a metánalise foi usada para termos uma inferência para cada grupo. A geração de uma amostra da distribuição a posteriori foi obtida pelo o método de Gibbs com Metrópolis-Hasting. Na comparação das curvas calculamos a probabilidade a posteriori ponto-a-ponto da função do cortisol de um grupo ser maior do que a do outro. / The level of cortisol is considered as a measure of peoples stress. We perform an statistical analysis of the data from a study conducted to evaluate if children that work on the streets during the day have higher stress than children who does not work. The cortisol level of a person can be considered as an increasing function until reaching a maximum level and then decreasing to almost zero (quasi-concave function). Childrens cortisol were collected 4 times in one day, where two groups of children were considered: those who work in the street and those who stay at home. To analyse the data we considered a meta-analysis of a functional data model under Bayesian approach. Each individual is analysed by a functional data model, and then, a meta-analysis was used to have inference for each group. We used the Gibbs Metropolis-Hastings method to sample from the posteriori distribution. Also, we calculated the pointwise posterior probability of the cortisol function of one group being greater than the cortisol function of other group to compare the groups.

Durante a endotoxemia, observa-se alteração no eixo hormônio do crescimento(GH)/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1. Acredita-se que o aumento de citocinas pró-inflamatórias seja responsável por essa alteração, apesar do mecanismo para essa alteração ainda não estar completamente elucidado. A ghrelina é um hormônio peptídico que apresenta propriedades anti-inflamatórias, e, portanto, pode contribuir para a manutenção da integridade do eixo GH/IGF-1. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento sistêmico de ghrelina sobre o eixo GH/IGF-1 em ratos Wistar submetidos à endotoxemia. Para a indução da endotoxemia, foi administrado lipopolissacarídeo (LPS; 5mg/kg intraperitoneal) sistemicamente. Os animais foram tratados com ghrelina (15nmol/kg; endovenoso) concomitantemente à administração de LPS e tiveram o sangue e o fígado coletados após 2h,6h ou 12h. Foram quantificadas a concentração sanguínea do fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), interleucina (IL)-1?, IL-6, nitrato, corticosterona, GH, IGF-1 e ghrelina endógena, assim como a concentração hepática de TNF-?, IL-1? e IL-6. O TNF-?, IL-1?, IL-6, GH, IGF-1 e ghrelina endógena foram quantificados pela técnica de ELISA. A corticosterona foi quantificada pela técnica de radioimunoensaio. O Nitrato foi quantificado pela técnica de quimioluminescência. Também foram quantificadas a expressão proteica hepática do receptor do hormônio secretador do GH (GHSR-1a) e do receptor do GH (GHR) pela técnica de Western Blott, bem como a expressão gênica hepática de IGF-1 e GHR pela técnica de PCR-RT. Os ratos submetidos à endotoxemia apresentaram redução sérica de IGF-1 e de GH, caracterizando a alteração do eixo GH/IGF-1. Os animais endotoxêmicos e tratados com ghrelina apresentaram menor redução dos níveis circulantes de IGF-1, além de apresentarem menores níveis de TNF-?, IL-1?, IL-6 e nitrato após administração de LPS. A menor redução de IGF-1 circulante após o tratamento com ghrelina não foi relacionada a alterações na expressão proteica de GHSR-1a ou GHR, nem relacionada a alterações na expressão gênica de IGF-1 ou GHR nos intervalos de tempo analisados. Portanto, a propriedade anti-inflamatória da ghrelina levou à redução do aumento dos mediadores pró-inflamatórios e contribuiu para a manutenção da integridade do eixo GH/IGF-1 ao atenuar a queda na concentração sanguínea de IGF-1. Endotoxemia. Inflamação. Eixo GH/IGF-1 / During the endotoxemia it is possible to observe a change on the growth hormone (GH) /insulin-like growth factor (IGF)-1 axis. It is believed that the pro inflammatory cytokines increase is responsible for this change even not having the mechanism for this change completely elucidated. The ghrelin is a peptidic hormone which has antiinflammatory properties and, because of that, can contribute to the GH/IGF-1 axis integrity maintenance. This research goal is to evaluate the ghrelin systemic treatment effect on the GH/IGF-1 axis on Wistar rats submitted to endotoxemia. To induct the endotoxemia it was given systemically to the rats a lipopolysaccharide (LPS; 5mg/kg intraperitoneal). The animals were treated with ghrelin (15nmol/kg; intravenous) while receiving the LPS and they had their blood and liver collected after 2h, 6h or 12h. Blood concentration of alfa tumoral necrose (TNF-?), interleukin (IL)-1?, IL-6, nitrate, corticosterone, GH, IGF-1 and endogenous ghrelin were quantified as well as their TNF-?, IL-1? e IL-6 hepatic concentration. The TNF-?, IL-1?, IL-6, GH, IGF-1 and the endogenous ghrelin were quantified through the ELISA technique. The corticosterone was quantified through the radioimmunoassay technique. The nitrate was quantified through the chemiluminescence technique. The hepatic protein expression from the growth hormone secretagogue receptor (GHSR)-1a and the receptor of the GH (GHR) were quantified through the Western Blott technique and the IGF-1 and the GHR hepatic gene expression through the PCR-RT technique. The rats submitted to the endotoxemia presented an IGF-1 and a GH serum decrease characterizing a change on the GH/IGF-1 axis. The endotoxemic animals treated with ghrelin showed a smaller reduction of the IGF-1 circulating levels besides presenting a smaller TNF-?, IL-1?, IL- 6 and nitrate levels after receiving the LPS. The smallest IGF-1 circulating decrease, after the treatment with ghrelin, was related neither to the changes on the GHSR-1a or GHR protein expressions nor to the IGF-1 or GHR gene expressions during the analyzed time intervals. Therefore, the ghrelin anti-inflammatory property inflected a reduction of the pro-inflammatory mediators increase and contributed for the GH/IGF- 1 axis integrity maintenance while mitigating the IGF-1 blood concentration fall.

O sistema NADPH oxidase é um complexo enzimático gerador de ânion superóxido formado pelas subunidades gp91-phox e p22-phox, p47-phox, p67-phox e p40-phox. O eixo IL-12/23-IFN-g é crítico para a ativação dos fagócitos e controle de infecções. Defeitos na ativação deste eixo resultam em infecções recorrentes e à MSMD, e podem levar à diminuição da expressão do componente gp91-phox. Em minha Dissertação de Mestrado (Aragão-Filho, 2009), vimos que as subunidades 1 e 2 do receptor do IFN-g são necessárias para a expressão dos genes NCF1 e NCF2 e para a ativação do sistema NADPH oxidase humano nos modelos experimentais de células humanas por nós utilizados. Assim, no presente trabalho de doutorado, continuamos a investigar o papel dos defeitos no eixo IL-12/23-IFN-g sobre o sistema NADPH oxidase utilizando novas linhagens celulares de pacientes com defeitos no eixo IL-12/23-IFN-g. Verificamos que há defeito secundário da ativação da NADPH oxidase em pacientes com defeitos no eixo IL-12/23-IFN-g, o que representa um novo mecanismo imunopatológico envolvido na MSMD. / The NADPH oxidase system is an enzymatic complex that generates superoxide anion, it is formed by gp91-phox, p22-phox, p47-phox, p67-phox and p40-phox subunits. The IL-12/23-IFN-g axis is critical for the phagocytes activation and infection control. Defects in this axis activation result in recurrent infections and MSMD, and can lead to decreased expression of gp91-phox component. In my Master Thesis (Aragão-Filho, 2009), we found that the subunits 1 and 2 of the IFN-g receptor are required for NCF1 and NCF2 gene expression and activation of human NADPH oxidase system in human experimental cell models that we used. Therefore, in the present doctoral work, we continue to investigate the role of IL-12/23-IFN-g axis defects on NADPH oxidase system using new cell lines from patients with IL-12/23-IFN-g axis defects. We verify that there is a secundary defect in the activation of the NADPH oxidase from patients with IL-12/23-IFN-g defects, what represents a new immunopathological mechanism involved in MSMD.

3D fractals can be visualized as 3D objects with complex structure and has unlimited details. This thesis will be about methods to render 3D fractals effectively and efficiently, both to explore it in real-time and to create beautiful high resolution images with high details. The methods discussed is direct volume rendering with ray-casting and cut plane rendering to explore the fractal and an approach that uses super sampling to create high resolution images. Stereoscopic rendering is discussed and how it enhance the visual perception of the fractal

Kyoto University (京都大学) / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第16841号 / 工博第3562号 / 新制||工||1538(附属図書館) / 29516 / 京都大学大学院工学研究科マイクロエンジニアリング専攻 / (主査)教授 松原 厚, 教授 松久 寛, 教授 西脇 眞二 / 学位規則第4条第1項該当

As head injuries and their sequelae have become an increasingly salient matter of public health, experts in the field have made great progress elucidating the biological processes occurring within the brain at the moment of injury and throughout the recovery thereafter. Given the extraordinary rate at which our collective knowledge of neurotrauma has grown, new insights may be revealed by examining the existing literature across disciplines with a new perspective. This article will aim to expand the scope of this rapidly evolving field of research beyond the confines of the central nervous system (CNS). Specifically, we will examine the extent to which the bidirectional influence of the gut-brain axis modulates the complex biological processes occurring at the time of traumatic brain injury (TBI) and over the days, months, and years that follow. In addition to local enteric signals originating in the gut, it is well accepted that gastrointestinal (GI) physiology is highly regulated by innervation from the CNS. Conversely, emerging data suggests that the function and health of the CNS is modulated by the interaction between 1) neurotransmitters, immune signaling, hormones, and neuropeptides produced in the gut, 2) the composition of the gut microbiota, and 3) integrity of the intestinal wall serving as a barrier to the external environment. Specific to TBI, existing pre-clinical data indicates that head injuries can cause structural and functional damage to the GI tract, but research directly investigating the neuronal consequences of this intestinal damage is lacking. Despite this void, the proposed mechanisms emanating from a damaged gut are closely implicated in the inflammatory processes known to promote neuropathology in the brain following TBI, which suggests the gut-brain axis may be a therapeutic target to reduce the risk of Chronic Traumatic Encephalopathy and other neurodegenerative diseases following TBI. To better appreciate how various peripheral influences are implicated in the health of the CNS following TBI, this paper will also review the secondary biological injury mechanisms and the dynamic pathophysiological response to neurotrauma. Together, this review article will attempt to connect the dots to reveal novel insights into the bidirectional influence of the gut-brain axis and propose a conceptual model relevant to the recovery from TBI and subsequent risk for future neurological conditions.

Le travail de cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet ANR SUSoSTRESS qui a pour objectif la compréhension des mécanismes moléculaireset génétiques sous-jacents à la variabilité individuelle de réponses de stress et a collecté des données longitudinales à plusieurs niveaux biologiquessur une population d’étude porcine (race Large White). La thèse est organisé en deux partie. La première partie s’articule autour de l’analyse de données cliniques et transcriptomiques collectées à plusieurs pas de temps avant et après application de deux types de stress : injection d’ACTH et de LPS. Dans cettepartie, on cherche à développer d’un modèle fonctionnel permettant de décrire et d’intégrer au mieux l’ensemble des sources de variation génétique du fonctionnement de l’axe corticotrope et plus généralement des réponses de stress dans notre population d’étude. Plus précisément, il s’agit d’élaborer un modèle (au sens biologique du terme) décrivant les différentes réponses biologiques de stress et l’influence des variations génétiques (simples et en interaction), dans le but de prédire les leviers les plus efficaces en fonction de l’objectif de sélection. Ce travail a mis en évidence une liste de 65 gènes différentiellement exprimé au cours des réponses au stress, dont un ensemble de 8 gènes liés au au cortisol (l’hormone principale du stress) par NR3C1, le récepteur aux glucocorticoides. Ces gènes sont des biomarqueurs potentiels pouvant être fournis aux éleveurs en tant que leviers de sélection permettant un meilleur équilibre entre amélioration des caractères de production et des caractères de robustesse. La deuxième partie de ce travail s’articule autour du développement d’un outil d’analyse statistiques adapté à l’intégration de données ’omiques longitudinalesavec une variable cible d’intérêt.Nous proposons la «multiway-SIR », qui étend la méthode dual-STATIS, une méthode d’analyse de données cubiques non supervisée, au cadre de la SIR, une méthode de régression semi-paramétrique pouvant être utilisée à des fins exploratoires. Cette méthode est appliquée sur les données cliniques de l’expérience d’ACTHet permet d’y explorer l’influence de la variabilité de la réponse du cortisol à une injection d’ACTH. / This PhD thesis is part of the SUSoSTRESS project. This ANR funded project aims at improving the knowledge about molecular and genetic mechanisms underlying inter-individual variability in stress responses. Longitudinal data were collected at several biological levels on a porcine population (Large White). This work is structured in 2 parts. The first part is built around clinical and transcriptomic longitudinal data analyses collected before and after 2 types of stress factors : ACTH and LPS injection. The aim of this contribution is to develop a functional model describing all sources of genetic variation in the HPA axis activity and in stress responses in our study population.More precisely, it aims at defining a model describing the different biological stress responses and the influence of genetic variations in order to identify the most efficient selection levers according to selection goals. This work allowed for the identification of 65 differentially expressed genes during stress responses. Among them, 8 genes were highly linked to cortisol (the main stress hormone) through NR3C1 (glucocorticoid receptor (GR)). These genes are potential biomarkers and can be communicated to breeders as selection levers for a better trade-off between production and robustness traits in farmanimals. The second part is built around the development of a statistical tool suited for the data integration of repeated omicmeasurements with a real target variable.We introduce the "multiway-SIR" approach which extends the dual-STATIS (an approach to study 3-way datasets) method to the SIR framework (a semi-parametric regression model that can be used in an exploratory way). This method is illustrated on clinical data from the ACTH experiment. It allows for the exploration of the link between clinical variable response over time and inter-individual variability in the cortisol response to an ACTH injection.