As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

South Africa is grappling with the AIDS pandemic that increases the numbers of vulnerable orphans, whose resilience is threatened. Little is known about the processes that enable resilience among these orphans. This qualitative study explored the roots of resilience among 23 AIDS-orphans. The Draw-and-write technique was used to collect data. The participants were asked to make drawings of what enabled them to cope resiliently and to write short narratives explaining their drawings. The drawings were grouped according to the dominant themes. A content analysis of the drawings and narratives was done. Eight themes relating to the roots of resilience among the participants emerged, namely, the participants had active support systems, participants received religious and/or spiritual support, participants had access to social services, books and school attendance changed the participants’ lives, having access to safe a home enhanced resilience, receiving inspiration, having a positive self-image and personal dreams, and physical activity was used to achieve catharsis. These findings have implications for theory and practice / Health Studies / M.A. (Public Health)

As doenças raras são epidemiologicamente caracterizadas por ocorrerem entre 0,65-1:1.000 indivíduos. Houve importante incremento no surgimento de tratamentos específicos para muitas destas condições a partir da publicação de legislações específicas em diferentes países (sendo o pioneiro em 1983 nos EUA o chamado 'Orphan Drug Act'). Dentre as doenças que dispõem atualmente de tratamento específico está a Doença de Fabry, uma doença genética classificada erro inato do metabolismo do grupo das doenças Lísossômica se caracterizada pelo acúmulo de glicoesfíngol ipídíos no endotélio vascular, o que ocasiona problemas renais, cardíovasculares e neurológicos. Os problemas renais e cardíovasculares são os responsáveis pela maior morbi-mortalídade entre os portadores da doença. Esta ocorre em homens e mulheres, com manifestações heterogêneas entre indivíduos e diferentes gêneros. O tratamento específ ico da doença é através da chamada Terapia de Reposição Enzimática (TRE) havendo duas opções existentes: a agalsidase alfa e a agalsidase beta. Não há, porém, consenso sobre os resultados da TRE sobre desfechos clínicos relevantes. O alto custo associado a esta terapêutica (cerca de 200 mil dólares/ano/por paciente adulto) é o dificulta o acesso dos pacientes à mesma. Uma das formas se racionalizar a incorporação de tecnologias novas na área de saúde, que se caracteriza empreender uma avaliação objetiva de benefícios e custos associados é a chamada Avaliação de Tecnologias de Saúde. Este conjunto de métodos é cada vez mais empregado para auxiliar ou nortear decisões na área de saúde. Existem, no entanto , dificuldades associadas ao seu emprego no campo das doenças raras. Nossa proposta consiste em tendo como modelo a Doença de Fabry, obter um panorama da situação no Brasil a o acesso a tratamentos de alto custo para doenças raras, e, analisar a aplicabilidade dos princípios da avaliação de tecnologias de saúde no campo das doenças raras, tentando por fim colaborar no aprimoramento do processo de acessibilidade a estes tratamentos. OBJETIVOS Objetivo geral : Avaliar o acesso no Brasil a tratamentos de doenças raras e a aplicabilidade da avaliação de tecnolog ias em saúde no contexto específico destas. Objetivos específicos: 1) Caracterizar as políticas existentes no Brasil em relação ao acesso de medicamentos para doenças raras e avaliar as formas empregadas para este acesso. 2) Colaborar no aprimoramento do processo de incorporação destes tratamentos (de al to custo) no segmento das doenças raras, através da aplicação de principias de 'aval iação de tecnologias em saúde', usando como exemplo a Doença de Fabry. 3) Identificar e propor possíveis estratégias que possam colaborar para uma acessibilidade adequada e justa a tratamentos cl inicamente efetivos no campo das doenças raras. MÉTODOS 1) Foi realizada uma revisão da literatura caracterizando as politicas brasileiras na área de medicamentos e aval iando as formas de acesso utilizadas pelos pacientes; 2) Uma segunda revisão, de caráter sistemático, sobre os efeitos da TRE na DF, foca d a nos efe itos sobre a nefropatia e a cardiopatia (sistemas cujo comprometimento em pacientes com DF causa maior morbi-mortalidade) da doença foi feita. Baseado nos dados obtidos elaborou-se um modelo probabilístico (markoviano) para avaliar o efeito da TRE sobre a nefropatia da DF seguido de aval iação do custo-efetividade. A partir de uma análise destes resultados e da li teratura, foram identificados os aspectos que mais influenciariam a acessibilidade ao tratamento, seguida da elaboração de propostas para auxiliar a incorporação e a acessibil idade a estes tratamentos. RESULTADOS 1) A política de assistência farmacêutica brasileira atual é baseada em elencos de medicamentos divididos em atenção básica e do 'componente especiali zado'. Não existe uma política especifica direcionada aos tratamentos (de alto custo) dos portadores de doenças raras. 2) A revisão empreendida mostrou que dentre os dois sistemas aval iados de forma particular (pela morbi-mortalidade associada) havia mais dados quer sobre história natural , quer sobre efeitos da TRE em relação à nefropatia, tendo sido esta escolh ida então como foco da modelagem . O modelo construido foi capaz de identificar um subgrupo de pacientes com DF que quando tratado com TRE tem redução significativa (diferença absoluta de 10%) na probabilidade de ter progressão da nefropatia (evoluir a estágio dialítico). A despeito dos benefícios observados a análise mostrou ser esta opção não custo-efetiva no contexto existente (custo é superior ao limite preconizado pela OMS de s 3 vezes o PIB per capíta do Brasil). 3) A acessibilidade é ainda um obstáculo ao uso destes medicamentos. O custo é o limitante central da acessibilidade aos tratamentos específicos destas patologias. Atuar em aspectos associados a este e às pol íticas vigentes seriam formas de tentar mudar este cenário. CONCLUSÕES 1) Não há em nosso país políticas que sistematizem o processo de incorporação de tratamentos (de alto custo) para doenças raras. O acesso a estes é disperso, no caso da DF não existe disponibil idade da terapia de reposição enzimática via SUS. 2) A revisão sobre o efeito da TRE na nefropatia mostrou resultados muito heterogêneos. Foi possivel, no entanto, elaborar um modelo avaliando TRE na nefropatia da DM, o qual é o primeiro conhecido utilizando este desfecho especifico e elaborado dentro contexto brasileiro. A despeito de identificado um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar-se significativamente com o tratamento especifico a estratégia não foi custo-efetiva para este desfecho. Os custos associados foram o limitante central. Novas opções em termos de efetivação da incorporação destas tecnologias devem ser consideradas. / BACKGROUND. According to the WHO definition rare diseases occur between 0.65-1/1,000 individuals. The U.S. 'Orphan Drug Act' in 1983', the first legislation with incentives for the development of therapies for rare diseases had an impact on the development of treatments for these diseases. Fabry Disease (FD) is a rare genetic disease characterized by accumulation of glycosphingolipids in vascular endothelium leading to systemic dysfunction (renal, cardiovascular, and neurologic disease). This disease has specific treatment available, with two options of recombinant enzymes (alfa or betagalsidase) for enzyme replacement therapy (ERT). There are few controlled trials evaluating their effects, indicating some improvements in neuropathic pain, in heart abnormalities and in globotriaosylceramide (GL-3) levels. Nevertheless most of the clinical benefits of ERT are still unclear. Another aspect is the high cost associated with this treatment which makes it not easily accessible. OBJECTIVES: General Objective: Evaluate access to rare disease treatments in Brazil and the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of these diseases. Specific objectives: 1) Evaluate the Brazilian governmental policies for rare diseases treatment and how the access to the treatments is actually done. 2) Evaluate the applicability of health technology assessment (HTA) in the context of rare diseases, using the example of Fabry disease. 3) Identify and propose strategies that could contribute to a fair access to clinically effective treatments for of rare diseases. METHODS: An extensive literature review about the Brazilian policies in the area was performed. In the sequence a systematic review about the subject ERT and FD was conducted. After this, a model estimating the likelihood of nephropathy progression with or without ERT was built, followed by a cost-effectiveness analysis. Another literature review focused in the identification of obstacles to accessibility and possible strategies to overcome them was conducted. RESULTS: 1) There is no specific policy in Brazil regarding high cost drugs for the treatment of rare diseases. 2) ERT appears to slow the progression of nephropathy in the Fonly proteinuria subgroup '. However the cost associated is very high making this option not cost-effective. 3) The accessibility to innovative treatments for rare diseases is not adequate and the high cost of these therapies is a major obstacle to change this scenario. CONCLUSION: There are no policies in Brazil to systematize the access to the specific (high cost) treatments for rare diseases. The model evaluating TRE in FD nephropathy was able to identify benefits for a subgroup of patients. It was the first known model using this specific outcome and built focusing the Brazilian context. However the ERT strategy was not cost-effective for this outcome. The costs associated with these therapies are very high and an important limiting factor to the access. the central. New options should be considered to offer adequate access to the (effective) therapies.

This diploma thesis focuses on drug approval efficiency. It is obvious that the drug approval process is lengthy and expensive. The question that arises is whether the length of the drug approval process, as well as associated costs, leads to better safety. The first part briefly summarizes the history of the drug regulation and the drug legislative in the Czech Republic. Also focuses on the theory of economic regulation and the theory of bureaucracy. The second part deals with the drug approval process for new drugs, describes preclinical and clinical testing in relation to the analysis of Sam Peltzman. The third part compares drug approval process in different markets. The last part summarizes off-label prescribing, especially in pediatric.

Le récepteur ERRα (Estrogen Receptor-Related Receptor alpha) appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Une forte expression de ERRα est corrélée à un mauvais pronostic, suggérant l’implication de ce récepteur dans le processus métastatique. Mon projet est d'analyser le rôle de ERRα dans les mouvements cellulaires. J’ai montré qu’inhiber ERRα perturbe la migration cellulaire. L’étude des mouvements montre que l’absence de ERRα induit une perturbation de l’orientation cellulaire, du nombre des fibres de stress et des protrusions membranaires. Les cellules migrent de façon désorientée. J’ai démontré l’existence d’une cascade de régulation où ERRα stimule transcriptionnellement l'expression de la protéine BACURD2/TNFAIP1, elle-même régulant la stabilité de RhoA. Inhiber ERRα induit également une surexpression de RhoA, sa suractivation et une perturbation de la migration orientée. Cette cascade a été confirmée par des expériences de complémentation. J’ai vérifié ces résultats par des expériences in vivo et ex vivo, chez les souris KO pour ERRα. L’absence de ce récepteur induit une diminution de l’expression de TNFAIP1 inhibant la dégradation de RhoA et entrainant finalement une perturbation des mouvements cellulaires. Ainsi ERRα régule positivement la migration cellulaire conduisant à une forte potentialité métastatique dans les tumeurs surexprimant ce récepteur.L’ensemble de mes résultats pourrait faire de ERRα une nouvelle cible en vue de nouvelles thérapies anticancéreuses et nous pourrions proposer BACURD2/ TNFAIP1 comme un nouveau marqueur de pronostic dans les cancers. / High expression of the orphan nuclear receptor ERRα is strongly correlated with poor prognosis in various types of tumors, including those of the breast. The fact that high ERRα expression in tumors is also correlated with elevated invasiveness suggests that this nuclear receptor positively regulates cell migration and invasiveness.This possibility was investigated using MDA-MB231 breast cancer cell line as a model. Inactivating ERRα impairs cell migration. Using time-lapse-based cell tracking analysis and Golgi positioning, we show that this impairment is not due to reduced migration speed but rather to cell disorientation. The enhanced number of cell protrusions present in migrating cells and disorganized actin fibers confirm this. In summary cells do migrate but do not sustain persistent linear movement. We observed that upon ERRα inactivation, RhoA, which is instrumental in oriented movement, is overexpressed at the protein level. Further analysis showed that the stability and proteasome-dependent degradation of the protein is affected. To analyze the relationship between ERRα (as a transcription factor) and RhoA protein stability we performed a transcriptomic analysis comparing (by RNA-Seq) wt cells to ERRα-depleted ones. We identified genes regulated by ERRα that are involved in both cell migration (as a biological process) and in protein stability and degradation, more specifically that of RhoA protein (as a molecular process). TNFAIP1/Bacurd2 is stimulated by ERRα and fits these criteria: this protein mediates the Culin3-based, proteasome-dependent of RhoA and its inactivation leads to defects in cell migration.TNFAIP1/RhoA cascade is a major downstream effector of ERRα in cell migration

Submitted by Filipe dos Santos (fsantos@pucsp.br) on 2017-06-20T12:21:13Z No. of bitstreams: 1 Ana Catarina dos Santos Holtz.pdf: 26567764 bytes, checksum: a64dbe08b35339d1978a3394c0a08985 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T12:21:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Catarina dos Santos Holtz.pdf: 26567764 bytes, checksum: a64dbe08b35339d1978a3394c0a08985 (MD5) Previous issue date: 2017-06-06 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The research seeks to analyze how the pharmaceutical industry builds the discourse on rare diseases and their patients. Taking the Orphan Drug Act, which guarantees benefits for medicines for such diseases, also called orphan drugs, the first chapter seeks to understand the creation of this market and to base the concepts of power, life, speech and governmentality, based on a documental and bibliographical research. The second chapter aims to reflect on the biopolitical strategies that operate in the discursive construction of the concepts of health and patient in the contemporary neoliberal scenario, while the third analyze the discourse of pharmaceutical company Novartis, the sales leader of the orphan drug segment, to understand how the laboratory establishes its institutional and commercial communication regarding rare diseases and their patients. The laboratory discourse exposes the vulnerability of the untreated patient and seeks to create a model of behavior for their rare disease patients. The theoretical foundation is formed by: Michel Foucault; Nikolas Rose; Giorgio Agamben; Didier Fassin; Peter Miller; Carlos Novas; Adriana Petryna; Paul Rabinow; Adele Clarke; Aidar Prado; Peter Pàl Pelbart; Paulo Vaz; Kátia Lerner; Paula Sibilia and Rogério da Costa / A pesquisa busca analisar de que maneira a indústria farmacêutica constrói o discurso sobre as doenças raras e os seus portadores. Tendo como ponto de partida o decreto norte-americano Orphan Drug Act, que garante benefícios para os medicamentos destinados a tais doenças, também denominados medicamentos órfãos, o primeiro capítulo procura compreender a criação deste mercado e fundamentar os conceitos de poder, vida, discurso e governamentalidade, a partir de uma pesquisa documental e bibliográfica. O segundo capítulo tem como objetivo refletir sobre as estratégias biopolíticas que operam na construção discursiva dos conceitos de saúde e paciente diante do cenário neoliberal contemporâneo, enquanto o terceiro consiste em analisar o discurso do laboratório farmacêutico Novartis, líder de vendas do segmento de medicamentos órfãos, para entender como o laboratório estabelece a sua comunicação institucional e comercial em relação às doenças raras e seus portadores. O discurso do laboratório expõe a vulnerabilidade do paciente sem tratamento e procura criar um modelo de conduta para os seus pacientes de doenças raras. A fundamentação teórica é formada por: Michel Foucault; Nikolas Rose; Giorgio Agamben; Didier Fassin; Peter Miller; Carlos Novas; Adriana Petryna; Paul Rabinow; Adele Clarke; Aidar Prado; Peter Pàl Pelbart; Paulo Vaz; Kátia Lerner; Paula Sibilia e Rogério da Costa

Ce projet s'intéresse à l'innovation dans le secteur des semences de grandes cultures, dans un contexte où il est souhaitable de diversifier la production agricole. Il est aujourd'hui bien reconnu que la diversification des cultures est un levier important pour réussir à désintensifier l'agriculture (i.e. limiter l'usage d'engrais et de pesticides) tout en maintenant un niveau de productivité suffisant. Le succès de cette stratégie dépend, entre autres, de l'effort de recherche réalisé sur chaque espèce. Or, l'agronomie moderne constate sur ce point que le progrès génétique sur les cultures de diversification (ex : pois protéagineux, lupin) est inférieur à celui observé sur les cultures majeures, ce qui constitue un frein important à la diversification.Cette thèse en économie a pour objectif de comprendre les déterminants des investissements en R&D du secteur des semences, et plus particulièrement l'arbitrage entre les investissements réalisés sur les différentes cultures. La littérature en économie industrielle considère quatre déterminants incitant les firmes à investir en R&D : la taille de marché, la concurrence, la capacité d'appropriation et les opportunités technologiques. Nous analysons ici comment ces quatre déterminants sont susceptibles de mener à la création de "marchés orphelins", avec une vue particulière sur le comportement des firmes multi-produits et des coopératives.Cette thèse s'articule autour de 4 chapitres : le chapitre 1 étudie les stratégies en gamme de produits des firmes à travers une analyse empirique du marché français sur les trois années 2001, 2006 et 2011, le chapitre 2 est une modélisation micro-économique du comportement d'une firme, celle-ci pouvant décider d'investir ou non sur deux produits différents, le chapitre 3 se veut une présentation de certains systèmes alternatifs au financement de la R&D, constatés dans différents pays et connues pour leur succès, enfin, le chapitre 4 compare les incitations à l'innovation dans les marchés orphelins lorsque l'offreur est soit une firme maximisant son profit soit une coopérative. / This project focuses on innovation in the seed industry, in a context where it is desirable to diversify agricultural production. It is now well recognized that crop diversification is an important leverage for successfully deintensifying agriculture (i.e. limiting the use of fertilizers and pesticides) while maintaining a sufficient level of productivity. The success of this strategy depends, among other things, on the research effort carried out on each species. However, modern agronomy notes on this point that genetic progress on diversification crops (e.g. protein peas, lupins) is lower than that observed on major crops, which constitutes a major brake on diversification.The aim of this thesis in economics is to understand the drivers of R&D investments in the seed sector, and more particularly the arbitrage between investments made on different crops. The literature in industrial organization considers four determinants that encourage firms to invest in R&D: market size, competition, ownership capacity and technological opportunities. We analyse here how these four determinants are likely to lead to the creation of "orphan markets", with a particular focus on the behaviour of multi-product firms and cooperatives.This thesis is structured around 4 chapters: Chapter 1 examines strategiesin product range of firms through an empirical analysis of the French marketover the three years 2001, 2006 and 2011. Chapter 2 is a modelization ofthe economic behaviour of a firm, which may decide to invest or not on two different products. Chapter 3 presents some of the alternative systems to R&D funding that have been found in different countries and are known to be successful. Finally, Chapter 4 compares incentives for innovation in orphan markets when the supplier is either a profit maximizing firm or a cooperative.

A orfandade é um tema bastante recorrente na literatura infantil e juvenil. Desde as antigas narrativas orais, como os contos de fadas, por exemplo, o arquétipo do órfão é revisitado regularmente na construção de diferentes personagens, sendo mantida, porém, uma estrutura básica predominante, principalmente no que concerne à sua trajetória. Investigar a recorrência dessa temática, partindo da análise de alguns contos populares até alcançar as mais recentes obras voltadas para o público jovem, foi um dos objetivos desta pesquisa. Uma outra meta foi estabelecer paralelos e divergências entre as figuras secundárias que compõem essas narrativas, como as madrinhas, as madrastas, os irmãos, os amigos, os seres mágicos, entre outros, e focalizar o papel que elas desempenham na trajetória do órfão, agindo ora como \"desvios\", ora como \"atalhos\" em seu caminho. Um terceiro propósito da dissertação foi estudar a circulação da personagem órfã contemporânea entre a literatura e outras mídias, como as histórias em quadrinhos (HQ) e o cinema. Para isso, tomamos três personagens da ficção criadas originalmente para três diferentes suportes - Harry Potter (literatura), Peter Parker (HQ) e Luke Skywalker (cinema) - e procuramos estabelecer similaridades e divergências em três momentos de seus percursos: partida, iniciação e retorno. Ao compararmos as trajetórias desses três heróis órfãos, podemos perceber as visíveis intersecções entre elas e somos levados a crer que, mesmo modificadas pelos estilos literários e pelas mídias que lhes servem de suporte, essas personagens solitárias conservam, contudo, a essência das características de seu remoto substrato popular, proveniente da oralidade. / Orphanhood is quite a common theme in Children\'s Literature. From the old oral stories, as the fairy tales, for instance, the orphan archetype is regularly used in order to build different characters, keeping, however, a predominant basic structure, chiefly with regard to his path. Investigating the frequency of such a theme starting from the analysis of some popular tales and finally reaching the most recent works, offered to young people, was one of the purposes of this research. Another aim was to establish parallels and divergences ocurring to secondary characters that take part in those narratives, as the godmothers, stepmothers, brothers and sisters, magic creatures, among others, and focusing the role they play in the development of the orphan course, acting sometimes as \"sidetracks\", sometimes as \"shortcuts\" in his way. A third goal of this work was to study the circulation of the contemporary orphan character both in literature and other mass media, as comics and movies. For this purpose we chose three fiction characters, created originally for three different supports - Harry Potter (literature), Peter Parker (comics) and Luke Skywlaker (movies) - and tried to show similarities and differences in three moments of their route: start, initiation and return. Comparing the footsteps of those three orphan heroes, we may note the visible intersections among them and take into account that, even changed by literary style and mass media which support them, those solitary characters keep, nevertheless, the essence of the characteristics of their ancient popular substractum, coming from orality.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent l'une des plus grandes familles de gènes du génome des mammifères. Ils sont impliqués dans la plupart des processus physiologiques et physiopathologiques ce qui en a fait des cibles thérapeutiques de choix. GPR158 est un récepteur orphelin, dont on ne connaît pas de ligand, de la classe C des RCPG. Il partage 20% d'identité de séquence entre son domaine transmembranaire (TM) et celui du récepteur GABAB mais son domaine N-terminal est dépourvu du domaine Venus Flytrap (VFT), le domaine de liaison du ligand caractéristique des RCPG de la classe C, ce qui suggère que cette protéine a développé un autre mode de liaison de son ligand endogène (s'il existe). GPR158 est exprimé majoritairement au niveau du cerveau. De manière intéressante, son expression a été aussi décrite, dans des cribles à plus ou moins grande échelle, comme étant associée ou modifiée dans différentes conditions pathologiques dont 50% sont des maladies cancéreuses.À ce jour, on ne connait ni la fonction physiologique, ni les voies de signalisation de GPR158. Dans un premier temps, notre objectif était de comprendre la fonctionnalité de GPR158 en cherchant une activité constitutive de ce récepteur ou en essayant de générer des mutants, des récepteurs tronqués ou des récepteurs chimériques constitutivement actifs. Jusqu'à présent, nous n'avons pas réussi à avoir un récepteur actif, malgré les résidus des boucles intracellulaires et des domaines TM importants pour le couplage aux protéines G et pour l'activation des autres RCPG, qui sont conservés dans GPR158. Ce qui suggère que ce récepteur pourrait ne pas avoir une signalisation en lui même, et il régulerait ainsi l'activité d'autres RCPG. Dans le cas inverse, GPR158 aurait un mode de signalisation très original qui reste à découvrir. Puis nous avons cherché à comprendre le rôle physiologique lié aux trois motifs VCPWE, que nous avons identifiés au niveau du domaine C-terminal (C-ter), très long, de ce récepteur. Ces motifs sont bien conservés chez les différentes espèces et joueraient ainsi des rôles fonctionnels importants. À ce sujet, nous avons montré que le troisième motif s'associe spécifiquement avec la sous-unité Gαo, probablement activée, des protéines G. Et nous avons également identifié, un site d'interaction d'un régulateur de l'activité des protéines G, RGS7, au niveau du domaine C-ter de GPR158, en amont des motifs. Vu que Gαo est le substrat de RGS7, nous suggérons que Gαo lierait en même temps le domaine RGS de la protéine RGS7, et ils formeraient ainsi avec GPR158 un complexe de régulation de l'activité du récepteur orphelin ainsi que d'autres RCPG présents dans le nano-environnement de GPR158. Enfin, afin de mieux comprendre la fonction et les possibles voies de signalisation de GPR158, une analyse protéomique des complexes multi-protéiques bâtis autour du domaine C-ter de GPR158, a été menée. Après purification du récepteur orphelin et des protéines associées par immunoprécipitation, l'identification par spectrométrie de masse des protéines présentes a permis d'identifier 6 nouveaux partenaires potentiels. Parmi eux, quatre protéines, p53, PPM1G, Sgt1 et SIRT1, sont des régulateurs du facteur de transcription suppresseur de tumeur p53, et deux protéines, SIRT1 et TRIM58, sont impliquées dans le processus de vieillissement cellulaire. Par conséquent, une implication dans la transcription, la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l'ADN, la prolifération, l'apoptose, la tumorigenèse et le vieillissement, du récepteur orphelin GPR158 peut être envisagée. / G protein-coupled receptors (GPCR) are known to form the largest family of cell communication proteins, and to participate to all functions of the body, making them high potential therapeutic targets. However, lots of these proteins are still orphan receptors, for which no ligand, neither function have been described, although some could be of very high interest, like GPR158, a class C orphan GPCR. The seven transmembrane domain (7TM) of this orphan receptor was related to class C GPCR (GPR158 and GABAB share 20% sequence identity in the TM core region) but its N-terminal domain was not homologous to the typical Venus Flytrap (VFT) known to bind the ligands in most of class C receptors. Which suggests that GPR158 has developed different ligand binding mode. GPR158 is expressed mainly in the brain. Interestingly, the expression of this receptor has been found in many cells and tissues to be potentially regulated in pathological conditions, of which 50% are cancerous diseases. We thus intended to decipher its cellular function and partners, to understand its potential physiological and physiopathological roles. Initially, our goal was to determine the functionality of GPR158, and the possible signaling and cellular mechanisms it was involved in, by looking for some constitutive activity for this orphan GPCR, in the absensce of any ligand. Curiously, we could not detect any G protein coupling, like constitutive G protein stimulation by overexpression of wild type, mutated, truncated and chimeric receptors. This despite the residues of intracellular loops and TM domain, important for the G protein coupling and for the activation of other GPCR, which are conserved in GPR158. This suggests that GPR158 in itself might not have a signalization, and thus it would regulate the activity of other GPCR. Alternatively, GPR158 would have an original way of signaling to be discovered with more sophisticated techniques.Then, we tried to understand the role of three VCPWE specific motifs that we have identified at the long C-terminal (C-ter) domain of GPR158. These motifs are well conserved among different species and thus would play important functional roles. Therefore, we have shown that the third motif indeed binds G protein alpha o subunit, likely in active state. Interestingly, we have also shown that RGS7 that deactivated alpha o, interacts constitutively with the C-terminal domain of GPR158 upstream of VCPWE motifs. Thus, RGS7 would regulate the alpha subunit association with GPR158. Hence, GPR158 would act as a signaling regulatory platform, controlling G protein pathways by binding active alpha subunit and RGS7. This would be of great importance as a local signaling regulatory mechanism. Finally, to better understand the function and possible signaling pathways of GPR158, a proteomic analysis of multi-protein complexes built around the C-ter domain of GPR158, was conducted. After purification of the orphan receptor and its associated proteins by immunoprecipitation, the identification by mass spectrometry of GPR158 interacting proteins led to the identification of six potential new partners. Among them, four proteins, p53, PPM1G, SGT1 and SIRT1, are regulators of the p53 tumor suppressor protein widely known for its role as a transcription factor that regulates the expression of stress response genes, and two proteins, SIRT1 and TRIM58 are involved in cellular aging process. Therefore, GPR158 could be involved in transcription, cell cycle regulation, DNA repair, proliferation, apoptosis, tumorigenesis and cell aging.