Thesis Erasmus University Rotterdam. / ook verschenen in gedrukte versie. With bibliogr., with a summary in Dutch.

Regensburg, Univ., Diss., 2009.

Universiẗat, Diss., 2005--Würzburg.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Habil.-Schr., 2003.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Orientador : Prof. Dr. Maria A. B. F. Vital / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/09/2016 / Inclui referências : f. 44-47 / Área de concentração / Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente afetando cerca de 1% da população com mais de 60 anos. É caracterizada pela perda lenta e progressiva dos neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc), com redução dos terminais dopaminérgicos no estriado promovendo o surgimento dos sintomas motores. A neuroinflamação é um fator conhecido por favorecer a morte neuronal dopaminérgica, sendo observada uma intensa reativação microglial e astroglial, com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias e ativação da via do NF-?B na SNpc de pacientes em estágio avançado da DP. O receptor ativado por proliferadores de peroxissomas tipo gama (PPAR-?) está envolvido na homeostase da glicose e no metabolismo lipídico, sendo que a sua ativação também promove efeitos anti-inflamatórios. A pioglitazona, um agonista desse receptor é uma droga utilizada no tratamento do diabetes tipo II, capaz de exercer efeitos neuroprotetores, protegendo contra a morte neuronal e reduzindo o processo inflamatório gerado na SN. O presente estudo investigou os efeitos do tratamento com pioglitazona em ratos submetidos à infusão intranigral da 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os ratos foram submetidos à cirurgia estereotáxica, sendo iniciado o tratamento com a pioglitazona (pio, 30 mg/kg) ou veículo (veh) por gavagem aproximadamente 24 h após a cirurgia e realizado durante 5 dias. Os ratos, antes da primeira dose foram submetidos ao teste do campo aberto e foram reexpostos ao teste nos dias 7, 14 e 21 após a infusão da toxina. A 6-OHDA causou hipolocomoção nos animais 24 h após a infusão que foi mantida no grupo 6-OHDA+veh após 7 dias. Por outro lado, o grupo 6-OHDA+pio mostrou uma recuperação da atividade motora avaliada no 7º dia após a cirurgia. A 6-OHDA também causou redução da imunorreatividade à tirosina hidroxilas (TH-ir) na SNpc (37%), enquanto o grupo lesado tratado com a pioglitazona não mostrou alteração. Na SNpc dos ratos do grupo 6-OHDA+veh foi observado aumento na ativação (50%) e proliferação (79%) das células microgliais, com aumento da expressão e da ativação do NF-?B (114%). Entretanto, no grupo 6-OHDA+pio houve um leve aumento na proliferação microglial (29%), com redução da ativação microglial e diminuição da expressão e ativação do NF-?B. Com isso, esses resultados indicam que a pioglitazona exerceu um efeito neuroprotetore no modelo da 6-OHDA de DP. Palavras-chave: Doença de Parkinson, PPAR-?, pioglitazona, neuroinflamação, NF-?B / Abstract: Parkinson's disease (PD) is the second neurodegenerative disease most frequent affecting 1% of population over 60 years. It is characterized by slow and progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) with reduction of dopaminergic terminals in the striatum and promotes the onset of motor symptoms. The neuroinflammation is a known factor for favor the dopaminergic neuronal death, being observed an intense microglial and astroglial reactivation with increase of the proinflammatory cytokines production and NF-?B pathway activation in SNpc of patients in advanced stages of PD. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-?) is involved in glucose homeostasis and lipid metabolism that also promotes anti-inflammatory effects when it is activated. Pioglitazone, an agonist of this receptor is a drug used in the treatment of type II diabetes able to exert neuroprotective effects, protecting against the neuronal death and reducing the inflammatory process generated in the SN in PD. This study investigated the effects of pioglitazone therapy in rats submitted to intranigral infusion of 6-OHDA. Rats were submitted to stereotaxic surgery with infusion of 6-OHDA (6 ?g in 1 ?l LCR) directly in the SNpc, being started the pioglitazone treatment (pio, 30 mg/kg) or vehicle (veh) by gavage, approximately 24 hr after the surgery and performed for 5 days. The rats before of first treatment were submitted to the open field test 24 hr after the surgery and they were re-exposed to the test on days 7, 14 and 21 after the toxin infusion. The 6-OHDA caused a hypolocomotion in the rats 24 hr after the surgery that was maintained in the 6-OHDA+veh group after 7 days. On the other hand, 6-OHDA+pio group showed a recovery of motor activity on 7 days after surgery. The 6-OHDA also caused a reduction of immunoreactivity to tyrosine hydroxylase (TH-ir) in the SNpc (37%), while the injured group treated with pioglitazone did not showed difference. In the SNpc of rats pertaining to the 6-OHDA+veh group there was an increase in the microglial activation (50%) and proliferation (79%) with increase of NF-?B expression and activation (114%). However, in the 6-OHDA+pio group there was a slight increase in the microglial proliferation (29%) with reduction of microglial activation and decrease of NF-?B activation and expression. Thus, these results indicate that pioglitazone exerts a neuroprotective effect in the 6-OHDA model of PD. Key-words: Parkinson's disease, PPAR-?, pioglitazone, neuroinflammation, NF-?B

Orientador: João Lauro Viana de Camargo / Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva que tem como possíveis fatores de risco o envelhecimento, a suscetibilidade genética e a exposição a certos agentes químicos. Nas últimas décadas, estudos epidemiológicos e experimentais têm sugerido associação entre exposição a praguicidas e o desenvolvimento da DP. No total, nove revisões sistemáticas (RS) da literatura foram realizadas desde 2005 para verificar a associação entre exposição ao herbicida paraquat e a DP. A maioria dessas revisões apresentou limitações metodológicas, como restrições de idioma (apenas artigos em inglês), de bases de dados, de período de publicação dos estudos, e principalmente, não avaliou a qualidade metodológica dos estudos por ferramentas consistentes. Dentre as RS seguidas de metanálise, a maioria apresentou resultados positivos e estatisticamente significativos, apesar de ter identificado alto nível de heterogeneidade (I²) entre os estudos. Assim, justificou-se a realização de nova RS da literatura e metanálise que apresentassem menos limitações operacionais que as detectadas nas RS existentes. Para isso, foram selecionados estudos coortes, caso-controle e transversais comparativos que incluíssem quaisquer participantes expostos ambiental e/ou ocupacionalmente ao paraquat, sem restrição quanto à dose ou período de exposição. Os desfechos considerados foram a DP diagnosticada por especialistas ou relatada pelos participantes em entrevistas e/ou questionários. As bases ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative condition whose possible risk factors are aging, genetic susceptibility and exposure to certain chemical agents. In the last decades, epidemiological and experimental studies have suggested an association between pesticide exposure and the development of PD. In total, nine systematic reviews (SRs) of the literature have been conducted since 2005 in order to verify the association between exposure to the herbicide paraquat and PD. However, most of them presented methodological limitations, such as language restrictions (only articles in English), databases, period of publication of the studies, and mainly, they did not evaluate their methodological quality by consistent tools. From the SRs followed by meta-analysis, the majority presented positive and statistically significant results, although a high level of heterogeneity (I²) was identified among studies. Thus, the conception of a new SR of the literature and meta-analysis that presented less operational limitations than those detected in the existing SRs was justified. For this, cross-sectional, cohort and case-control studies enrolling any participant exposed to environmental and/or occupational exposure to paraquat, without restrictions regarding dose or period of exposure, were selected. Outcomes considered were PD diagnosed by specialists or reported by the participants themselves in interviews and/or questionnaires. The searched databases were: PubMed, EMBASE... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T18:07:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 290075.pdf: 771451 bytes, checksum: 798a1a7abf01e4066844915279fb56d4 (MD5) / A doença de Parkinson (DP) é uma doença multifatorial que se caracteriza pela degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicas da substância negra parte compacta (SNpc). Apesar de ser reconhecido como um distúrbio do movimento, diversos sintomas psiquiátricos (como transtornos de ansiedade e depressão) são frequentemente observados em estágios iniciais da DP. Evidências da literatura indicam que toxinas e manipulações ambientais podem alterar o curso e a prevalência da DP. Este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito de duas formas de manipulação da complexidade ambiental sobre comportamentos motores e emocionais em um modelo animal da DP induzido pela administração intranasal (i.n.) da toxina 1-metil-4-fenil- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Foram utilizados ratos Wistar machos, que permaneceram continuamente em um ambiente enriquecido - experimento 1- ou foram expostos a sessões intermitentes em um ambiente complexo - experimento 2 - desde o desmame (21 dias de vida) até atingirem a idade adulta. Após atingirem a idade adulta (10 semanas), os animais receberam a infusão i.n. de MPTP (0,1 mg/narina), sendo em seguida avaliados até 7 dias nos testes do campo aberto, labirinto em cruz elevado (LCE) e nado forçado. Não foram observadas alterações locomotoras significativas em nenhum dos grupos avaliados no campo aberto. No experimento 1, os animais que receberam MPTP e/ou que permaneceram de maneira contínua no ambiente enriquecido apresentaram comportamentos do tipo ansiogênico e depressivo. Por outro lado, no experimento 2, as sessões intermitentes de enriquecimento preveniram a ocorrência de comportamentos do tipo ansiogênico e depressivo induzidos pela administração i.n. de MPTP . Em conjunto, os resultados do presente estudo demonstram que diferentes protocolos de manipulação ambiental podem influenciar de maneiras distintas os sintomas de ansiedade e depressão em ratos submetidos ao modelo da administração i.n. de MPTP. Assim, manipulações ambientais podem apresentar significativas implicações para a prevenção e o tratamento adjuvante da DP, o que representa um interessante campo de investigação. / Parkinson1s disease (PD) is a multifactorial disorder characterized by the progressive degeneration of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). Although PD is classically considered to be a motor function disease, diverse psychiatric symptoms (such as anxiety and depression) are frequently observed during the early pre-motor stages of PD. Moreover, there is increasing evidence suggesting that both environmental toxins and manipulations may interfere with the development of PD. Therefore, the aim of the current study was to investigate the effects of two distinct protocols of environmental manipulation in the motor and emotional behaviors of rats infused intranasally with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP), an experimental model of PD developed in our laboratory. Male Wistar rats were reared continuously in an enriched environment (EE) - experiment 1 - or were exposed to intermittent sessions in a complex environment - experiment 2 - from the post-natal day 21 until 10 weeks of age (adulthood) when they received a single bilateral intranasal (i.n.) infusion of MPTP (0.1 mg/nostril) and them were evaluated in the open field, elevated plus-maze (EPM) and forced swim test (FST) during a period of 7 days. The results showed no significant locomotor alterations in any group evaluated in the open field. In the experiment 1, the animals that received MPTP and/or were reared continuously in the EE displayed increased anxiety- and depressive-like behaviors. In the experiment 2, the exposure to intermittent EE sessions prevented the increase in the anxiety- and depressive-like behaviors induced by i.n. MPTP administration. Altogether, the findings of the present study indicate that differences in the enviromental manipulations may interfe in distinct ways the anxietyand depressive-like behaviors of rats submitted to the i.n. MPTP model of PD. Therefore, environmental manipulations may have significant implications for the prevention and adjunctive treatment of PD, which represents an interesting field for further studies.

MEDEIROS, Camila Andrade Mendes. Efeito da melatonina sobre o sono e a função motora na doença de Parkinson : um estudo randomizado, duplo cego e controlado com placebo. 2005. 108 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-12-17T12:44:07Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_cammedeiros.pdf: 390030 bytes, checksum: 1c4a37ff04f46a5dec93e508bd22af07 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-12-17T13:45:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_cammedeiros.pdf: 390030 bytes, checksum: 1c4a37ff04f46a5dec93e508bd22af07 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-17T13:45:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_cammedeiros.pdf: 390030 bytes, checksum: 1c4a37ff04f46a5dec93e508bd22af07 (MD5) Previous issue date: 2005 / Sleep disturbances are common in Parkinson’s disease (PD) and are associated with worse quality of life in those patients. Insomnia described as difficulty initiating and maintaining sleep, excessive daytime sleepiness and abnormal behavior during sleep are some of the most frequently described symptoms. Melatonin has been shown to improve sleep in many other clinical conditions. The main objective of this study was to evaluate the effect of four weeks melatonin administration, 3 mg one hour before bedtime, on sleep and motor disability in PD. This was a randomized, double blind placebo controlled study. We have studied 18 patients of either gender with a clinical diagnosis of PD (Hoehn and Yahr I to III). Patients were evaluated before and after treatment with the Pittsburgh sleep quality index questionnaire (PSQI), with the Epworth sleepiness scale (ESS) with the Unified Parkinson´s disease rating scale (UPDRS) and with all night polysomnography. Melatonin treatment did not influence motor disability as informed by the patient (UPDRS II, p=0,58) or by the examiner (UPDRS III, p=0,94). Also, complications related to treatment were not different after melatonin administration (UPDRS IV, p=0,897). Excessive daytime sleepiness as evaluated by the ESS was not modified by melatonin treatment (p=0,84). Sleep measures evaluated by polysomnography were also not altered by melatonin treatment. Patients treated with melatonin showed improvement in sleep measures as evaluated by the PSQI (ANCOVA, p=0,03). In summary, 3 mg of melatonin, one hour before bedtime significantly improved quality of sleep and was not associated with worsening of motor disability in PD. / Distúrbios do sono são comuns na doença de Parkinson (DP) e estão associados a piora da qualidade de vida nesses pacientes. Os sintomas mais freqüentemente relatados são a dificuldade de iniciar e de manter o sono, sonolência excessiva diurna e parassonia. A melatonina tem mostrado melhorar o sono em diversas condições clínicas. O principal objetivo desse estudo foi avaliar o uso da melatonina na dose de 3mg, durante quatro semanas, no sono e na função motora em pacientes com DP. O estudo foi randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e paralelo. A amostra final foi composta de dezoito pacientes, de ambos os sexos, com diagnóstico clínico da DP ( Hoehn e Yahr I a III ). Os pacientes foram avaliados antes e após o tratamento pelo o Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh ( IQSP ), Escala de Sonolência de Epworth ( ESE ), Unified Parkinson`s Disease Rating Scale ( UPDRS ) partes II, III, IV e através de polissonografia. O tratamento com a melatonina não influenciou a avaliação do desempenho motor conforme o paciente ( UPDRS II, p=0,58 ) ou conforme o examinador ( UPDRS III, p=0,94 ), após quatro semanas. Também não houve diferença quanto as complicações motoras ( UPDRS IV, p=0,897 ). Após o tratamento, nenhuma diferença significativa foi observada em relação ao estado de sonolência diurna conforme avaliado pela ESE ( p=0,84 ). As medidas de sono avaliadas através de polissonografia também não foram modificadas pelo o tratamento com melatonina. Os pacientes tratados com melatonina apresentaram melhora de qualidade de sono avaliada pelo IQSP (p=0,03). Em conclusão, a melatonina na dose de 3mg, administrada 1 hora antes de deitar, melhora a qualidade do sono em pacientes com DP e não se associa a piora da função motora nesses pacientes.

BARROS, A.S. Efeitos comportamentais e neuroquímicos da suplementação de ácidos graxos ômega-3 em ratos submetidos à lesão estriatal com 6-OHDA. 2013. 61f. Dissertação (Mestrado em Biotecnologia) – Campus de Sobral, Universidade Federal do Ceará, Sobral, 2013. / Submitted by Mestrado Biotecnologia (biotecnologiasobral@gmail.com) on 2017-03-28T13:20:16Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_asbarros.pdf: 1062516 bytes, checksum: e86a5b09795c1b3641969dcb285150b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Márcia Sousa (marciasousa@ufc.br) on 2017-04-11T13:20:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_asbarros.pdf: 1062516 bytes, checksum: e86a5b09795c1b3641969dcb285150b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-11T13:20:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_asbarros.pdf: 1062516 bytes, checksum: e86a5b09795c1b3641969dcb285150b3 (MD5) Previous issue date: 2013-02-28 / Parkinson's disease (PD) is characterized by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. The neuronal degeneration may result from the convergence of a number of different pathogenic factors, including apoptosis, excitotoxicity, oxidative stress and inflammation. Many studies emphasize the importance of omega-3 (w-3) in vital processes such as maintenance of the properties of cell membranes, participate in signal transduction and biodynamic activity of neuronal membranes. This study aimed to determine the effects of supplementation with w-3 in the brain of rats subjected to an experimental model of PD induced by 6-OHDA. Male Wistar rats (200-250g) received W-3 (1.5 and 3mg/kg, orally) for 28 days. On the 4th day of treatment was performed 6-OHDA injection into the striatum right (SR). The sham group received saline. On the 25th day of treatment was observed rotational behavior induced by apomorphine and by day 28 the animals were sacrificed. The results showed an increase in the number of apomorphine-induced rotations in the control animals (6-OHDA) compared to the sham group. A motor partial recovery was observed in animals treated with w-3, which reduced the number of rotations around 40 and 75% (1,5 and 3,0 g / kg, respectively). The control group showed a decline of about 70% on locomotor activity when compared to the sham group and treatment with n-3, increased the horizontal exploratory activity. The 6-OHDA promoted increase in MDA content in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (CE) (6-OHDA: 75%, 44% and 104%, respectively) compared to sham. The w-3 was capable of reducing the lipid peroxidation about 40%. The w-3 caused a reduction in the concentration of nitrite / nitrate in all areas tested. We observed a significant reduction in the concentration of dopamine (DA) on the ipsilateral controls (61%). However, in animals treated with n-3 this reduction was minor. The results of this study suggest that supplementation with n-3 reversed the behavioral and neurochemical changes of 6-OHDA, with effects potentially beneficial in the treatment of PD. / A doença de Parkinson (DP) é caracterizada por uma degeneração progressiva dos neurônios dopaminérgicos da substância negra. A degeneração neuronal pode resultar da convergência de um conjunto de diferentes fatores patogênicos, incluindo apoptose, excitotoxicidade, estresse oxidativo e inflamação. Muitos estudos ressaltam a importância dos ácidos graxos ômega-3 (w-3) em processos vitais, como a manutenção das propriedades das membranas celulares, participação na transdução de sinais e na atividade biodinâmica das membranas neuronais. O presente trabalho objetivou determinar os efeitos da suplementação com w-3 em cérebro de ratos submetidos ao modelo experimental da DP induzido por 6-OHDA. Ratos Wistar machos (200-250g) receberam w-3 (1,5 e 3mg/kg, por gavagem) durante 28 dias. No 4ºdia de tratamento foi realizada a injeção de 6-OHDA no estriado direito (ED). O grupo sham recebeu salina. No 25º dia de tratamento foi observado o comportamento rotacional induzido por apomorfina e no 28º dia os animais foram sacrificados. Os resultados mostraram aumento do número de rotações induzidas por apomorfina nos animais controles (6-OHDA), quando comparado ao grupo sham. Uma recuperação motora parcial foi observada nos animais tratados com w-3, que reduziu o número de rotações em torno de 40 e 75 % (1,5 e 3,0 g/kg, respectivamente). O grupo controle apresentou um declínio de cerca de 70 % sobre na atividade locomotora quando comparado ao grupo sham e o tratamento com w-3, promoveu aumento na atividade exploratória horizontal. A 6- OHDA aumentou o conteúdo de MDA no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE) (6-OHDA: 75 %, 44 % e 104 %; respectivamente) quando comparado com o sham. O w-3 foi capaz de reduzir a peroxidação lipídica em torno de 40%. O w-3 promoveu redução na concentração de nitrito/nitrato em todas as áreas testadas. Observou uma redução significativa da concentração de dopamina (DA) no lado ipsilateral dos controles (61 %). No entanto, nos animais tratados com w-3 essa redução foi menor. Os resultados deste estudo sugerem que a suplementação com w-3 reverteu às alterações comportamentais e neuroquímicas da 6-OHDA, apresentando efeitos possivelmente benéficos no tratamento da DP.