La biosurveillance humaine consiste en des mesures de produits chimiques ou de leurs métabolites dans des liquides biologiques. Ces données biologiques sont souvent interprétées en les comparant à des valeurs dites bio-équivalentes aux valeurs toxicologiques de référence (VTR) qui ont été pour la plupart définies grâce à l’utilisation de modèles animaux dans un contexte de simple exposition chimique. Pourtant, elles peuvent résulter de co-expositions multivoies (cas des composés organiques volatils (COVs)) pouvant donner lieu à des interactions toxicocinétiques chez humain. Des approches de modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) ont été conçues pour étudier ces interactions. Mais, leur impact sur la variabilité interindividuelle (VI) de la toxicocinétique des substances individuelles, et l’évaluation résultante du risque toxique des contaminants chimiques suite à une exposition multivoies, n’ont que peu ou pas été investigués. Par ailleurs, des études proposent une approche de reconstitution directe de l’exposition chimique externe à partir de mesures sanguines de COVs (composés parents) grâce à des modèles TCBP probabilistes, souvent construits pour des adultes de 70 kg, et des calculs de probabilité. C’est la dosimétrie inverse. Mais les incertitudes associées aux estimations d’exposition externe faites grâce à cette approche à partir de mesures biologiques ponctuelles collectées lors des enquêtes de santé n’ont presque pas été étudiées. La présente recherche doctorale vise à caractériser l’impact des co-expositions chimiques multivoies sur la variabilité interindividuelle de la toxicocinétique des COVs, en vue d’en tenir éventuellement compte dans la mise au point dans cette thèse d’approches appliquées de dosimétrie inverse. Dans un premier temps, nous avons construit des modèles TCBP multivoies pour deux mélanges (benzène, toluène, éthylbenzène et m-xylène (BTEX) d’une part, et trichloroéthylène et chlorure de vinyle (TCE-CV) d’autre part) pour des sous-populations humaines d’âges différents (y compris une sous-population d’adultes). Ces modèles ont été couplés à des simulations de Monte Carlo pour explorer l’impact des co-expositions multivoies sur la VI de la toxicocinétique des substances individuelles en cas d’expositions ‘’faibles’’ ou ‘’élevées’’. Des index de variabilité (IV) ont été calculés comme étant le rapport du 95 ème centile de la distribution d’une dose interne chez les autres sous-populations étudiées au 50 ème centile de la même distribution chez les adultes. Dans un deuxième temps, nous avons raffiné l’approche existante de dosimétrie inverse en développant des modèles TCBP probabilistes d’inhalation pour des sous-populations canadiennes (d’âge, de poids corporel et de taille différents) dont les mesures sanguines de toluène ont été collectées lors du cycle 3 de l’enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS-3), en vue de reconstituer leur exposition externe correspondante. Enfin, nous avons développé une approche individuelle de dosimétrie inverse pour estimer l’exposition externe au toluène à partir des mesures urinaires d’un de ses métabolites (l’acide S-benzylmercapturique, ou en anglais : S-benzylmercapturic acid ou BMA) rapportées chez des individus Canadiens. Ici, deux techniques ont été testées pour cette estimation : estimer l’exposition au toluène à partir des mesures ponctuelles de BMA urinaire d’une journée complète obtenues chez chaque individu et estimer l’exposition à partir d’une mesure individuelle de BMA urinaire sur des urines de 24 h. L’approche individuelle nous a permis de proposer une méthode pour quantifier l’incertitude, c’est-à-dire l’erreur possible, sur les estimations d’exposition externe faites par dosimétrie inverse à partir des mesures ponctuelles provenant des enquêtes de santé. Cette étude doctorale a révélé que l’impact des co-expositions multivoies sur la VI toxicocinétique peut dépendre des composés des mélanges et du niveau d’exposition à ces substances. Par exemple, la variation obtenue sur les IVs basés sur la quantité de substance métabolisée par les CYP2E1 est d’environ -9 à -5 % et -38 à -33% pour le benzène respectivement pour les expositions ‘’faibles’’ et ‘’élevées’’ simulées au mélange. Pour le CV et le TCE, elle est respectivement de -17 à -13% et -20 à -11% pour les expositions ‘’élevées’’, et nulle pour les ‘’faibles’’ expositions au mélange. Les expositions au toluène dans l’air estimées par dosimétrie inverse dans cette thèse (médianes entre 0,004 et 0,01 ppm) sont bien en dessous des valeurs guides maximales recommandées par Santé Canada pour une exposition chronique et suggèrent une exposition via l’air intérieur. L’incertitude mentionnée plus haut, quant à elle, varie entre 15 et 23 % dans le cadre de nos travaux. La présente étude doctorale a contribué à améliorer l’évaluation du risque toxicologique des COVs. / Human biomonitoring consists in the measurements of chemicals or their metabolites in biological matrices. These biological data are often interpreted by comparison with so-called bio-equivalent values to the toxicological reference values (TRV) which have for the most part been defined through the use of animal models in a context of simple chemical exposure. However, biomonitoring data can result from multi-routes co-exposures to multiple chemical such as Volatile Organic Compounds (VOCs), which can give rise to toxicokinetic interactions in the human body. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches have been developed to study these interactions. But, their impact on the interindividual variability (IV) of the toxicokinetics of individual substances, and the evaluation of the toxic risk of chemical contaminants, that may result from multi-routes exposure, have only been sparsely studied. Further, the scientific literature suggests an approach for the direct reconstruction of external chemical exposure from blood measurements of VOCs’ parent compounds. This is generally done for 70-kg adults by the use of appropriate PBPK models, combined with a probability calculation approach, in a process called “reverse dosimetry”. But the uncertainties associated with estimates of external exposure made using this approach from biological spot measurements collected during health surveys have hardly been studied. The current doctoral research aims to characterize the impact of multi-routes chemical co-exposures on the interindividual variability of toxicokinetics, in order to account it for in the development in this thesis of applied approaches of reverse dosimetry. First, we built multi-routes probabilistic PBPK models for two mixtures (benzene, toluene, ethylbenzene and m-xylene (BTEX) on one hand, and trichloroethylene and vinyl chloride (TCE-VC) on the other hand) for human subpopulations of different ages (including one of adults). These models were coupled with Monte Carlo simulations in order to explore the impact of multi-routes co-exposures on the IV of the toxicokinetics of individual compounds at ‘low’ or ‘high’ exposures. Variability indices (VIs) were calculated as the ratio of the 95th percentile value of the distribution of an internal dose in the other subpopulations studied to the 50th percentile value of the same distribution in adults. In a second step, we refined the existing reverse dosimetry approach by developing probabilistic inhalation PBPK models for Canadian subpopulations (of different age, body weight and size) whose blood toluene measurements were collected during the third cycle of Canadian Health Measures Survey (CHMS-3), in order to reconstruct their corresponding external exposure. Finally, we have developed an individual reverse dosimetry approach to estimate external exposure to toluene from urinary measurements of one of its metabolites (S-benzylmercapturic acid or BMA) reported in Canadian individuals. Two techniques were tested here for this estimation: estimating toluene exposure from spot measurements of urinary BMA of a full day obtained in each individual and estimating exposure from an individual measurement of urinary BMA performed on 24-h urines. The individual approach allowed us to propose a method to quantify the uncertainty, that means the possible error, on the estimates of external exposure made by reverse dosimetry from spot measurements from health surveys. This doctoral study revealed that the impact of multi-routes co-exposures on IV of toxicokinetics may depend on the compounds in the mixtures and the level of exposure to these substances. For example, the variation obtained on the amount of substance metabolized by CYP2E1-based VIs based is about -9 to -5% and -38 to -33% for benzene respectively for 'low' and 'high' exposures simulated to the mixture. For VC and TCE, it is respectively about -17 to -13% and -20 to -11% for "high" exposures, and zero for "low" exposures to the mixture. The exposures to toluene in air estimated by reverse dosimetry in this thesis (median between 0.004 and 0.01 ppm) are well below the maximum guideline values recommended by Health Canada for chronic exposure and suggest an exposure of Canadian studied via indoor air. The uncertainty mentioned above varies between 15 and 23% in the context of our work. The present doctoral study has contributed to improving the assessment of the toxicological risk of VOCs.

Outputs of dose–response assessments can be used as benchmarks that help to identify the need for risk management measures to reduce population health risks associated with exposure to chemicals. Various approaches can be used to facilitate the incorporation of chemical- or scenario-specific data into dose–response analyses, as a means of replacing or influencing default assumptions and extrapolations. The goal of the first part of this thesis was to examine the evolution of approaches to the incorporation of chemical- and scenario-specific data in dose–response assessments in regulatory settings, and identify contextual factors that serve as barriers and facilitators to the use of approaches. A main focus of the investigation was on physiological modelling, which is the most commonly-used category of approaches enabling extrapolations that depart from default assumptions. Evaluations of the dose–response applications of physiological modelling in the peer-reviewed scientific literature and in regulatory reports were conducted. Similarities between the scientific literature databases and regulatory reports were observed with respect to the evolution of physiological modelling in dose–response assessments, notably related to the timing, quantity, and annual frequency of publications. These similarities indicate that a factor in the low dose–response application of physiological modelling, relative to the overall production of physiological models, is an absence of data. However, variability in adoption of physiological modelling in regulatory dose–response assessments was observed among—and even within—organizations faced with the same data, indicating that other factors influence regulatory uptake of physiological modelling. Analysis of a survey indicated that factors acting as barriers or facilitators to regulatory risk assessors’ incorporation of increasingly data-informed approaches originated in both external and internal contexts. The external context was composed of the regulatory environment, domestic and international alignment, availability of external expertise, background of peer reviewers and stakeholders, availability and accessibility of software and tools, and chemical-dependent factors. The internal context was influenced by problem formulation, time and financial resources, organizational and management support, and training. A conceptual framework demonstrating how these factors impact a risk assessor’s ability to incorporate chemical- and scenario-specific data in dose–response analysis was developed, and subsequently used to provide recommendations on actions that could be taken to increase regulatory adoption of increasingly data-informed approaches. The second part of the thesis focused on the development of a knowledge translation tool designed to assist risk managers in the evaluation of dose–response analyses. The tool was focused on occupational exposure limits (OELs), and provides a guide to occupational hygienists in evaluating the relevance and reliability of individual OELs. When occupational hygienists are faced with multiple varying OELs for a chemical of interest, these evaluations can support the selection of the most appropriate OEL for a given situation. The usefulness of the tool was demonstrated for the selection of OELs for an OEL-rich compound (n-hexane), an OEL-poor compound (methamphetamine), and one additional compound (manganese). Such a tool can improve occupational hygienists’ understanding of the basis of OELs and the levels of protection afforded by each, which can contribute to more informed risk management decisions.

Cotutelle Québec-France. J'ai effectué une cotutelle de thèse entre l'Université de Montréal (Québec) et l'Université de Poitiers (France). / Les dérivés chlorés du Bisphénol A (ClxBPA) sont des polluants émergents qui possèdent des effets perturbateurs endocriniens. Lors du traitement de l’eau potable par chloration, le Bisphénol A (BPA) présent dans l’environnement peut réagir avec les molécules de chlore pour former des dérivés chlorés (ClBPA, Cl2BPA, Cl3BPA et Cl4BPA) ou ClxBPA. Ils sont présents dans divers milieux aquatiques tels que eaux usées et l’eau potable. Ces polluants émergents ont également été retrouvés chez l’humain, dans l’urine, le colostrum et le tissu placentaire. Dans une étude transversale, la présence de concentrations urinaires élevées de ClxBPA chez l’humain a été positivement associée au diabète de type 2. Les ClxBPA ont aussi été associés à l’obésité et à l’infarctus du myocarde. Dans la littérature, il n’existait que très peu de données sur la toxicocinétique des ClxBPA chez l’animal ou chez l’humain. Cette recherche doctorale vise à évaluer le risque lié à ces polluants émergents en déterminant les constantes métaboliques des ClxBPA, puis en élaborant une méthode analytique des métabolites du 3,3’-Cl2BPA par HPLC-MS/MS pour finalement valider un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) chez l’animal. Dans un premier temps, les constantes métaboliques (Km, Vmax et la clairance intrinsèque) ont été déterminées à l’aide d’expérience in vitro avec des hépatocytes de rats et d’humain. Les essais ont révélé que les constantes métaboliques des ClxBPA peuvent varier considérablement en fonction des substances et des espèces. Ces expériences in vitro ont montré que la chloration avait un impact sur la clairance intrinsèque hépatique des ClxBPA chez les rats et les humains. Deuxièmement, nous avons développé une méthode analytique pour les métabolites du 3,3’-Cl2BPA par HPLC-MS/MS dans le plasma à l’Université de Poitiers. Nous avons pu valider cette méthode avec des échantillons de rats et d’humain. Les résultats ont montré que chez le rat Sprague-Dawley après administration i.v., le 3,3’-Cl2BPA-glucuronide est largement présent par rapport au 3,3’-Cl2BPA-sulfate. Pour l'humain, seul le 3,3’-Cl2BPA-G-d12 a été quantifié. Finalement, nous avons utilisé des méthodes in vitro (dialyse à l’équilibre) et in silico pour les paramètres physico-chimiques de chaque ClxBPA. Enfin, nous avons construit des modèles PBPK afin de simuler la pharmacocinétique i.v. chez le rat Sprague-Dawley pour chaque dérivé chloré. Deux modèles PBPK ont été développés : un avec le ClBPA, le Cl2BPA et le Cl3BPA versus le Cl4BPA avec un modèle à diffusion limitée. Il a été validé par une expérience in vivo sur 80 rats Sprague-Dawley. Le modèle calibré a prédit les concentrations mesurées des ClxBPA dans le plasma, le cerveau et les muscles après l’administration de 4 et 40 mg/kg pour ClBPA et Cl2BPA; 0,4 et 4 mg/kg pour Cl3BPA et Cl4BPA. Ce projet doctoral a contribué à 1) déterminer les constantes métaboliques (Km, Vmax, Clairance intrinsèque) des ClxBPA, 2) de développer et valider une méthode analytique par HPLC-MS/MS des métabolites du Cl2BPA dans le plasma animal et humain et 3) de valider deux modèles PBPK chez le rat afin de connaitre la distribution plasmatique et tissulaire des ClxBPA. / Chlorinated derivatives of Bisphenol A (ClxBPA) are emerging pollutants with endocrine disrupting effects. During the treatment of drinking water by chlorination, Bisphenol A (BPA) present in the environment can react with chlorine molecules to form chlorinated derivatives (ClBPA, Cl2BPA, Cl3BPA and Cl4BPA) or ClxBPA. They are present in various aquatic environments such as wastewater and drinking water. These emerging pollutants have also been found in humans, in urine, colostrum and placental tissue. In a cross-sectional study, high urinary ClxBPA levels in humans were positively associated with type 2 diabetes. ClxBPA has also been associated with obesity and myocardial infarction. In the literature, there was very limited data on the toxicokinetics of ClxBPA in animals or in humans. This doctoral research aims to assess the risk related to these emerging pollutants by determining the metabolic constants of ClxBPA and then developing an analytical method for 3,3'-Cl2BPA metabolites by HPLC-MS/MS to validate a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model in animals. First, metabolic constants (Km, Vmax, and intrinsic clearance) were determined using in vitro experiments with rat and human hepatocytes. The tests revealed that the metabolic constants of ClxBPA can vary considerably between substances and species. These in vitro experiments showed that chlorination impacted the intrinsic hepatic clearance of ClxBPA in rats and humans. Second, we developed an analytical method for 3,3'-Cl2BPA metabolites by HPLC-MS/MS in plasma at the University of Poitiers. We were able to validate this method with rat and human samples. The results demonstrated that in Sprague-Dawley rats after an i.v. administration, 3,3'-Cl2BPA-glucuronide is largely present compared to 3,3'-Cl2BPA-sulfate. For humans, only 3,3'-Cl2BPA-G-d12 was quantified. Finally, we used in vitro (equilibrium dialysis) and in silico methods for the physicochemical parameters of each ClxBPA. Finally, we constructed PBPK models to simulate the i.v. pharmacokinetics in Sprague-Dawley rats for each chlorinated derivative. Two PBPK models were developed: one with ClBPA, Cl2BPA and Cl3BPA versus Cl4BPA with a diffusion- limited model. It was validated by an in vivo experiment on 80 Sprague-Dawley rats. The calibrated model predicted measured ClxBPA concentrations in plasma, brain, and muscle after administration of 4 and 40 mg/kg for ClBPA and Cl2BPA: 0.4 and 4 mg/kg for Cl3BPA and Cl4BPA. This doctoral project contributed to 1) determine the metabolic constants (Km, Vmax, Intrinsic Clearance) of ClxBPA, 2) develop and validate an analytical method by HPLC-MS/MS of Cl2BPA metabolites in animal and human plasma and 3) validate two PBPK models in rats to understand the plasma and tissue distribution of ClxBPA.

Die Phänotypisierung von Cytochrom P450 (CYP) und Leberfunktionstests sind wichtige Methoden in der Klinik. Die Methoden nutzen die Pharmakokinetik (PK) von Testsubstanzen und ihren Metaboliten, um Einblicke in die Stoffwechselkapazität der Leber und in die Aktivität von Enzymen und Transportern zu gewinnen. Die Leberfunktionstests werden nicht nur von zahlreichen Proband:innenmerkmalen, sondern auch von den Besonderheiten der Untersuchung beeinflusst. Eine zentrale Herausforderung besteht darin, die verschiedenen Faktoren, die das Ergebnis der Messungen beeinflussen, voneinander zu trennen, um ihren jeweiligen Einfluss auf das Messergebniss zu untersuchen. In dieser Arbeit wurde die Herausforderung durch Metaanalysen und physiologisch basierte Pharmakokinetik Modellierung (PBPK) angegangen. Es wurde eine offene Pharmakokinetik-Datenbank (PK-DB) entwickelt und PK-Daten für ein breites Spektrum von Testsubstanzen kuratiert. Meines Wissens enthält PK-DB derzeit den größten offenen PK-Datensatz zu Testsubstanzen. Der Datensatz ermöglichte die Identifizierung und Quantifizierung von demografischen und rassischen Bias (Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Gesundheitszustand), Meldefehlern und Unstimmigkeiten in der Literatur. Auf der Grundlage der Daten wurde eine Metaanalyse der PK von Koffein im Hinblick auf verschiedene Faktoren bzgl. Leberfunktion und CYP1A2-Aktivität durchgeführt. Insbesondere wurde das vorhandene Wissen über die Auswirkungen des Rauchens, der Einnahme oraler Verhütungsmittel, verschiedener Krankheiten und Begleitmedikationen auf die PK von Koffein durch Metaanalysen und Datenintegration konsolidiert. Ebenso wurde die Messgenauigkeit der Koffeinkonzentration in Bezug auf den Messprotokol analysiert. Darüber hinaus wurde der Einfluss des CYP2D6-Polymorphismus untersucht. Hierzu wurde ein PBPK-Modell für Dextromethorphan und seine Metaboliten Dextrorphan und Dextrorphan O-Glucuronid entwickelt und mit den PK-Daten kalibriert und validiert. / Cytochrome P450 (CYP) phenotyping and dynamic liver function testing are essential methods in clinical practice. These methods utilize the pharmacokinetics (PK) of test substances and their metabolites to gain insight into the liver's metabolic capacity and the activity of enzymes and transporters. Liver function tests are not only influenced by numerous characteristics of a studied subject but also by the specifics of individual study procedures. A key challenge is to disentangle the various factors which influence the outcome of the measurements from each other to study their influence on the dynamic liver function and CYP phenotype. In this work, the challenge was addressed through meta-analysis and physiologically based pharmacokinetic modeling. As a foundation, an open pharmacokinetics database was developed and pharmacokinetics data were curated for a wide range of test substances. To my knowledge, PK-DB currently contains the largest open pharmacokinetic dataset on substances used for phenotyping and dynamical liver function testing. The dataset allowed for identifying and quantifying demographic and racial bias (sex, ethnicity, age, health), reporting errors, and inconsistencies in pharmacokinetic literature. Based on the data, a caffeine pharmacokinetics meta-analysis was conducted concerning various factors affecting liver function and CYP1A2 activity. In particular, meta-analysis and data integration solidified existing knowledge on the effects of smoking, oral contraceptives, multiple diseases, and co-medications on caffeine pharmacokinetics. Similarly, the measurement accuracy of caffeine concentration was investigated with respect to various aspects of the measurement protocol. In addition, the impact of CYP2D6 polymorphism was investigated. Therefore, a PBPK model of dextromethorphan (DXM) and its metabolites dextrorphan (DXO) and dextrorphan O-glucuronide (DXO-Glu) was developed, and calibrated, and validated with pharmacokinetics data.

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations. / A default uncertainty factor of 10 is used in toxicological risk assessment to account for human variability, and the toxicokinetic component of this factor corresponds to a value of square root of 10, or 3,16. The adequacy of this value has been studied in the literature on the basis of pharmaceutical data obtained in various subpopulations (e.g. adults, children, elderly). Indeed, it is possible to compare the default value of 3,16 to the Human Kinetic Adjustment Factor (HKAF), computed as the ratio of an upper percentile value (e.g. 95th) of the distribution of internal dose metrics in presumed sensitive subpopulation to its median in adults, or alternatively an entire population. However, human experimental data on environmental contaminants are sparse. Besides, these chemicals generally exhibit characteristics that are quite different as compared to drugs. As a result, it is difficult to extrapolate, for pollutants, estimates of HKAF that were made using data on drugs. To solve this problem, physiologically-based toxicokinetic (PBTK) modeling has been used to simulate interindividual variability in internal dose metrics following exposure to xenobiotics. However, studies realized to date have not systematically evaluated the impact of the exposure conditions (route, duration and intensity), the physico/biochemical properties of the chemicals, and the characteristics of the exposed population, on the HKAF, and thus the adequacy of the default value. This thesis aims at compensating this lack of knowledge. First, a probabilistic PBTK model was used to simulate, by means of Monte Carlo simulations, the interindividual variability in internal dose metrics (i.e. in adults, children, elerly, pregnant women) following the oral, inhalation or dermal exposure to drinking water contaminants, taken separately. Second, a similar model was used to simulate this variability following inhalation exposures of various durations and intensities to air contaminants. Then, a probabilistic steady-state algorithm was used to estimate interindividual variability in internal dose metrics for chronic exposures to hypothetical contaminants exhibiting different physico/biochemical properties. These include volatility, the fraction metabolized, the metabolic pathway by which they are biotransformed and oral bioavailability. Finally, the impact of a population’s demographic characteristics and the referent considered on the HKAF for chronic inhalation exposure was studied, also using a probabilistic steady-state algorithm. The distributions of internal dose metrics that were generated for every scenario simulated were used to compute the HKAF as described above. This study has pointed out the determinants of the toxicokinetic sensitivity considering a given subpopulation and dose metric. It allowed identifying determinants of the numeric value of the HKAF, thus cases for which it exceeded the default value of 3,16. This happened almost exclusively in neonates and on the basis of the parent compound. Overall, this study has contributed to the field of toxicological risk assessment by characterizing the HKAF as a function of various considerations.

La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent. / Disinfection of drinking and swimming pool waters disinfection is unavoidable but induces the formation of by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs), haloacetic acids (HAAs) and chloramines (CAMs), that could be harmful to human health. The still challenging DBP exposure assessment prevent their suspected adverse effects (i.e., cancers, adverse pregnancy outcomes, irritations) to be clearly established. A methodology has been conceptualized which consists of integrating environmental occurrence data with physiologically based toxicokinetic (PBTK) modeling to improve DBP exposure assessment. It was designed to allow both spatial and temporal variations of the environmental contamination and the biological impacts of between- and within- individual differences to be accounted for. This thesis comprised of two parts. Each one investigates successively both environmental and biological aspects. The objective is to contribute to the development of an innovative integrated strategy and to the definition of best practices for DBP exposure assessment. The first part of the thesis, comprising papers I and II, focuses on household exposure (i.e., resulting from drinking water use at home) and on THMs, the most abundant and volatile DBPs that can be absorbed not only by ingestion but also by inhalation and dermal absorption. These two papers investigate particularly the short-term (day-to-day and within-day) variations of THM levels in the drinking water and then their impact on the internal exposure indicators. They described the amplitudes and the diversity of the environmental variations, failed to model them in a systematic and practical way for epidemiological purposes but assessed, for the first time, their impacts on the predicted biological levels which appeared quite low. The second part concerns the exposure to DBPs in swimming pool which is of a growing international interest. Only the allegedly worrying case of public indoor swimming pool was regarded. This section focuses on the feasibility of using the previously mentioned approach, which was first designed for dealing with household exposure, for DBP exposure assessment in swimming pools. First, Paper III investigated the occurrence and spatial and temporal variations of DBPs in both water and air of swimming pools to model them. Focusing on chloroform, the most abundant THM, Paper IV examined the ability and reliability of PBTK modeling to simulate various swimming pool exposure events and predict the resulting biological levels in individuals. The results show, among other things, the difficulty of explaining precisely the environmental contamination and point out the necessity to carry out a minimal in situ sampling to monitor the environmental levels of DBPs. Compared to other approaches, PBTK modeling is a powerful but still to be improved tool for predicting swimming pool exposure. Eventually, these works underline the relevance and the necessity of a multidisciplinary and integrating approach for better estimating exposure to DBPs and therefore health risks. Further issues that should be addressed are recommended.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain. / Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans.

Un nouveau règlement (CE) n° 1901/2006 établi par le Parlement européen et le Conseil de l’UE, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, vise à améliorer la santé et la qualité de vie des enfants en Europe, en garantissant que les nouveaux médicaments pédiatriques et les médicaments déjà commercialisés seront pleinement adaptés à leurs besoins spécifiques. Ce règlement prévoit de nouvelles obligations pour l'industrie pharmaceutique, assorties de récompenses et d'incitations. Dans ce contexte, un plan d’investigation pédiatrique a été proposé pour l’ivabradine dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique. L’ivabradine est une molécule déjà commercialisée chez l’adulte dans la prise en charge de l’angor, et de l’insuffisance cardiaque. Un premier travail a été d’aider au design de cette étude pédiatrique : évaluer la formulation pédiatrique, aider au choix de la dose initiale à administrer chez l’enfant, choisir le protocole de prélèvements et conseiller la méthode de prélèvements. Pour évaluer la formulation pédiatrique, une étude a été conduite pour déterminer la biodisponibilité relative de la formulation pédiatrique par rapport aux comprimés utilisés chez l’adulte. Une biodisponibilité relative similaire a été retrouvée entre les deux formulations. Une approche physiologique (PBPK « Physiollogically based PharmacoKineticsmodel ») a été utilisé pour prédire la dose initiale à administrer et pour proposer un protocole de prélèvements PK. La méthode DBS (Dried blood spot) consistant à collecter à chaque temps de prélèvement une goutte de sang (au pli du coude ou au bout du doigt) a été recommandée. La première dose à administrer chez l’enfant peut être également être déterminée par des modèles de population développés chez l’adulte et adaptés à l’enfant grâce à l’allométrie et à l’ajout de fonctions de maturation. Cette approche a été comparée au PBPK dans le cas de l’ivabradine et des résultats similaires ont été obtenus. Un deuxième travail a été réalisé après que l’étude clinique ait été conduite dans la population pédiatrique. L’étude a été menée chez 116 enfants (74 enfants recevant l’ivabradine, 42 recevant le placebo) âgés de 6 mois à 18 ans et les données ont été analysées. Tout d’abord, une relation a été établie entre les concentrations d’ivabradine plasmatiques et les concentrations d’ivabradine mesurées dans le sang total. Puis, afin de décrire les concentrations d’ivabradine et de son métabolite, un modèle de population prenant en compte l’effet de l’âge et du poids a été développé. En comparant les expositions plasmatiques, une dose par kilogramme plus élevée aurait été nécessaire chez les patients les plus jeunes pour atteindre un niveau d’exposition similaire aux patients plus âgés. Enfin, il a été monté que la relation PK/PD qui avait développé chez l’adulte était conservée dans la population pédiatrique. / New legislation governing the development and authorization of medicines for use in children was introduced in the European Union (EU) in January 2007. This Regulation aims to facilitate the development and accessibility of medicinal products for use in the paediatric population, to ensure that medicinal products used to treat the paediatric population are subject to ethical research of high quality and are appropriately authorised for use in the paediatric population, and to improve the information available on the use of medicinal products in the various paediatric populations. Several rewards and incentives for the development of paediatric medicines for children are available in the European Union (EU). In compliance with the paediatric European regulation, a study will be conducted in paediatric patients with CHF with the objective to determine the efficacious and safe dose of ivabradine, a compound already marketed in adults, and to assess its efficacy and safety in children over 1 year old. A first work was to help design a paediatric study for ivabradine focusing on: the paediatric formulation evaluation, the doses to be administered, the sampling design and the sampling technique. A study was conducted in order to assess the relative bioavailability (Frel) of the paediatric formulation and a similar Frel was observed between the paediatric formulation and the adult marketed tablet. PBPK modelling was used to predict initial doses to be administered in the paediatric study and to select the most appropriate sample time collections. The dried blood spot (DBS) technique was recommended in the clinical trial in children. A secondary objective was to perform a comparison of the prediction of ivabradine pharmacokinetics (PK) in children using a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) approach and allometric scaling of a population pharmacokinetic (PPK) model. Simulations obtained by both the PBPK approach and allometric scaling of a PPK model were compared a posteriori to the paediatric study observations. Both PPK and PBPK approaches allowed an adequate prediction of the PK of ivabradine and its metabolite in children. The second work was done after the study conduction in the paediatric population. The study was performed in 116 children (74 received ivabradine, 42 received the placebo) aged from 6 months to less than 18 years old and data were analysed. The relationship between blood and plasma concentrations was described using linear mixed effect models. In order to describe ivabradine and its metabolite blood concentrations in children, a joint population PK model was developed taking into account weight & age effects on PK parameters. Plasma exposure comparison indicated that higher dose/kg were necessary to achieve a similar exposure between younger and older children. The PK/PD relationship in adult patients is conserved in children.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme. Son incidence n’est expliquée que partiellement par les facteurs de risque bien établis comme les facteurs reproductifs, hormonaux ou génétiques. Plusieurs éléments suggèrent l’existence de facteurs de risque environnementaux, tels que les polluants organochlorés persistants connus comme perturbateurs endocriniens. Les objectifs de ce travail sont : d’étudier les niveaux d’exposition, et leurs déterminants, au DDE (principal métabolite de l’insecticide DDT) et aux polychlorobiphényles (PCB) ; d’estimer par une modélisation pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) les niveaux d’exposition au PCB-153 à la période péri-pubertaire qui constitue une fenêtre de susceptibilité accrue de la glande mammaire aux agents environnementaux ; d’étudier le rôle du DDE et du PCB-153 dans le risque de cancer du sein, à la fois à partir de prélèvements sanguins actuels et, pour le PCB-153, à partir de niveaux estimés à la période péri-pubertaire.Ce travail a été effectué à partir de l’étude CECILE, étude cas-témoins en population générale incluant 1055 témoins et 1080 cas de cancer du sein diagnostiqués de février 2005 à mars 2008 dans les départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or chez lesquels un prélèvement sanguin a permis d’effectuer des dosages de p,p’-DDE et de PCB-153. La modélisation PBPK mise en place en coopération avec une équipe de toxicologues canadiens a permis de simuler des profils toxicocinétiques vie entière de PCB-153 et d’estimer les niveaux d’exposition au cours de la puberté. Cette modélisation est basée sur les niveaux mesurés au moment de l’enquête, les facteurs individuels de variation (poids, taille, grossesses, allaitement) connus d’après le questionnaire et la courbe de contamination environnementale au cours du temps.Les niveaux de contamination biologique observés sont plus faibles que ceux rapportés précédemment dans les populations occidentales. Nous montrons également que les principaux facteurs prédictifs des niveaux sériques de p,p’-DDE et de PCB-153 chez les femmes incluent l’âge, les habitudes alimentaires, le poids et ses variations au cours du temps, les grossesses et l’allaitement, et le lieu de résidence. Nous n’observons pas d’association entre les niveaux de p,p’-DDE et le risque de cancer du sein, mais une association inverse apparaît pour les cancers du sein de type négatifs pour les récepteurs hormonaux. Nous observons également une association inverse avec les niveaux de PCB-153 chez les femmes de 50 ans et plus. L’association inverse est renforcée lorsque les niveaux sont estimés pour la période péri-pubertaire à l’aide des modèles PBPK chez les femmes de la génération 1951-1960, correspondant à la cohorte de naissance des femmes de plus de 50 ans ayant connu les expositions aux PCB les plus élevées durant leur puberté.Plusieurs mécanismes biologiques pourraient expliquer l’association inverse observée entre le cancer du sein et l’exposition aux PCB. Ces résultats doivent être confirmés par des études tenant compte des fenêtres de susceptibilité de la glande mammaire et constituent une piste intéressante à approfondir. / Breast cancer is the most frequent cancer in women. Its incidence is only partially explained by well-established risk factors as reproductive, hormonal or genetic factors. It has been suggested that endocrine disrupting chemicals such as persistent organochlorine pollutants also play a role in breast cancer. The objectives of this study were: to assess exposure levels to DDE (main metabolite of DDT) and to polychlorobiphenyls (PCBs), and to explore their determinants; to estimate PCB-153 levels during the puberty using physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models, as this period of life constitutes a critical exposure window with increased susceptibility to carcinogens; to study the associations between breast cancer risk and separately DDE, PCB-153 measured at the time of diagnosis, and PCB-153 levels estimated during puberty.The analyses were based on data from the CECILE study, a population-based case-control study including 1055 controls and 1080 breast cancer cases who gave a blood specimen. The cases were diagnosed from February 2005 to March 2008 in two French administrative areas (Ille-et-Vilaine and Côte d’Or). p,p’-DDE and PCB-153 serum levels were measured. PBPK modeling allowed simulating PCB-153 lifetime toxicokinetic profiles and estimating exposure levels during puberty. These PBPK models were based on blood measurements at the time of recruitment in the study, on individual characteristics elicited from the questionnaire (weight, height, pregnancies, breastfeeding) and on the curve of environmental contamination by PCBs estimated since the 1930’s. The levels of biological contamination were lower than those previouly reported in Western populations in earlier periods. The main predictive factors of p,p’-DDE and PCB-153 serum levels included age; dietary habits; weight and its variations; pregnancies and breastfeeding; and residence area. We did not observed any association between p,p’-DDE levels and the risk of breast cancer, but an inverse association was observed for estrogen receptor-negative breast cancers. We also observed an inverse association of breast cancer with PCB-153 among women above 50 years. This inverse association was reinforced when considering PCB-153 levels estimated during peripubertal period from PBPK models, particularly among women born in 1951-1960, a birth cohort with peak exposure to PCB-153 during puberty. Biological mechanisms explaining the observed inverse association between breast cancer and PCB exposure are considered. These findings should be confirmed by further studies.

La désinfection de l’eau de consommation et des piscines induit la formation de sous-produits (SPD) potentiellement nocifs pour la santé, parmi lesquels les trihalométhanes (THM), les acides haloacétiques (HAA) et les chloramines (CAM). La difficulté d’estimer l’exposition humaine à ces SPD empêche de cerner précisément les risques sanitaires possiblement associés (i.e., cancérigènes, reprotoxiques, irritatifs). Nos travaux s’articulent autour d’une méthodologie consistant à intégrer des données d’occurrence environnementales à des modèles toxicocinétiques à base physiologique (TCBP) pour améliorer les mesures de l’exposition aux SPD. Cette approche multidisciplinaire veut prendre en compte de manière aussi appropriée que possible les deux composantes majeures des variations de cette exposition : les variations spatio-temporelles des niveaux de contamination environnementale et l’impact des différences inter- et intra-individuelles sur les niveaux biologiques. Cette thèse, organisée en deux volets qui explorent chacun successivement des aspects environnemental et biologique de la problématique, vise à contribuer au développement de cette stratégie innovante d’estimation de l’exposition et, plus généralement, à des meilleures pratiques en la matière. Le premier volet de la thèse s’intéresse à l’exposition en milieu domestique (i.e., résultant de l’utilisation de l’eau potable au domicile) et est consacré au cas complexe des THM, les plus abondants et volatils des SPD, absorbables par ingestion mais aussi par inhalation et voie percutanée. Les articles I et II, constitutifs de ce volet, documentent spécifiquement la question des variations inter- et intra- journalières de présence des SPD en réseau et de leurs impacts sur les estimateurs de l’exposition biologique. Ils décrivent l’amplitude et la diversité des variations à court terme des niveaux environnementaux, présentent les difficultés à proposer une façon systématique et « épidémiologiquement » pratique de les modéliser et proposent, de manière originale, une évaluation des mésestimations, somme toute modestes, des mesures biologiques de l’exposition résultant de leurs non-prise en compte. Le deuxième volet de la thèse se penche sur l’exposition aux SPD en piscine, d’un intérêt grandissant au niveau international, et se restreint au cas jugé prioritaire des piscines publiques intérieures. Ce volet envisage, pour quantifier l’exposition dans ce contexte particulier, l’extension de l’approche méthodologique préconisée, élaborée originellement pour application dans un contexte domestique : d’abord, à travers une analyse approfondie des variations des niveaux de contamination (eau, air) des SPD en piscine en vue de les modéliser (article III); puis en examinant, dans le cas particulier du chloroforme, le THM le plus abondant, la possibilité d’utiliser la modélisation TCBP pour simuler des expositions en piscine (article IV). Les résultats mettent notamment en évidence la difficulté d’appréhender précisément la contamination environnementale autrement que par un échantillonnage in situ tandis que la modélisation TCBP apparait, sur le plan toxicologique, comme l’outil le plus pertinent à ce jour, notamment au regard des autres approches existantes, mais qu’il convient d’améliorer pour mieux prédire les niveaux d’exposition biologique. Finalement, ces travaux illustrent la pertinence et la nécessité d’une approche multidisciplinaire et intégratrice et suggère, sur cette base, les pistes à explorer en priorité pour mieux évaluer l’exposition aux SPD et, in fine, cerner véritablement les risques sanitaires qui en résultent. / Disinfection of drinking and swimming pool waters disinfection is unavoidable but induces the formation of by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs), haloacetic acids (HAAs) and chloramines (CAMs), that could be harmful to human health. The still challenging DBP exposure assessment prevent their suspected adverse effects (i.e., cancers, adverse pregnancy outcomes, irritations) to be clearly established. A methodology has been conceptualized which consists of integrating environmental occurrence data with physiologically based toxicokinetic (PBTK) modeling to improve DBP exposure assessment. It was designed to allow both spatial and temporal variations of the environmental contamination and the biological impacts of between- and within- individual differences to be accounted for. This thesis comprised of two parts. Each one investigates successively both environmental and biological aspects. The objective is to contribute to the development of an innovative integrated strategy and to the definition of best practices for DBP exposure assessment. The first part of the thesis, comprising papers I and II, focuses on household exposure (i.e., resulting from drinking water use at home) and on THMs, the most abundant and volatile DBPs that can be absorbed not only by ingestion but also by inhalation and dermal absorption. These two papers investigate particularly the short-term (day-to-day and within-day) variations of THM levels in the drinking water and then their impact on the internal exposure indicators. They described the amplitudes and the diversity of the environmental variations, failed to model them in a systematic and practical way for epidemiological purposes but assessed, for the first time, their impacts on the predicted biological levels which appeared quite low. The second part concerns the exposure to DBPs in swimming pool which is of a growing international interest. Only the allegedly worrying case of public indoor swimming pool was regarded. This section focuses on the feasibility of using the previously mentioned approach, which was first designed for dealing with household exposure, for DBP exposure assessment in swimming pools. First, Paper III investigated the occurrence and spatial and temporal variations of DBPs in both water and air of swimming pools to model them. Focusing on chloroform, the most abundant THM, Paper IV examined the ability and reliability of PBTK modeling to simulate various swimming pool exposure events and predict the resulting biological levels in individuals. The results show, among other things, the difficulty of explaining precisely the environmental contamination and point out the necessity to carry out a minimal in situ sampling to monitor the environmental levels of DBPs. Compared to other approaches, PBTK modeling is a powerful but still to be improved tool for predicting swimming pool exposure. Eventually, these works underline the relevance and the necessity of a multidisciplinary and integrating approach for better estimating exposure to DBPs and therefore health risks. Further issues that should be addressed are recommended.