Les myopathies inflammatoires (MI) représentent un groupe hétérogène de maladies caractérisépar une faiblesse musculaire chronique et symétrique associée à une augmentation du taux sérique decréatine phosphokinase (CPK). Les MI sont actuellement subdivisées en 5 entitées : les dermatomyosites,les myopathies nécrosantes auto-immunes, la myosite à inclusion, la polymyosite et les myosites dechevauchement. A ce jour, le diagnostic des MI repose sur l’association de signes cliniques, decaractéristiques anatomopathologiques sur la biopsie musculaire et la présence d’auto-anticorps (aAc). Eneffet, la découverte d’aAc spécifiques et/ou associés aux myosites (MSA/MAA) a considérablementamélioré le diagnostic et le pronostic de la maladie. Cependant, un nombre non négligeable de patientsatteints de MI sont séronégatifs pour les MSA/MAA connus. Par ailleurs, la biopsie musculaire nécessaireau diagnostic est parfois guidée par imagerie par résonance magnétique (IRM), bien qu’il n’ait pas étéprouvé que les données d’imagerie soient corrélées aux signes histologiques. Enfin, le traitement des MIrepose sur l’utilisation d’immunosuppresseurs systémiques, une approche non spécifique de laphysiopathologie de la maladie. Les modèles animaux de MI les plus utilisés sont induits et nonspontanés : ils reposent principalement sur l’immunisation d’animaux contre des protéines telles que lamyosine, la protéine C ou l’histidyl-tRNA synthétase.Les souris NOD (non obese diabetic) sont le modèle classique d’étude du diabète de type 1.Lorsque ces souris sont invalidées pour la voie de costimulation lymphocytaire ICOS/ICOSL, les souris nedéveloppent plus de diabète mais présentent alors une atteinte musculaire. Dans ce travail, nous avonsétudié le phénotype et caractérisé l’atteinte musculaire des souris NOD Icos-/- et NOD Icosl-/-. Nous avonsainsi établi le 1er modèle murin spontané de MI, dont la physiopathologie est médiée par leslymphocytes T CD4+ et la sécrétion d’IFN-γ. Par ailleurs, ces souris présentent un déficit en lymphocytes Trégulateurs. Nous avons également identifié 4 auto-antigènes (aAg) candidats cibles d’aAc chez ces souris.La recherche des aAc correspondants aux aAg orthologues dans le sérum des patients atteints de MI apermis d’identifier, pour l’un d’entre eux, une minorité d’individus séropositifs grâce au développementd’un nouveau test ALBIA (addressable laser bead immunoassay). Il pourrait donc s’agir d’un nouveaubiomarqueur. Dans la perspective de nouvelles évaluations thérapeutiques, nous avons établi desdonnées préliminaires montrant que l’interleukine 2 à faibles doses permet de retarder l’apparition de lamaladie. Enfin, nous avons mis à profit ce modèle et démontré la corrélation entre les données généréespar IRM et par analyse histologique de l’inflammation, confortant le rôle de cette technique d’imagerie àla fois pour le diagnostic et le suivi des MI. / Inflammatory Myopathies (IM) are a heterogeneous group of diseases characterized bychronic and symmetrical muscle weakness associated to increased creatine phosphokinase (CPK)levels, according to entity concerned. Currently, IM are divided into 5 main entities:dematomyositis, immune-mediated necrotizing myopathies, inclusion body myositis, polymyositisand overlap myositis. Nowadays, IM diagnosis is based on clinical signs associated to pathologicfeatures on muscle biopsy and presence of auto-antibodies (aAb). Indeed, the discovery of myositisspecific and/or associated auto-antibodies (MSA/MAA) had considerably improve disease diagnosisand prognosis. However, substantial proportion of IM patients do not display any knownMSA/MAA. Furthermore, diagnosis requires muscle biopsy. This biopsy is sometimes guided bymagnetic resonance imaging (MRI), even though correlation between MRI findings and pathologicalfeatures is not established. Lastly, therapeutics used in IM treatment are systemicimmunosuppressive agents, i.e. not specific to IM pathophysiology. Animal models of IM are mainlybased on active immunization against different proteins as myosin, C protein orhistidyl-tRNA synthetase, while spontaneous models are required to identify pathophysiologicalmechanisms that new therapeutics should target.NOD (non obese diabetic) mice are the main model of type 1 diabetes. When invalidatedfor ICOS/ICOSL costimulation pathway, these mice do not develop diabetes but present musculardisorders. In this work, we study Icos-/- and Icosl-/- NOD mice phenotype and characterize theremuscle lesion. Thus, we have established this model as the first paradigm of IM. Pathophysiologicalstudy in these mice demonstrated that disease is CD4+ T cell dependent and associated to IFN-γproduction. Furthermore, we shown a quantitative defect in regulatory T cells. We have alsoidentified 4 candidate autoantigens (aAg) in Icos-/- and Icosl-/- NOD mice. Searching forcorresponding aAb against ortholog proteins in patients with IM, we identified for one of them, alow percentage of seropositive individuals using a new ALBIA (addressable laser beadimmunoassay). It could be identified as a new biomarker. In order to evaluate new therapies, weestablished preliminary data showing that low dose interleukin 2 therapy allow to delay diseaseonset. Lastly, we took advantage of this new model to demonstrate the correlation betweenMRI findings and histological inflammation features, confirming the valuable role of MRI for thediagnosis and monitoring of IM.

Le traitement de l'anémie en insuffisance rénale chronique (IRC) avec l'érythropoïétine recombinante humaine (rhEPO) est accompagné d'une élévation de la pression artérielle. Cet effet presseur de l'rhEPO est présent seulement en IRC. En effet, l'rhEPO n'augmente pas la pression artérielle en condition rénale normale. Nos objectifs sont donc d'élucider les mécanismes qui permettent le maintien de la pression en condition normale et l'effet hypertenseur de l'rhEPO en IRC. Dans une première étude, l'rhEPO est administrée chez des rats Wistar normaux (100U/kg, 3 fois par semaine pendant 3 semaines) tandis qu'un second groupe de rats témoins reçoit le véhicule (saline). L'effet de l'rhEPO sur la réactivité vasculaire est évalué dans des segments d'aorte thoracique isolés. L'expression de l'endotheline-1 (ET-1) et de la NO synthase endothelial (eNOS) est analysée par immunofluorescence en microscopie confocale dans ces mêmes vaisseaux. Les résultats montrent que la pression artérielle systolique et la creatinine sérique sont inchangées chez les animaux traités alors que l'hématocrite est augmenté chez les animaux recevant l'rhEPO. Le traitement à l'rhEPO provoque une augmentation de la contraction à la norepinephrine (NE) dans les segments sans endothelium seulement. D cause également une atténuation de la contraction à l'ET-1 dans les segments dont 1'endothelium est intact ; ce phénomène est corrigé en absence de l'endothélium. L'incubation des segments avec le N -nitro-L-arginine méthyl ester (LNAME), un inhibiteur de la synthèse du monoxide d'azote (NO), rétablit aussi la contraction à l'ET-1. L'expression de l'ET-1 dans l'endothélium des aortes thoraciques demeure inchangée tandis que l'expression de la eNOS est augmentée suite au traitement à l'rhEPO. L'rhEPO entraîne donc l'activation d'un mécanisme compensateur vasodilatateur de l'endothélium. Ce mécanisme impliquerait l'augmentation de la relâche de NO suite à une expression accrue de la eNOS. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié l'état de ce mécanisme compensateur en IRC. Nous avons donc comparé un groupe de rats Wistar rendus uremiques par néphrectomie 5/6 (Nx) à un groupe de rats témoins. Les mêmes analyses ont été effectuées pour cette étude. Nous avons observé une augmentation de la pression artérielle ainsi qu'une détérioration de la fonction rénale chez les animaux uremiques. L'IRC ne cause aucune altération de la réponse à F acetylcholine (ACh) mais atténue cependant la vasodilatation au nitroprussiate de sodium (SNP). L'IRC cause également une augmentation de la réponse à la NE dans les segments sans endothelium seulement. La contraction à l'ET-1 est diminuée dans les segments d'aorte des rats Nx dont l'endothélium est intact tandis qu'elle est partiellement accentuée en son absence. La contraction à l'ET-1 est aussi augmentée par l'incubation des segments d'aorte de rats Nx avec le L-NAME. Ces résultats suggèrent que l'atténuation de la réponse à l'ET-1 dans les vaisseaux des rats Nx est causée en partie par une augmentation de la production endothéliale de l'ET-1. Par contre, l'urémie accentue aussi la relâche d'un facteur vasodilatateur, dont le NO, pour contrecarrer l'action des agents vasoconstricteurs (ET-1, NE). En effet, l'expression endothéliale de la eNOS est aussi augmentée dans les vaisseaux des animaux Nx. Enfin, nous avons comparé les mêmes paramètres chez les animaux uremiques recevant ou non le traitement à l'rhEPO. L'rhEPO aggrave l'hypertension et détériore la fonction rénale présente en IRC. L'rhEPO diminue la relaxation à l'ACh et au SNP. Le traitement à l'rhEPO ne modifie pas la contraction à la NE. Elle augmente cependant l'atténuation de la réponse à l'ET-1 en présence de l'endothélium. L'absence d'endothélium et l'incubation avec le L-NAME rétablissent partiellement la contraction à l'ET-1 de façon similaire chez les animaux Nx recevant ou non l'rhEPO. Ces résultats indiquent que l'augmentation de l'expression endothéliale de l'ET-1 par le traitement à l'rhEPO en urémie peut être responsable de l'atténuation accrue de la contraction à l'ET-1 chez les animaux Nx traité à l'rhEPO. Tout comme chez les animaux normaux, l'rhEPO entraîne une augmentation de la relâche de NO suite à l'expression accrue de la eNOS. Ce mécanisme serait par contre insuffisant pour bloquer l'effet hypertenseur de l'rhEPO en urémie. En conclusion, une augmentation de la production de NO suite à l'expression accrue de la eNOS explique, du moins en partie, le maintien de la pression artérielle en condition normale suite au traitement à l'rhEPO. Ce mécanisme compensateur est également activé en IRC mais ne serait pas modulé par le traitement à l'rhEPO. Il serait alors insuffisant pour prévenir l'augmentation de la pression artérielle. / Treatment of anemia in chronic renal failure (CRF) with recombinant human erythropoietin (rhEPO) is associated with increased blood pressure. This hypertensive effect of rhEPO is present only in CRF. Indeed, rhEPO does not increase blood pressure in normal renal conditions. The aim of our work is to elucidate the mechanisms involved in the maintenance of normal blood pressure in normal conditions and the hypertensive effect induced by rhEPO in CRF. In a first study, normal Wistar rats were treated with rhEPO (100U/kg, 3 times per week for 3 weeks) while the second group of control rats received the vehicle (saline). The effect of rhEPO on vascular reactivity was evaluated in isolated thoracic aorta segments. The expression of endothelin-1 (ET-1) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was assessed by immunofluorescence with confocal microscopy in these same vessels. The results show that blood pressure and serum creatinine were unchanged in normal rats treated with rhEPO, whereas hematocrit was increased in the same animals. RhEPO caused an increase of contraction response to norepinephrine (NE) only in segments without endothelium. It also caused an attenuation of ET-1 contraction in segments where endothelium was intact; this phenomenon was corrected in the absence of endothelium. The incubation of segments with NG -nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME), a nitric oxyde (NO) synthesis inhibitor, also restored the ET-1 contraction. ET-1 expression in thoracic aorta endothelium was unchanged, whereas eNOS expression was increased after rhEPO therapy. Thus, rhEPO activates an endothelium-dependent compensatory mechanism. This mechanism involves increased NO release due to enhanced expression of eNOS. Secondly, we evaluated this compensatory mechanism in CRF. Wistar rats were rendered uremic by subtotal 5/6 nephrectomy and were compared with sham-operated control rats. The analyses in the first study were repeated. We found an increase in blood pressure and a deterioration of renal function in uremic rats. CRF did not affect the response to acethylcholine (Ach) but decreased sodium nitroprusside (SNP) vasorelaxation. However, CRF led to an alteration in the contraction response to NE in thoracic aorta segments without endothelium. The contraction to ET-1 was attenuated in segments from uremic rats with intact endothelium whereas it was partially increased in its absence. The ET-1 contraction was also restored by the incubation of segments with L-NAME. These results suggest that the attenuation of the ET-1 response in uremic rats is related, at least in part, to the increase in endothelial ET-1 production. On the other hand, uremia also accentuates the endothelial release of vasodilators, such as NO, which counteract the effects of the vasoconstrictors (ET-1, NE). Moreover, the endothelial expression of eNOS was also increased in vessels from uremic rats. Finally, we compared the same parameters in uremic rats with and without rhEPO treatment. rhEPO aggravated hypertension and exacerbated the deterioration in renal function already present in CRF. rhEPO led to a decrease in the vasodilatation to ACh and SNP. Treatment with rhEPO had no effect on the contraction to NE. However, it increased the attenuation of ET-1 contraction in thoracic aorta segments with endothelium. Endothelium denudation and incubation with L-NAME partially restored the contraction to ET-1 similarly in untreated and rhEPO-treated uremic rats. These results indicate that the increased endothelial expression of ET-1 induced by rhEPO in uremic rats is responsible for the increase in the attenuation response to ET-1. In the same way, as in normal rats, rhEPO led to an increase in NO release due to increased eNOS expression. However, this mechanism appears to be insufficient to prevent the vasopressor effect of rhEPO in uremia. In conclusion, increased production of NO as a result of increased eNOS expression may explain, at least in part, the maintenance of normal blood pressure under normal condition following rhEPO therapy. This compensatory mechanism is also activated in uremia, but is unaffected by rhEPO, and its effect is thus insufficient to prevent the development of hypertension in CRF.

Ce travail explore certains mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse des dyskinésies induites par la dopa thérapie. Nos travaux ont été effectués sur des échantillons de cerveaux de singes parkinsoniens ayant développé des complications motrices suite au traitement à la Lévodopa. Nos résultats montrent l'absence de corrélation entre les niveaux striataux de l'ARNm de la préprotachykinine et la survenue des dyskinésies et l'existence d'un lien de causalité entre l'augmentation des niveaux striataux des ARNm de la préproenképhaline et de la préprodynorphine ainsi que l'augmentation de la densité des récepteurs GABA-A au niveau des noyaux gris centraux et la physiopathologie de ces dyskinésies. Les traitements adjuvants avec le Ro 61-8048 , l'acide docosahéxaénoïque et le CI-I041 en association avec la Lévodopa, permettent de corriger certains paramètres biochimiques impliqués , dans la genèse de ces complications motrices et de prévenir ces dyskinésies sur le plan comportemental contrairement au Naltrexone qui les a exacerbées.

Nos études ont permis de vérifier l'influence de la fumée de cigarette et de l'exposition aux dérivés du chlore sur la muqueuse bronchique. Nous avons comparé les changements au niveau de la muqueuse bronchique entre des sujets asthmatiques fumeurs et non-fumeurs. Nos résultats suggèrent que le tabagisme chez de jeunes asthmatiques influence le processus inflammatoire en induisant des modifications précoces de la muqueuse bronchique semblables à celles observées dans les premiers stades du développement des maladies pulmonaires obstructives chroniques. Afin d'exposer spécifiquement les cellules épithéliales bronchiques à la fumée de cigarette, nous avons utilisé deux modèles d' exposition: l' extrait de fumée de cigarette (EFC) ainsi que la chambre d' exposition. Nos résultats ont démontré que la production de médiateurs inflammatoires par les cellules épithéliales bronchiques est différente entre les deux modèles d' exposition. Le modèle d'EFC présente plusieurs avantages, nous l'avons donc utilisé afin d'exposer les cellules épithéliales bronchiques contrôles et asthmatiques isolées de rats et de sujets humains. Nos résultats ont démontré que les cellules épithéliales bronchiques asthmatiques produisent des niveaux , différents . de médiateurs inflammatoires et de remodelage comparativement aux cellules contrôles. De plus, l'EFC influençait le patron de production des médiateurs inflammatoires chez les cellules exposées. Nos études suggèrent que les cellules épithéliales bronchiques asthmatiques provenant d'un modèle de rats et de sujets humains conservent in vitro leur phénotype inflammatoire, alors que l'EFC modifiait le profil inflammatoire des cellules épithéliales bronchiques. Nous avons aussi vérifié l'influence des chloramines sur les cellules épithéliales bronchiques. Nous avons élaboré un modèle d' exposition in vitro aux chloramines. Après une exposition simple ou répétée aux dérivés de chlore, il a été impossible d' induire des modifications dans le patron de production de médiateurs impliqués dans l'inflammation et dans le remodelage. Nos résultats suggèrent que les dommages induits aux cellules épithéliales bronchiques à la suite d'expositions aux chloramines n' induisent pas d'inflammation bronchique. Nos études ont permis d'évaluer le rôle des cellules épithéliales bronchiques à la suite d' expositions à des stimuli environnementaux. Nos résultats suggèrent que ces cellules participent à la réponse immune à la suite d' expositions à la fumée de cigarette mais non aux dérivées du chlore.

La maladie coronarienne est la première cause de mortalité dans le monde ayant emporté 7.6 millions d'individus en 2005. Plusieurs facteurs de risque pour cette maladie ont été identifiés dont l'un des plus importants est la présence d'une dyslipidémie. L'hyperréactivité plaquettaire a récemment été ajoutée à cette liste. Bien que le cholestérol soit naturellement présent et que les plaquettes soient réactives chez tous les individus, ces paramètres varient d'une personne à l'autre. Plusieurs études ont été réalisées afin de déterminer les causes de cette variation. L'une des hypothèses les plus étudiées à l'heure actuelle est celle de polymorphismes localisés sur les gènes codant pour des protéines clées dans le métabolisme du cholestérol et des plaquettes. De nombreuses investigations ont été réalisées dans cette optique, mais l'impact de plusieurs polymorphismes reste à être déterminé et les conclusions de précédentes études doivent être validées. La réalisation de ces travaux est importante puisque la découverte de gènes permettant de prédire certains facteurs de risque permettrait de détecter précocement les sujets à risque et ainsi potentiellement sauver des vies. Nous avons donc réalisé cette étude afin de déterminer l'impact du polymorphisme -18 C>A du récepteur NPC1L1 sur les niveaux d'apo B100 et de valider l'effet rapporté du polymorphisme TaqEB de la protéine de transfert des esters du cholestérol sur les niveaux de HDL-cholestérol que nous avons évalués par la mesure de l'apo Al. Finalement, nous avons tenté de déterminer si l'effet du polymorphisme i-T744C du récepteur P2Y12 des plaquettes sur la survenue d'un second événement coronarien peut s'expliquer par l'impact de ce polymorphisme sur la concentration de protéine C-réactive. Pour ce faire, nous avons recruté 176 sujets ayant présenté un infarctus aigu du myocarde pour lesquels nous avons déterminé le génotype pour les polymorphismes mentionnés précédemment ainsi que mesuré les concentrations d'apo B100, d'apo Al et de protéine C-réactive. Les résultats de la présente étude ne permettent pas de conclure définitivement si les polymorphismes étudiés ont ou n'ont pas d'impact sur ces paramètres. Ce qui apparaît toutefois à l'analyse des résultats, c'est que si ces mutations ont un effet sur les paramètres étudiés, cet effet est probablement mineur.

L’obésité viscérale est identifiée comme étant le facteur de risque de maladies cardiovasculaires le plus contributif à la résistance à l’insuline. De mauvaises habitudes alimentaires et la sédentarité contribueraient à l’obésité et affecteraient de manière indépendante et défavorable les actions métaboliques et vasculaires de l’insuline. L’objectif visé par ce projet de recherche consistait à déterminer l’impact d’une alimentation riche en gras saturé et en sucre (HFHS) sur la fonction endothéliale ainsi que l’établissement d’un stress oxydatif et d’une réponse inflammatoire dans un modèle animal de résistance à l’insuline avec surplus de poids. Plus précisément, le chapitre 2 avait pour but de développer et de caractériser un nouveau modèle expérimental animal, le rat nourri avec un régime HFHS, plus représentatif de la diète consommée par un pourcentage élevé de la population nord-américaine. Le chapitre 3 avait pour objectif de déterminer les effets d’un traitement préventif avec un antioxydant, le tempol, sur la fonction endothéliale ainsi que les actions glucorégulatrices et hémodynamiques de l’insuline dans ce modèle animal. Le chapitre 4 avait pour but d’étudier les effets du régime HFHS et du tempol sur l’expression et l’activité de marqueurs des voies de signalisation de l’insuline ainsi que de biomarqueurs du stress oxydatif et de l’inflammation. Nous avons noté que le régime HFHS entraînait une altération de la vasodilatation endothélium-dépendante, une diminution du transport du glucose stimulé par l’insuline et de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’une réduction de l’expression et de l’activation de plusieurs protéines de la voie de signalisation à l’insuline. Nous avons également identifié des facteurs du stress oxydatif ou inflammatoires susceptibles de contribuer à la dégradation de la fonction endothéliale et prendre part aux complications vasculaires et métaboliques induites par le régime HFHS chez le rat. Nous démontrons que plusieurs de ces altérations pouvaient être évitées, atténuées ou retardées par une intervention précoce destinée à contrôler le stress oxydatif. Ce projet de recherche a permis de mieux comprendre l’implication et le lien entre le NO endothélial et le stress oxydatif ainsi que l’inflammation induits par un régime HFHS, dans un modèle animal de résistance à l’insuline avec surplus de poids. / Visceral obesity has been identified as the main cardiovascular disease risk factor that contributes to insulin resistance. Bad eating habits and sedentary lifestyle can contribute to obesity, but can also affect independently and unfavourably the metabolic and vascular insulin actions. The aim of this research project was to determine the impact of a high fat high sucrose diet (HFHS) on endothelial function as well as the establishment of an oxidative stress and inflammatory response in an animal model of dietary-acquired insulin resistance and obesity. Precisely, the objective of chapter 2 was to develop a new animal experimental model, the rat fed with a diet rich in saturated fat and refined sugar, representative of the high-energy diets frequently consumed by a large percentage of North American. The aim of chapter 3 was to determine the effects of a preventive treatment with an antioxidant, tempol, on endothelial function as well as glucoregulatory and hemodynamic actions of insulin in this animal model. The objective of chapter 4 was to study the effects of HFHS diet and tempol on the expression and activity of markers of insulin signalling pathways, oxidative stress and inflammation. We noted that the HFHS diet altered the endothelium-dependent vasodilation, decreased insulin-stimulated glucose transport and insulin sensitivity as well as reduced expression and activation of many insulin signalling pathway proteins. We also identified oxidative stress or inflammatory markers that could contribute to endothelial function degradation and take part in vascular and metabolic complications induced by the HFHS diet, in the rat. We demonstrated that many of those alterations could be avoided, attenuated or prevented by an early intervention aimed at controlling oxidative stress. This research project provided a better understanding of the implication and the link between endothelial NO and the oxidative stress as well as the inflammation induced by a HFHS diet, in an animal model of diet-induced insulin resistance and obesity.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle caractérisée par la dégénénérescence des neurones moteurs. La majorité des cas de SLA ont une origine sporadique (SLAs) et les autres sont des cas familiaux (SLAf) étant hérités génétiquement. Une portion des cas de SLAf est associée à des mutations dans le gène codant pour la Cu/Zn superoxyde dismutase (SOD1). La microgliose est une caractéristique pathologique observée dans les tissus des patients atteints de maladies du système nerveux incluant la SLA. La microgliose et la réponse inflammatoire dans le SNC peuvent avoir des effets bénéfiques ou néfastes. Ainsi, l'activation microgliale dans la pathologie de la SLA pourrait promouvoir la survie neuronale mais aussi causer ou exacerber la dégénérescence des motoneurones. Pour déterminer le rôle des microglies et des médiateurs inflammatoires dans la dégénérescence des motoneurones causée par des mutations dans la SOD1, nous avons utilisé les souris 5001 mutantes, modèles de la SLA. Dans un premier temps (chapitre 2), afin de déterminer le rôle de la cytokine TNF-a dans la SLA, nous avons généré des souris exprimant les mutants 5001 G37R ou 5001 G93A dans un contexte où l'expression du TNF-a a été supprimée (souris knock-out). Dans une seconde approche (chapitre 3), par cytométrie de flux, nous avons caractérisé les populations de cellules microgliales dans la moelle épinière des souris transgéniques mutantes 5001 G93A. Dans cette étude, nous avons démontré que l'augmentation du nombre de cellules microgliales dans ce modèle murin est largement attribuable à la prolifération de celles-ci. Subséquemment, nous avons utilisé des souris transgéniques CD11b-TKmut-30, chez lesquelles les microglies en prolifération peuvent être sélectivement éliminées, afin de déterminer le rôle des microglies en prolifération dans la SLA causée par des mutations dans la SOD1. Dans une dernière étude, nous avons tenté d'induire un phénotype neuroprotecteur aux cellules microgliales via l'administration de la cytokine macrophage colony stimulating factor (M-CSF) chez des souris transgéniques 5001 G37R et chez des souris chimériques 5001 G37R ayant subi une transplantation de moelle osseuse sauvage.

La résistance à l’insuline joue un rôle dans le développement de l’obésité, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires. Cette étude avait pour but de caractériser les dérèglements vasculaires et métaboliques chez le rat insulino-résistant nourri avec un régime HFHS (high fat high sucrose). La sensibilité à l’insuline, la fonction endothéliale et l’expression de la protéine eNOS (endothelial nitric oxide synthase) ont été étudiées. Les résultats démontrent que le régime HFHS entraînerait une altération de la vasodilatation associée à une réduction de l’expression de eNOS dans les muscles squelettiques et l’aorte thoracique. De plus, une diminution de la biodisponibilité du NO (monoxyde d’azote) a été observée chez les rats HFHS lié à une augmentation des nitrotyrosines et de l’endothéline. Cette étude démontre que la protéine eNOS est importante dans le développement des maladies vasculaires et métaboliques et qu’il existe une interaction gène-environnement dans la régulation du NO. / Insulin resistance (IR) plays a role in the development of obesity, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. This study was initiated to characterize vascular and metabolic dysregulations in a rat model with IR fed a high fat high sucrose diet (HFHS). Insulin sensitivity, endothelial function and eNOS (endothelial nitric oxide synthase) gene expression were studied. The results indiquate that the HFHS diet induce an alteration of the vasodilation associated with a reduction of eNOS protein expression in skeletal muscles and thoracic aorta. Also, a reduction of NO (nitric oxide) bioavailability was observed, linked with an augmentation of nitrotyrosine and endothelin. This study show that eNOS is crucial in the development of metabolic and vascular diseases and that there is a geneenvironnement interaction in NO regulation.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physique qui sépare le sang du parenchyme cérébral. Dues à ses propriétés, la BHE est très sélective et peu perméable. Les cellules qui la composent sont dotées de différents mécanismes de transport adaptés au besoin du système nerveux central (SNC). Jusqu'à présent, l'état de la BHE dans la pathologie Alzheimer a été peu étudié, mais certains indices supposent qu'elle puisse réguler le transport de molécules pathologiques dont le peptide β-amyloïde (Aβ). Nos premiers résultats concernant l'étude de la perméabilité de la BHE suggèrent une diminution du volume vasculaire cérébrale (VvaSc) chez le modèle de souris triple transgéniques (3xTgAD). Notre seconde étude démontre que les protéines ATP-binding cassettes (ABC) pourraient jouer un rôle dans l'efflux du peptide Aβ lors de la maladie d'Alzheimer (MA). Finalement, notre dernière étude suggère que les anticorps monoclonaux (mAb) pourraient servir de vecteurs à la libération de médicament au niveau cérébral

La sténose aortique, une maladie qui affecte la valve aortique du cœur, a une prévalence importante dans la population plus âgée. Elle est la maladie cardiovasculaire la plus répandue après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle systémique. Elle se définie par un changement de la structure de la valve aortique associé à une accumulation de fibrose et de calcification au sein des feuillets de la valve. De plus en plus d'évidences scientifiques montrent que les patients masculins et féminins qui sont atteints de sténose aortique présentent des différences marquées dans le diagnostic, le développement, la présentation, la pathophysiologie et le traitement de la maladie. En effet, pour un même niveau de sévérité hémodynamique de sténose aortique, les femmes ont une plus faible quantité de calcification au sein de la valve affectée. Elles vont cependant avoir plus de fibrose et de tissus conjonctif dense valvulaire. Malgré le fait que ces différences sont bien rapportées dans la littérature, certains piliers de la cardiologie doutent encore de l'existence de ces différences sexuelles. Les causes associées à ces différences sexuelles demeurent mal comprises et sous-étudiées. Une des hypothèses émises pour expliquer ces différences est la présence d'hormones sexuelles différentes entre les sexes. Certaines évidences scientifiques pointent vers une association entre les hormones masculines (testostérone) et le phénomène de calcification. Dans ce mémoire de maîtrise, l'influence du sexe ainsi que des hormones sexuelles ont été évalués chez un modèle de souris souffrant de sténose aortique pour déterminer leur influence sur la progression de la pathologie. Un total de 210 souris ont été séparées en groupes ayant des degrés d'hormones sexuelles différents. Ainsi, la progression de la sténose aortique a été évaluée en fonction des deux sexes et de trois niveaux hormonaux pour chaque sexe. La progression de la sténose aortique a été évaluée autant de manière fonctionnelle (échocardiographie), tissulaire (colorations histologiques), que moléculaire (analyses digital droplet PCR- ddPCR). / Aortic stenosis is a disease that affects the aortic valve of the heart. A high number of patients suffer from this disease, especially older patients. Aortic stenosis is the third most common cardiovascular disease, after coronary artery disease and systemic hypertension. The disease causes morphologic changes to the valve due to the accumulation of calcification and fibrosis within the leaflets of the valve. This change in the valve's structure affects the way it functions and thus causes functional problems for the heart. More and more scientific evidence is showing that male and female patients suffering from AS present in vastly different ways when it comes to diagnosis, development of the disease, patient presentation, physiopathology, and treatment outcome. For example, for the same hemodynamic severity, women will have lower amounts of calcification within the affected aortic valve than male patients. They will however have a higher fibrosis level and dense connective tissue. These differences between both sexes in aortic stenosis are recognized in clinical settings and treatment guidelines reflect this fact. The causes for these pathological discrepancies between sexes are still poorly understood and remain under studied. One of the potential causes that could explain these differences is the presence of different sex hormones in men and women. Some scientific evidence suggests that male hormones (testosterone) could be associated with the calcification mechanisms. In this master's thesis, the influence of sex and sex hormones on the progression of aortic stenosis is studied on a mouse population suffering from aortic stenosis. A total of 210 mice were split into groups of varying levels of sex hormones. Therefore, the progression of aortic stenosis was evaluated according to sex and three different hormone levels by sex. The progression of aortic stenosis was measured on the basis of functional parameters (echocardiography) as well as structural (histological staining), and molecular (ddPCR) methods.