Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1) de la famille des IAP (Inhibitor of ApoptosisProtein) est un oncogène à activité E3-ubiquitine ligase. Notre équipe s’intéresse aux processus de différenciation des cellules hématopoïétique. cIAP1 est localisée dans le noyau des précurseurs hématopoïétiques exprimant le marqueur CD34. Lors de leur différenciationnotamment en macrophages ou en cellules dendritiques, cIAP1 est exclue du noyau. L’objectif de ma thèse a été de caractériser de nouvelles fonctions nucléaires et cytoplasmiques de cIAP1. Mes résultats ont contribués à mettre en évidence une fonction nucléaire de cIAP1 dans la régulation du cycle cellulaire via le contrôle du facteur de transcription E2F1. Dans le cytoplasme, cIAP1 est un régulateur de l’activation de la signalisation NF-kB et TNF-α. cIAP1 est un déterminant de la réponse des cellules au TNF-a, favorisant l’activation de NF-kB aux dépens de la mort cellulaire. Le TNF-α est aussi capable de moduler le cytosquelette d’actine et les propriétés morphologiques et migratoires des cellules. Dans les fibroblastes, il induit la formation de fines protrusions membranaires riches en actine appelées filipodes. Mes travaux ont montrés que cIAP1, associée à son partenaire historique TRAF2, régule la formation de ces filipodes. Elle est capable d’interagirdirectement avec la RhoGTPase Cdc42 et de contrôler son activation après un traitement par le TNF- α, mais aussi EGF. De plus, cIAP1 régule aussi la polarisation de l’appareil de Golgi, une fonction spécifiquement attribuée à Cdc42. Cette nouvelle fonction de cIAP1 dans le contrôle de Cdc42 pourrait contribuer aux propriétés oncogéniques de cIAP1 / Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1 (cIAP1), a IAP family member (Inhibitor of ApoptosisProtein) is an E3 ubiquitin ligase which displays oncogenic properties. The research project of our team is focused on hematopoietic differentiation. cIAP1 is localized in the nucleus of hematopoietic precursors CD34+, and is excluded to the cytoplasm along macrophage and dendritic cell differentiation. The aim of my thesis was to characterize new nuclear and cytoplasmic fonctions of cIAP1. I have contributed to identify a nuclear function of cIAP1 in the regulation of cell cycle through a control of E2F1 transcription factor. In the cytoplasm, cIAP1 is a well-known modulator of NF-kB and TNF-α signaling pathway. It can determine the response of cells to TNF-α, through stimuling the canonical activation of NF-kB and inhibiting cell death. TNF-α can also promote cytoskeleton remodeling which determine morphogenetic properties including morphology or motility. My results suggest a role for cIAP1, when associated its partner TRAF2, in the control of actin rich protrusions called filipodia upon TNF-α stimulation. cIAP1 can interact and control Cdc42 activation, a member of Rho GTPases protein family. cIAP1/TRAF2 appears to control other process controlled by Cdc42 including, filipodia formation in response to EGF, or Golgi polarization. This function of cIAP1 in the control of Cdc42 could contribute to cIAP1 oncogenic properties

Dans cette thèse nous étudions l'influence de l'environnement sur le comportement d'une cellule dans deux situations différentes. Dans chacune de ces deux situations, apparaît un couplage non-linéaire sur le champ d'advection lié à un terme non-local provenant du bord du domaine. Dans une première partie, nous modélisons la polarisation cellulaire durant la conjugaison de la cellule de levure. Nous utilisons un modèle de type convection-diffusion avec un terme de convection non-linéaire et non-local. Ce modèle présente des similarités avec le modèle de Keller-Segel, la source du potentiel attractif étant sur le bord du domaine. Nous étudions le cas de la dimension un en utilisant des inégalités de Sobolev logarithmiques et HWI. En nous appuyant sur un raisonnement heuristique, nous ramenons l'étude de notre modèle en dimension deux au bord du domaine. Nous validons le modèle à l'aide des résultats expérimentaux obtenus par M. Piel en utilisant un bruit dynamique dans nos simulations numériques. Nous étudions ensuite le problème du dialogue cellulaire entre cellules de levure de sexe opposé. Dans une seconde partie, nous étudions la réaction immunitaire durant l'athérosclérose. Nous construisons puis développons un modèle structuré en âge pour décrire l'inflammation. Pour des paramètres particuliers, nous déterminons le comportement en temps long de notre système en utilisant une fonctionnelle de Lyapunov. / We investigate the influence of the environment on the behaviour of a cell in two different situations. In each of these situations, there is a non-linear coupling of the drift due to a non-local term coming from the boundary of the domain.The first part focuses on the modeling of cell polarisation during the mating of yeast. We use a convection-diffusion model with a non-linear and non-local drift. This model is similar to the Keller-Segel model, the source of the attractive potential comes from the boundary of the domain. We study the long time behaviour of the one-dimensional case by using logarithmic Sobolev and HWI inequalities.By relying on a heuristic, we reduce the study of our model in the two-dimensional case to the boundary of the domain. We validate the model with data provided by M. Piel. This validation requires adding a dynamical noise in our numerical simulations. We study then the cell discussion between yeast of opposite gender. In the second part we study the immune response in atherosclerosis. We build and then develop an age structured model in order to describe the inflammation. For specific parameters, we investigate the long time behaviour of our system by using a Lyapunov functional.

Le gène par-4 code pour une kinase à sérine/thréonine très conservée qui régule la polarisation précoce et la division cellulaire asymétrique de l’embryon de C. elegans. Une mutation de par-4 entraîne la létalité embryonnaire en perturbant trois processus: la ségrégation asymétrique des déterminants cellulaires, la régulation asynchrone de la progression du cycle cellulaire et la contractilité du réseau d’actomyosine. Pour identifier des régulateurs des voies de signalisation de PAR-4, nous avons procédé à un criblage pour des suppresseurs de la létalité embryonnaire associée à une mutation de par-4. Nous avons identifié 6 gènes qui codent pour des homologues conservés avec des activités définies telles que la phosphorylation, l’ubiquitination, la protéolyse et l’échafaudage. En employant l’imagerie quantitative pour suivre des événements cellulaires dépendants de PAR-4, nous avons déterminé quels processus sont contrôlés par chaque suppresseur durant le développement embryonnaire de C. elegans. Des analyses moléculaires de ces suppresseurs ont révélé des détails sur le mécanisme par lequel PAR-4 régule la polarisation cellulaire et promeut la division cellulaire asymétrique. / The gene lkb1 codes for a highly conserved serine/threonine kinase. The orthologue of lkb1 in the nematode Caeonorhabditis elegans, termed par-4, regulates early polarization and asymmetric cell division in the embryo. A mutation in par-4 causes embryonic lethality by perturbing three main cellular processes: asymmetric segregation of cell fate determinants, asynchronic regulation of cell cycle progression and contractility of the actomyosin network. To identify regulators of the PAR-4/LKB1-dependent pathways, we performed a screen for suppressors of the embryonic lethality associated with a mutation in par-4. We identified 6 genes that have conserved homologs with defined activities including protein phosphorylation, ubiquitination, proteolysis and scaffolding. We used quantitative imaging of specific PAR-4-dependent cellular events to determine which of these are controlled by each suppressor during early C. elegans embryonic development. Molecular analysis of these suppressors revealed details on the mechanism through which PAR-4 regulates cell polarization and promotes asymmetric cell division.