Em julho de 2008, a ANVISA publicou um informe técnico esclarecendo um item importante da RE nº 1 (2005), que trata sobre os estudos de estabilidade de medicamentos. Este documento originou uma nova RDC de nº 58, publicada em dezembro de 2013, a qual estabelece limites para produtos de degradação em medicamentos. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o comportamento do antineoplástico cloridrato de doxorrubicina frente a condições de decomposição (hidrólise ácida, básica, oxidação, temperatura e fotólise), a fim de se determinar suas principais vias de degradação e também elucidar as estruturas de seus principais produtos de degradação. Para isso foi desenvolvido e validado um método indicativo de estabilidade por HPLC-DAD-MS, o qual utiliza como fase estacionária uma coluna Luna C18(2) (150 mm x 3,0 mm, µm) com gradiente de fase móvel de tampão formiato de amônio 5 mmoles.L-1 pH 3 e metanol e fluxo de 0,3 mL.min-1. Ao longo do estudo foram encontrados diversos produtos de degradação, dentre eles a 7- deoxidehidrodoxorrubicinona, originada por hidrólise ácida e também o produto da degradação térmica de m/z 530, o qual foi encontrado nas análises do medicamento após expirado seu prazo de validade. Além disso, a avaliação da toxicidade in vitro de amostras contendo produtos de degradação de origem térmica indicou atividade citotóxica para células mononucleares. / ANVISA has published in July 2008, a technical sheet expaining an important item of the RE No. 1 (2005), which describes drugs stability studies. This document originated a new RDC No. 58, published in December 2013, which sets thresholds for degradation products in pharmaceuticals. The aim of this study was to evaluate the behavior for the antineoplastic doxorubicin when exposed to stress conditions (acid and base hydrolysis, oxidaton, photolysis and temperature) in order to determine the major pathaways of degradation and also to elucidate the stuctures of their main degradation products. To this was developed and validated a target stability indicatinf method by HPLC-DAD-MS, with Luna C18 (2) (150 mm x 3.0 mm. 3 µm) column as stationary phase and a mobile phase gradient composed of ammonium formate buffer 5 mmoles.L-1 and pH 3 and metanol with flow of 0.3 ml min-1. Throughout the study many degradation products was discovered, among them 7- deoxydehydrodoxorubicinone, formed by acid hydrolysis and also the main product of termal decomposition of m/z 530, wich was found in the analyzes of the medicine after the expiry of its validity were found. Furthermore, evaluation of the in vitro toxicity of samples containing degradation products of thermal decomposition was found to be citotoxic for mononuclear cells.

A telitromicina é o primeiro representante de uma nova família de antibióticos os cetolídeos. Os cetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Ketek®. Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação da telitromicina em comprimidos revestidos, desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução e estudo da estabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar a telitromicina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV, CLAE e ensaio microbiológico. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado na condição mais discriminatória obtida. Após seleção, a condição escolhida foi tampão fosfato de sódio pH 7,5, como meio de dissolução e pás a 50 rpm. Estudo preliminar da estabilidade de telitromicina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa , térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação e oxidativa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. A estabilidade acelerada da telitromicina foi realizada pela oxidação em peróxido de hidrogênio havendo formação de um produto majoritário denominado PD10 o qual foi isolado por CLAE em coluna semi-preparativa. O produto foi identificado por ressonância magnética nuclear como derivado N-óxido da telitromicina. / Telithromycin is the first member of a new antibiotic class named ketolides. The ketolides are derived from macrolides class. In Brazil it is available in coated tablets with the commercial name of ketek®. The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of telithromycin in coated tablets, the development and validation of dissolution test and the stability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometric allowed telithromycin standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV, HPLC and microbiological assay, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using the most discriminatory condition obtained, sodium phosphate buffer pH 7.5 as dissolution medium and paddle at 50 rpm. Preliminary stability study of telithromycin through acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetics of photo degradation and oxidative degradation of telithromycin showed first order kinetics of reactions. The accelerated stability of telithromycin was evaluated through the oxidation by hydrogen peroxide giving one majority degradation product, assigned PD10. The separation was carried out by HPLC. The product was isolated by semi preparative column chromatographic. The majority degradation product of telithromycin was identified by nuclear magnetic resonance as an N-oxide derivative.

Made available in DSpace on 2016-06-23T12:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 13.pdf.txt: 358391 bytes, checksum: 4a43403217e6829dc1ae5000589499cf (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leflunomida (LF) é um pró-fármaco antireumático pertencente ao grupo de fármacos modificadores do curso da doença, sendo empregada no tratamento da artrite reumatóide. Encontram-se disponíveis no mercado e medicamentos referência ARAVA produzido pela empresa Sanofi Aventis e as versões genéricas fabricadas pelas indústrias farmacêuticas Aché, Biosintética, Cristália, Marinha do Brasil e Zodiac. Para registro de um produto farmacêutico no Brasil, deve-se seguir as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, que requer, dentre vários documentos, o estudo de estabilidade do medicamento e questão. Este estudo deve incluir diversos testes, sendo que a determinação do teor do fármaco e suas substâncias relacionadas são fundamentais para se compreender e determinar o prazo de validade de um produto. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia analítica de teor e substâncias que permitisse avaliar a estabilidade dos comprimidos de L.F. Foram realizados estudos de degradação forçada no insumo farmacêutico ativo e no protótipo de comprimidos de L.F. proposto pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED), empregando a hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, degradação térmica e fotolítica. As amostras degradadas deram subsídio para o desenvolvimento e validação de um método, por cromatografia a líquido de alta eficiência, para determinação do teor e suas substâncias relacionadas. Uma coluna C18 (125x4,0mm, 5µm, a 25° graus Celcius), uma fase móvel em eluição, gradiente de acetato de amônio 10mM:acetonitrila (0 min-70:30; 15min-20:80; 16min-70:30 e 20 min-70:30) e um detector no ultravioleta (261nm) foram empregados para se atingir uma resolução adequada na separação da L.F. e suas substâncias relacionadas. Foram realizados os testes de degradação forçada, sendo que a hidrólise básica gerou apenas um produto de degradação (r=0,33), enquanto a ácida proporcionou o surgimento de dois(r=0,33 e 0,77); onze substâncias surgiram após a oxidação (r=0,16; 0,21; 0,41; 0,48; 0,58; 0,64; 0,67; 0,73; 0,78; 0,82 e 0,86). O método em eluição gradiente foi então validado de acordo com as diretrizes da RE n° 899 de 05/2003 da ANVISA e do DOQ-CGCRE-008 do INMETRO. A linearidade, na faixa de 10-60 µg/mL, foi demonstrada utilizando ANOVA (Fcalculado < Fcrítico). Comprovou-se as precisões intra-corrida (DPR≤3,3%) e intra-corrida (DPR≤5,0%) nas concentrações de 20; 40 e 60 µg/mL aplicando ANOVA. A exatidão variou de 98, 30% a 102,36% e a robustez foi satisfatória em todas as condições avaliadas. Aestabilidade dos comprimidos de LF, nas embalagens blíster de cloreto de polivinilideno e frasco de polietileno, foi então avaliada utilizando o método validado, sendo que em ambas foram quantificados os produtos da hidrólise alcalina (r=0,33) e da hidrólise ácida (r=0,77). Os resultados do estudo de estabilidade da formulação foram insatisfatórios para a LF devido à queda no seu teor superior a 5% no estudo acelerado e de longa duração em ambas embalagens. Pode-se concluir que o método indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado com sucesso para a quantificação do teor e substâncias relacionadas. Portanto, este método pode ser empregado na indústria farmacêutica tanto para o controle de qualidade quanto para avaliação dos estudos de estabilidade de comprimidos de LF. / Leflunomide (LF) is a prodrug of the disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) used in rheumatoid arthritis. It is commercially available in tablet presentations of 10, 20 and 100 mg. The reference drug ARAVA reference manufactured by Sanofi Aventis and generic versions manufactured by pharmaceutical companies Aché, Biosintética, Cristália, Brazil's Navy and Zodiac are available in the market. For registration of a pharmaceutical product in Brazil it must follow the requirements of Agência Nacional de Vigilância Sanitária, which demands, among many documents, the stability study of the product concerned. This study should include several tests, and the determination of drug content and its related substances are fundamental to determine the shelf life of a product. The aim of this study was to develop and validate an assay and related substances analytical methodology that allow to evaluating the stability of the LF tablets. Forced degradation were perfomed on active pharmaceutical ingredient and LF tablets prototype proposed by FUNED, employing acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, oxidation, photolytic and thermal degradation. The degraded samples allowed the development and validation of a liquid chromatography high efficiency method to determine the drug and its related substances. A C18 column (125x4,0mm, 5μm, 25 ° Celcius), a gradiente mobile phase of 10mM ammonium acetate: acetonitrile (0 min-70: 30; 15 min, 20: 80; 16min-70: 30 and 20 min-70: 30), and a ultraviolet detector (261nm) were used to achieve adequate resolution in the separation of LF and its related substances. Forced degradation test waere performed, which generated only one basic hydrolysis degradation product (r = 0.33), while the acidic gave the rise of two (r = 0.33 and 0.77); eleven substances arose after oxidation (r = 0.16; 0.21; 0.41; 0.48; 0.58; 0.64; 0.67; 0.73; 0.78; 0.82 and 0 , 86). The gradient method was then validated accordance to ANVISA RE No. 899 05/2003 and INMETRO DOQ-CGCRE-008 guidelines. The linearity in the range of 10-60 mg / mL was demonstrated using ANOVA (Fcalculado <Fcrítico). Intra-run precisions (DPR≤3,3%) and intra-run (DPR≤5,0%) at concentrations of 20; 40 and 60 ug / ml were satisfatory by applying ANOVA. The accuracy ranged from 98, 30% to 102.36% and robustness was satisfactory in all conditions evaluated. The stability of LF tablets polyvinylidene chloride blister and polyethylene vial packaging was then assessed using the validated method. Degradation products were found from alkaline hydrolysis (r = 0.33) and acidic hydrolysis (r = 0.77). The stability results of the formulation were unsatisfactory for LF due to its content drop exceeding 5% in both packages on accelerated and long term studies. It can be concluded that stability indicating method has been successfully developed and validated for assay and related substances measurement. Therefore, this method can be used for both quality control and stability studies evaluation of LF tablets in the pharmaceutical industry.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 2.pdf: 2625869 bytes, checksum: 8cb28dd9acaae218862e11d5bbeec859 (MD5) Previous issue date: 2012 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 2.pdf: 2625869 bytes, checksum: 8cb28dd9acaae218862e11d5bbeec859 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / As estatinas são substâncias que reduzem os níveis lipídicos no sangue, sendo a hipercolesterolemia o fator causal da aterosclerose, doenças coronarianas dentre outras. Devido ao alto índice do distúrbio na população brasileira, as estatinas são usadas como tratamento de primeira escolha, por serem mais seguras e eficazes. Sendo que duas estatinas (a atorvastatina e a sinvastatina) fazem parte da RENAME e sinvastatina incluída no programa Aqui tem farmácia popular . Devido à ampla utilização da sinvastatina, faz-se necessária a avaliação da qualidade dos medicamentos, sendo relevante o conhecimento de sua estabilidade química e física até o fim de seu prazo de validade. O monitoramento de produtos de degradação faz parte desta avaliação e é necessária a implementação de metodologias analíticas validadas de pesquisa destas impurezas na rotina dos estudos de estabilidade. Além disso, é essencial o desenvolvimento contínuo de formulações melhoradas para garantir a disponibilidade, eficácia e segurança do fármaco. A maioria das técnicas descritas na literatura são usadas para quantificar o teor de sinvastatina e seus metabólitos no sangue. Os compêndios oficiais disponibilizam apenas metodologia para a quantificação de produtos de degradação na matéria-prima. O objetivo deste trabalho foi avaliar a formação de produtos de degradação na formulação de comprimidos durante o prazo de validade. Para isto, foram propostas a adaptação e a validação da metodologia da Farmacopéia Americana da matéria-prima. O método proposto empregou coluna cromatográfica C18 e fase móvel constituída de de solução de ácido fosfórico e acetonitrila misturados por gradiente de eluição com tempo total de corrida de 13 minutos. O fluxo empregado foi de 3 mL/min. e detecção UV/VIS a 238 nm. A metodologia apresentou resultados satisfatórios de especificidade, linearidade, precisão, exatidão e robustez. O estudo de estabilidade foi conduzido numa condição controlada de temperatura e umidade (30ºC, 75% U.R.) ao longo do prazo de validade e demonstrou que não há formação ou aumento dos níveis dos produtos de degradação na formulação de comprimidos. / Statins are substances that reduce blood lipid levels, being hypercholesterolemia the causative factor of atherosclerosis, coronary heart disease among others. Due to the high rate of the disorder in the population, statins are used as first-line treatment because of are their safety and effectiveness. Two statins (atorvastatin and simvastatin) are part of RENAME and simvastatin is included in the program "Here's pharmacy popular".Due to the wide use of simvastatin, it is necessary to evaluate the quality of drugs being relevant knowledge of their chemical and physical stability until the end of its shelf life. The monitoring of degradation products and is part of this assessment an it is necessary to implement validated analytical methodologies in the routine of stability studies. Furthermore, it is essential to continuing development of improved formulations for the availability, effectiveness and safety of the drug.Most techniques described in literature are used to quantify the amount of simvastatin and its metabolites in blood. The official compendia only provide methodology for quantification of degradation products in raw material.The aim of this study was to evaluate the formation of degradation products in tablet formulation during the shelf life. For this, was proposed adaptation and validation of the methodology of the American Pharmacopoeia of the raw material. The proposed method employed C18 chromatographic column and a mobile phase consisting of a phosphoric acid solution and acetonitrile mixed by gradient elution with a total run time of 13 minutes. The flow was 3 ml / min. and detection UV / VIS at 238 nm. The methodology presented satisfactory specificity, linearity, precision, accuracy and robustness. The stability study was conducted in a controlled condition of temperature and humidity (30 ° C, 75% RH) during the shelf life and showed no training or increased levels of degradation products in tablet formulation.

A telitromicina é o primeiro representante de uma nova família de antibióticos os cetolídeos. Os cetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Ketek®. Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação da telitromicina em comprimidos revestidos, desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução e estudo da estabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar a telitromicina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV, CLAE e ensaio microbiológico. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado na condição mais discriminatória obtida. Após seleção, a condição escolhida foi tampão fosfato de sódio pH 7,5, como meio de dissolução e pás a 50 rpm. Estudo preliminar da estabilidade de telitromicina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa , térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação e oxidativa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. A estabilidade acelerada da telitromicina foi realizada pela oxidação em peróxido de hidrogênio havendo formação de um produto majoritário denominado PD10 o qual foi isolado por CLAE em coluna semi-preparativa. O produto foi identificado por ressonância magnética nuclear como derivado N-óxido da telitromicina. / Telithromycin is the first member of a new antibiotic class named ketolides. The ketolides are derived from macrolides class. In Brazil it is available in coated tablets with the commercial name of ketek®. The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of telithromycin in coated tablets, the development and validation of dissolution test and the stability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometric allowed telithromycin standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV, HPLC and microbiological assay, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using the most discriminatory condition obtained, sodium phosphate buffer pH 7.5 as dissolution medium and paddle at 50 rpm. Preliminary stability study of telithromycin through acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetics of photo degradation and oxidative degradation of telithromycin showed first order kinetics of reactions. The accelerated stability of telithromycin was evaluated through the oxidation by hydrogen peroxide giving one majority degradation product, assigned PD10. The separation was carried out by HPLC. The product was isolated by semi preparative column chromatographic. The majority degradation product of telithromycin was identified by nuclear magnetic resonance as an N-oxide derivative.

A contaminação do ambiente aquático e até mesmo da água de consumo por produtos farmacêuticos e de cuidados pessoais (PFCPs) é resultado das atividades antrópicas. Entre as tecnologias de tratamento de água, a filtração ecológica (modernização do termo filtro lento de areia) é atraente por ser um método natural de tratamento, de baixo custo e eficiência na remoção de patógenos e pode ser utilizada não só em grande escala, mas também domiciliar. O objetivo desta pesquisa foi avaliar a aplicabilidade dos filtros ecológicos abastecidos com água do Reservatório do Lobo, e a eficiência em remover produtos farmacêuticos e de cuidados pessoais. Além disso, foi avaliado o efeito da contaminação nas comunidades de algas e cianobactérias e de bactérias, presentes no biofilme dos filtros ecológicos. Os filtros ecológicos apresentaram boa remoção de coliformes fecais e Escherichia coli. Os PFCPs alvos deste estudo foram encontrados na água do Reservatório do Lobo em concentração da ordem de &#956g L-1. Os produtos de cuidados pessoais, metilparabeno e benzofenona-3,estiveram presentes em todas as amostras de água coletadas e foram os compostos encontrados em maior concentração no reservatório. Dois produtos de degradação dos compostos originais diclofenaco e benzofenona-3 foram identificados na água do reservatório. A porcentagem média global de remoção dos PFCPs pelos filtros ecológicos foi de 81,09% de paracetamol, 91,07% de diclofenaco, 97,33% de naproxeno, 99,57% de ibuprofeno, 70,81% de metilparabeno e 71,69% de benzofenona-3. Foi observado efeito da contaminação na comunidade de algas e cianobactérias. Aulacoseiragranulata, Chroococcus minutus, Dolichospermum planctonicum e Microcystis aeruginosa foram as espécies de algas e cianobactérias consideradas como descritoras em comum para todas as contaminações e tempos de coleta. Lepocincles sp. foi a espécie que mais contribuiu em biovolume durante o período experimental. A ocorrência, abundância e frequência destas espécies indicam uma possível tolerância das mesmas aos PFCPs. O desempenho dos filtros ecológicos de uso doméstico não foi afetado pela presença de 2 &#956;g L-1 de PFCPs na água afluente. As espécies Bacillus anthracis e Exiquobacterium sp. foram resistentes aos compostos aplicados no filtro 2. A concentração de biomassa nos filtros aumentou significativamente com o tempo de operação e foi expressa em uma função exponencial de crescimento, mas não houve diferença significativa entre o filtro controle e o contaminado. / The contamination of the aquatic environment and even the water consumption with pharmaceutical and personal care products (PPCPs) is a result of human activities. Among the water treatment technologies, the ecological filtration (modern name for slow sand filter) is attractive because it is a natural treatment method, low cost and efficiency in removing pathogens and can be used not only in large scale, but also household. The objective of this research was to evaluate the applicability of ecological filters supplied with water from the Lobo Reservoir, and the efficiency in remove pharmaceuticals and personal care products. Furthermore, it was evaluated the effect of contamination in the communities of algae and cyanobacteria and bacteria, in the biofilm of the ecological filters. The ecological filters showed good removal of total coliforms and E. coli. The PPCPs aims of this study were found in the water from the Lobo Reservoir in order of &#956g L-1 of concentration. The personal care products, methylparaben and benzophenone-3, were present in all water samples, and the compounds were found at higher concentration in the reservoir. Two degradation products of the original compounds diclofenac and benzophenone-3 were identified in the water from reservoir. The overall average percentage of removal of PPCPs by ecological filters was 81,09% of paracetamol, 91,07% of diclofenac, 97,33% of naproxen, 99,57% of ibuprofen, 70,81% of methylparaben and 71,69% of benzophenone-3. It was observed an effect caused by contamination in the community of algae and cyanobacteria. Aulacoseira granulata, Chroococcus minutus, Dolichospermum planctonicum and Microcystis aeruginosa were the species of algae and cyanobacteria considered as descriptors in common for all contamination and collection times. Lepocincles sp. was the specie that most contributed in biovolume during the period. The occurrence, abundance and frequency of these species indicate a possible tolerance thereof to PPCPs. The performance of household ecological filters was not affected by the presence of 2 &#956g L-1 of PPCPs in affluent water. The species of bacteria Bacillus anthracis and Exiquobacterium sp. were resistant for the compound applied to the filter 2. The filter biomass concentration increased significantly with filter time and was summarised by an exponential growth function in both filters, but there was no substantial difference between the filter control and contaminated.

A telitromicina é o primeiro representante de uma nova família de antibióticos os cetolídeos. Os cetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Ketek®. Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação da telitromicina em comprimidos revestidos, desenvolvimento e validação do ensaio de dissolução e estudo da estabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar a telitromicina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), foram utilizados para análise qualitativa do fármaco na forma farmacêutica. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV, CLAE e ensaio microbiológico. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado na condição mais discriminatória obtida. Após seleção, a condição escolhida foi tampão fosfato de sódio pH 7,5, como meio de dissolução e pás a 50 rpm. Estudo preliminar da estabilidade de telitromicina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa , térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação e oxidativa demonstrou cinética de primeira ordem de reação. A estabilidade acelerada da telitromicina foi realizada pela oxidação em peróxido de hidrogênio havendo formação de um produto majoritário denominado PD10 o qual foi isolado por CLAE em coluna semi-preparativa. O produto foi identificado por ressonância magnética nuclear como derivado N-óxido da telitromicina. / Telithromycin is the first member of a new antibiotic class named ketolides. The ketolides are derived from macrolides class. In Brazil it is available in coated tablets with the commercial name of ketek®. The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of telithromycin in coated tablets, the development and validation of dissolution test and the stability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometric allowed telithromycin standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV, HPLC and microbiological assay, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using the most discriminatory condition obtained, sodium phosphate buffer pH 7.5 as dissolution medium and paddle at 50 rpm. Preliminary stability study of telithromycin through acid, alkaline, oxidative, thermal and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetics of photo degradation and oxidative degradation of telithromycin showed first order kinetics of reactions. The accelerated stability of telithromycin was evaluated through the oxidation by hydrogen peroxide giving one majority degradation product, assigned PD10. The separation was carried out by HPLC. The product was isolated by semi preparative column chromatographic. The majority degradation product of telithromycin was identified by nuclear magnetic resonance as an N-oxide derivative.

No contexto de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos, os produtos de degradação surgem com um crescente foco regulatório no Brasil e no mundo. Para análise confiável dos medicamentos, métodos indicativos de estabilidade devem ser utilizados, visando a avaliação qualitativa e quantitativa das impurezas e dos produtos de degradação neles contidos. O cloridrato de propafenona é utilizado no tratamento de arritmias supraventriculares e ventriculares, apresentando-se como bloqueadores dos canais de sódio, além de ser um betabloqueador. O cloridrato de pioglitazona é um agente anti-hiperglicemiante que atua primariamente diminuindo a resistência à insulina, no tratamento da Diabetes tipo 2. Os métodos oficiais descritos nas farmacopeias, muitas vezes, não fornecem informações a respeito de análise de impurezas farmacêuticas e de produtos de degradação. Assim sendo, deve-se verificar se os métodos são indicativos da estabilidade, antes de utilizá-los para analisar os produtos de degradação. A presente pesquisa tem como objetivo avaliar amostras simuladas dos medicamentos citados, após serem submetidos a condições de estresse; determinar os principais produtos de degradação através dos métodos descritos na Farmacopeia Americana e avaliar se tais métodos são indicativos de estabilidade, assim como realizar balanço de massa. Foi realizado um delineamento fatorial 32 dos meios de degradação avaliando-se a variação do tempo e da intensidade e a capacidade de detecção e quantificação de produtos de degradação presentes. Os fatores considerados no delineamento foram degradação ácida, alcalina, meio oxidativo com peróxido de hidrogênio, e temperatura/umidade além da fotoestabilidade. O cloridrato de propafenona apresentou degradação nos estresses ácidos, oxidativos e em temperatura/umidade. No meio alcalino e a exposição a luz (branca/UV), a magnitude da degradação foi amena. Houve um balanço de massas entre os métodos de doseamento e de impurezas, mostrando-se que o método é indicativo de estabilidade. O principal produto de degradação, no meio ácido e oxidativo, foi identificado utilizando o método de LC-MS. O cloridrato de pioglitazona apresentou degradação em meios básicos, oxidativos assim como em exposição à luz e elevada temperatura/umidade. A hidrólise ácida não apresentou impacto significativo. Os métodos de doseamento e de impurezas não apresentaram balanço de massa, mostrando-se que o método não é indicativo de estabilidade. As análises in silico, com o software Zeneth®, foi utilizada para estabelecer correlações entre o processo de degradação e os plausíveis produtos formados. Assim, conclui-se que os dados de estresses obtidos, neste trabalho, podem servir como suporte nos estudos de estabilidade, bem como contribuir na definição das condições de transporte e armazenamento do cloridrato de propafenona e cloridrato de pioglitazona. / In the context of quality, safety and efficacy of pharmaceuticals, degradation products ascend with a growing regulatory focus in Brazil and in the world. For reliable analysis of pharmaceutical products, stability indicative methods must be used, aiming at qualitative and quantitative analysis of impurities and degradation products contained therein. Propafenone HCl is used in the treatment of supraventricular and ventricular arrhythmias and has sodium channel blocking capacity, besides its betareceptor blocking activity. Pioglitazone HCl is an anti-hiperglicemiante agent that acts primarily by reducing insulin resistance in the treatment of type 2 diabetes. The official methods described in the Pharmacopoeias often do not provide information regarding the analysis of pharmaceutical impurities and degradation products. Therefore, it important to verified whether the methods are stability indicative or not, before being use in the analysis of degradation products. The objective of this research is to evaluate simulated samples of cited pharmaceuticals, after submission to stress conditions. To determine the main degradation products through the methods described in the American Pharmacopoeia and assess whether such methods are indicative of stability by mass balance approach. A factorial design (32) of the degradation mediums was carried out to evaluate impact of time of contact and variable intensity. On the outer side, the ability of the method to detect and quantify degradation products was also assessed. The degradation medium factors considered in the design were, acid, alkaline, oxidant medium using hydrogen peroxide, temperature/humidity and photostability. Propafenone hydrochloride presented degradation in acid, oxidative and temperature/humidity stress conditions. In the alkaline medium and exposure to light (white/UV), the extent of degradation was mild. There was a mass balance between the assay method and impurity method, illustrating that the method is stability indicative. The main degradation product, in the acidic and oxidative medium, was identified using the LC-MS method. Pioglitazone hydrochloride presented degradation in basic, oxidative means as well as on exposure to light and elevated temperature/humidity conditions. Acidic hydrolysis has no significant impact. The assay and impurity methods did not show mass balance, elucidating that the method is not stability indicative. In silico analysis, with the Zeneth® software, was used to establish correlations between the degradation process and the plausible degradation pathway and products. Thus, it is concluded that the data obtained in degradation studies, in this work, may serve as support in the stability studies, as well as subsidize to define transport and storage conditions for propafenone HCl and pioglitazone HCl.

Os diuréticos aumentam o fluxo urinário e a excreção de sódio e são utilizados para ajustar o volume e/ou a composição dos líquidos corporais em uma variedade de situações clínicas. A furosemida é um agente diurético potente que induz uma poderosa diurese. É utilizada no tratamento de edema associado com o coração e doenças renais. Nesta pesquisa objetivou-se desenvolver métodos indicativos de estabilidade para a furosemida, por eletroforese capilar em solução livre (FSCE) e cromatografia liquida de alta eficiência (CLAE). O método por FSCE utilizou um capilar de sílica fundida com comprimento total de 30,2 cm x 50,0 &#181;m d.i. O tampão utilizado foi tetraborato de sódio 2,0 mmol L-1 e 10% de metanol, injeção hidrodinâmica 0,5 psi/5s, tensão aplicada +25 kV, detecção em 273 nm e temperatura a 25ºC. O tempo de migração da furosemida foi de 1,8 minutos. O método obteve boa linearidade no intervalo de 70,0 a 130,0 &#181;g.mL-1 com coeficiente de correlação maior de 0,99. Os limites de detecção e de quantificação foram 6,2 &#181;g.mL-1 e 20,6 &#181;g.mL-1, respectivamente. A precisão do sistema foi inferior a 2,0%. A repetibilidade e precisão intermediária foram inferiores a 5,0%. A recuperação média foi de 102,1 %. No teste de especificidade, foram detectados três potenciais produtos de degradação com os seguintes tempos de retenção 1,3 2,0 e 2,2 min. O método por CLAE utilizou uma coluna Shim-pack CLC-ODS(M)® (250mm x4.6mm, 5&#181;m). A fase móvel era constituída de acetonitrila:água (50:50) com 0,1% de ácido fórmico. O fluxo foi de 1.0 mL min-1 e detecção em 273 nm e temperatura a 30 ± 1 ºC. O método apresentou boa linearidade nas concentrações entre 7,0 e 13 &#181;g.mL-1; com coeficiente de correlação maior de 0,99. E tempo de retenção para furosemida foi de 4,9 minutos. Os limites de detecção e de quantificação foram 0,6 &#181;g.mL-1 e 1,9 &#181;g.mL-1, respectivamente. A precisão do sistema foi inferior a 1,0%. A repetibilidade e precisão intermediária foram inferiores a 3,0%. A recuperação média foi de 105,1 %. No teste de especificidade, foram detectados três potenciais produtos de degradação com os seguintes tempos de retenção 2,4, 3,1 e 3,8 min. / Diuretics increase urine flow and sodium excretion and are used to adjust volume and / or composition of body fluids in a variety of clinical situations. Furosemide is a potent diuretic agent that induces a strong diuresis. It is used in the treatment of edema associated with heart and kidney disease. This research aimed to develop stability indicative methods for furosemide, by capillary electrophoresis in free solution (FSCE) and high-performance liquid chromatography (HPLC). The method FSCE used a fused silica capillary with a total length of 30.2 cm x 50.0 um di The buffer used was sodium tetraborate 2.0 mmol L-1 and 10% methanol, hydrodynamic injection 0.5 psi / 5s, +25 kV applied voltage, detection at 273 nm and 25 °C. The furosemide migration time was 1.8 minutes. The method achieved good linearity in the range of 70.0 to 130.0 &#181;g.mL-1 with correlation coefficient higher of 0.99. The limits of detection and quantification were 6.2 and 20.6 &#181;g.mL-1 &#181;g.mL-1, respectively. The system accuracy was less than 2.0%. The repeatability and intermediate precision were less than 5.0%. The average recovery was 102.1%. The specificity test detected three potential degradation products with the following retention times 1.3, 2.0 and 2.2 min. The HPLC method used a Shim-pack CLC-ODS (M)® column (250mm x 4.6mm, 5&#181;m). The mobile phase consisted of acetonitrile: water (50:50) with 0.1% formic acid. The flow rate was 1.0 mL min-1, detection at 273 nm and temperature at 30 ± 1°C. The method showed good linearity in concentrations between 7.0 and 13.0 &#181;g.mL-1; with correlation coefficient higher of 0.99. Retention time for furosemide was 4.9 minutes. The limits of detection and quantification were 0.6 &#181;g.mL-1 and 1.9 &#181;g.mL-1, respectively. The system accuracy was less than 1.0%. The repeatability and intermediate precision were less than 3.0%. The average recovery was 105.1%. The specificity test detected three potential degradation products of the following retention times of 2.4, 3.1 and 3.8 min.

O diabetes mellitus (DM) é uma síndrome na qual o metabolismo de hidratos de carbono, gorduras e proteínas está alterado, por falta de secreção de insulina ou por diminuição da sensibilidade tissular a este hormônio. O DM pode ser do tipo I, também denominado diabetes mellitus insulinodependente (DMID), caracterizado pela falta de secreção da insulina, e do tipo II, também denominado diabetes mellitus não insulinodependente (DMNID), caracterizado pela menor sensibilidade dos tecidos efetores às ações metabólicas da insulina. Embora ainda não haja cura definitiva, há vários tratamentos disponíveis que proporcionam qualidade de vida para o paciente portador, como a administração de hipoglicemiantes orais. Nesta pesquisa, objetivou-se desenvolver métodos indicativos de estabilidade para a glibenclamida e o cloridrato de metformina. Assim, foram desenvolvidos métodos de rastreamento ortogonais utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e a eletroforese capilar (CE), metodologias que foram desafiadas com os estudos da degradação forçada. Realizou-se, também, a identificação do principal produto de degradação da glibenclamida utilizando a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS). O método por HPLC teve o melhor desempenho no monitoramento dos produtos de degradação da glibenclamida, apresentando boa linearidade nas concentrações entre 0,210 e 0,360 mg/mL; com coeficiente de correlação maior de 0,99. A precisão calculada como desvio padrão relativo (DPR) foi menor de 3%, exatidão do método comprovada mediante teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±3,0%. No teste de especificidade, foram detectados três potenciais produtos de degradação, com os seguintes tempos de retenção relativos (TRR) de 0,33; 0,46 e 0,83. O método CZE teve o melhor desempenho no monitoramento dos produtos de degradação do cloridrato de metformina, apresentando boa linearidade nas concentrações entre 0,210 e 0,360 mg/mL, com coeficiente de correlação maior de 0,99. A precisão, calculada como DPR, foi menor do que 5%, exatidão do método comprovada mediante o teste de recuperação, obtendo-se valores de 100±3,5%. No teste de especificidade, foram detectados cinco potenciais produtos de degradação com os seguintes TRRs de 0,90; 1,14; 1,35; 1,45 e 1,56. / Diabetes mellitus (DM) is a syndrome which alters the metabolism of carbohydrates, fats and proteins by lack of insulin secretion or a decrease in tissue sensitivity to insulin. Type 1 DM is also known as insulin-dependent diabetes mellitus is characterized by lack of insulin secretion. The second type of diabetes known as Type II, also called non-insulin dependent, is characterized by the reduced sensitivity of target tissues to the metabolic actions of insulin. Although there is no definitive cure, there are several treatments available that provide quality of life for the patient how treatment with oral hypoglycemic agents. This study had as objective to developed stability-indicating methods for glibenclamide and metformin hydrochloride. Thus, the techniques used in this study involved high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE), and both were challenged with forced degradation studies. The identification of degradation products of glibenclamide was also performed, utilizing the mass spectrometry (MS) technique. However, the HPLC technique had the best performance for monitoring the degradation products of glibenclamide, which showed a good linearity in concentrations between 0.210 - 0.360 mg/ml, with a correlation coefficient greater than 0.99. The precision was calculated as a relative standard deviation (RSD) which was less than 3%; the accuracy of the method calculated as the percent recovery was obtained with the following values: 100 ± 3.0%. On the specificity were detected three potential products of degradation utilizing forced degradation, with the following relative retention times (RRT) 0.33, 0.46 and 0.83. The CZE method had the best performance to monitoring the degradation products of metformin hydrochloride, which showed good linearity of concentrations between 0.210 and 0.360 mg/ml, with a correlation coefficient greater than 0.99. The intra-day and inter-day precision calculated as DPR was less than 5%, and an accuracy of this method was achieved using the values of 100 ± 3.5%. In the specificity were five potential degradation products were detected with the following TRRS: 0.90, 1.14, 1.35, 1.45 and 1.56.