Introdução: Com comportamento biológico heterogêneo e alta incidência, o Câncer de Próstata (CaP), apresenta uma grande variabilidade na agressividade da neoplasia. O CaP primário possuiu altas taxas de cura quando diagnosticado na sua forma inicial. Aproximadamente 35% dos pacientes acometidos pela neoplasia evoluem para a doença metastática. A aquisição de um fenótipo independente de andrógeno pelas células cancerosas da próstata é a alteração que apresenta o pior prognóstico para os pacientes. Uma investigação a respeito dos mecanismos de resistência ao tratamento hormonal bem como sobre possíveis mecanismos proporcionados por moléculas reguladoras, como os microRNAs, podem nos auxiliar na compreensão desse fenótipo resistente. Objetivos: Avaliar o perfil de expressão dos miR-221, miR-222, miR-23b e miR-27b e dos genes p27 Kip-1, CCNG1 e RA em amostras teciduais de pacientes com CaP primário que responderam ou não a terapia hormonal e correlacionar com os fatores prognósticos clássicos do CaP, além de avaliar o papel dos microRNAs anti-miR-221, anti-miR-222, miR-23 e miR-27b em experimentos in vitro utilizando ensaios de apoptose, ciclo e proliferação celular em ambientes exposto e não exposto a Flutamida (FLU) em linhagem celular sabidamente resistente à castração (PC-3). Materiais e Métodos: Selecionamos retrospectivamente 44 amostras de tumores primários de pacientes com CaP clinicamente localizado e que foram submetidos à prostatectomia radical. Dos 44 pacientes apenas nove continuaram a responder a hormônio terapia e 35 se mostraram resistente em menos de um ano de tratamento. O grupo controle foi constituído de dez espécimes cirúrgicos de pacientes que possuíam Hiperplasia Prostática Benigna (HPB). Para análise de expressão gênica e dos microRNAs os materiais genéticos foram obtidos utilizando protocolos convencionais de extração e técnica de qRT-PCR utilizando primers específicos para cada tipo de microRNA e gene. Os ensaios celulares de avaliação da apoptose, ciclo e proliferação celular foram realizados no citômetro MUSE utilizando linhagem celular PC-3 seguindo as recomendações do fabricante. Os grupos nos três ensaios eram constituídos das seguintes formas: controle, microRNA, FLU e microRNA+FLU. Resultados: Encontramos subexpressão dos miR-221, miR-222, miR- 23b e miR-27b no CaP em comparação com o HPB, em relação aos genes, foi observada superexpressão dos três genes analisados, p27 Kip-1, CCNG1 e RA. Encontramos correlação significativa entre a maior expressão do miR-23b e o grupo de pacientes que possuíam PSA > 10ng/mL. No ensaio de apoptose encontramos relações significativas entre as taxas de apoptose total nos grupos tratados com miR-23b+FLU e miR-27b+FLU em relação ao controle (p=0,0006 e p=0,003 respectivamente). No ensaio de ciclo celular, demonstramos que dentre os grupos já mencionados anteriormente, o que melhor demonstrou resultado foi o grupo tratado apenas com FLU, reduzindo o número de células na fase final, G2-M (p > 0,0001). Igualmente ao ciclo celular, o ensaio de proliferação demonstrou melhores resultados quando as células foram tratadas com FLU, ocorrendo uma diminuição discreta quando comparadas ao grupo controle (p < 0,05). Conclusão: Nossos resultados demonstram subexpressão dos 4 microRNAs estudados nas amostras dos pacientes com CaP e superexpressão dos três genes analisados nestes mesmos casos. Postulamos que exista um efeito sinérgico entre os microRNAs 23b/27b juntamente com a FLU no ensaio de apoptose, e demonstramos que apenas a FLU obteve resultado significativo no controle do ciclo celular e de células em proliferação em linhagem PC-3 / Introduction: Prostate Cancer (PCa) is a heterogeneous disease heterogeneous with high incidence, presents a great variability in the aggressiveness of the neoplasia. Primary PCa has high cure rates when diagnosed in its initial form. Approximately 35% of the patients affected by the neoplasia evolve to metastatic disease. The acquisition of an androgenindependent phenotype by prostate cancer cells is the change that presents the worst prognosis for patients. An investigation about mechanisms of resistance to hormone treatment as well as possible mechanisms provided by regulatory molecules, such as microRNAs, may help us to understand this resistant phenotype. Objectives: To evaluate the expression profile of miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b and p27 Kip-1, CCNG1 and AR genes in tissue samples from patients with primary PCa who have or have not responded to hormone therapy and to evaluate the role of anti-miR-221, antimiR- 222, miR-23 and miR-27b microRNAs in in vitro experiments using apoptosis, cycling and cell proliferation assays in environments exposed and not exposed to Flutamide (FLU) in cell line known to be resistant to castration (PC-3). Materials and Methods: We retrospectively selected 44 primary tumor samples from patients with clinically localized PCa and who underwent radical prostatectomy. Of the 44 patients, only nine continued to respond to hormone therapy and 35 were resistant in less than one year of treatment. The control group consisted of ten surgical specimens from patients who had Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). For gene expression analysis and microRNAs the genetic materials were obtained using conventional extraction protocols and qRT-PCR technique using primers specific for each type of microRNA and gene. Cell assays of apoptosis, cycle and cell proliferation were performed on the MUSE cytometer using PC-3 cell line following the manufacturer\'s recommendations. The groups in the three trials were composed of the following forms: control, microRNA, FLU and microRNA+FLU. Results: We found subexpression of the miR-221, miR-222, miR-23b and miR-27b in PCa compared to BPH, in relation to the genes, overexpression of the three genes analyzed, p27 Kip-1, CCNG1 and AR was observed.We found a significant correlation between the greater expression of miR-23b and the group of patients who had PSA > 10ng/mL. In the apoptosis assay we found significant relationships between total apoptosis rates in the groups treated with miR-23b+FLU and miR-27b+FLU in relation to the control (p=0.0006 and p=0.003 respectively). Similarly to the cell cycle, the proliferation assay showed better results when the cells were treated with FLU, in this case a discrete decrease occurring when compared to the control group (p < 0.05). Conclusion: Our results demonstrate subexpression of the 4 microRNAs studied in the samples of patients with PCa. An anarchic expression of the p27 Kip-1 gene, overexpression of CCNG1 and AR genes in cases. We postulated that there is a synergistic effect between -23b/-27b microRNAs along with FLU in the apoptosis assay, and we demonstrated that only FLU had a significant effect on cell cycle control and proliferating in PC-3 cell line

OBJETIVOS: Avaliar o tempo de internação hospitalar e fatores preditores de internação prolongada após PRR realizada em instituição de ensino de alto volume cirúrgico. Objetivos secundários incluíram avaliar taxa de visitas não planejadas ao ambulatório e ao pronto-atendimento, readmissões hospitalares e taxa de complicações perioperatórias utilizando método de classificação padronizado. MÉTODOS: Foi realizada análise retrospectiva de dados prospectivamente coletados em base de dados padronizada para doentes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a PRR no ICESP. Os procedimentos foram realizados por residentes do último ano de Urologia sob supervisão de um médico assistente (com experiência superior a 300 PRRs). Internação prolongada foi definida com internação > 2 dias (quartil superior). Um modelo de regressão logística incluindo apenas variáveis pré-operatórias foi inicialmente construído para determinar os fatores que predizem internação prolongada antes do ato cirúrgico; subsequentemente um segundo modelo incluindo tanto variáveis pré como intra e pós-operatórias foi analisado. As variáveis pré-operatórias incluídas no modelo foram: Idade, raça, IMC, PSA, índice de comorbidade de Charlson ajustado e não ajustado por idade, escore de ASA, cirurgias abdominais prévias, estádio clínico, volume prostático, Gleason da biópsia e porcentagem de fragmentos positivos, estratificação de risco NCCN. Os fatores intra e pós-operatórios incluídos na análise foram: tipo de anestesia, tempo operatório, sangramento estimado, transfusão sanguínea, preservação do feixe neurovascular, dissecção linfonodal, peso da próstata, volume tumoral, escore de Gleason do espécime, status da margem cirúrgica, estádio patológico e, finalmente, presença de complicações pós-operatórias (de acordo com o sistema de Clavien). RESULTADOS: Entre janeiro de 2010 e janeiro de 2012, 1011 pacientes foram submetidos a PRR em nossa instituição. A mediana de tempo de internação foi de 2 dias, sendo que 217 (21,5%) pacientes apresentaram internação prolongada. Os fatores preditores de internação prolongada dentre as variáveis pré-operatórias foram ICCa (OR. 1,317, IC95% 1,106-1,568, p=0,002) ou ICC não ajustado e idade separadamente (OR. 1,401, IC95% 1,118-1,756, p=0,003 e OR 1,050, IC95% 1,023-1,078, p < 0,001, respectivamente), escore de ASA 3 (OR. 3,260, IC95% 1,646-6,455, p < 0,001), volume prostático no USG-TR (OR, 1,005, IC95% 1,001-1,011, p=0,038) e raça negra (OR. 2,235, IC95% 1291-3,869, p=0,004); considerando-se também fatores intra e pós-operatórios na regressão, o tempo operatório (OR 1,007, IC95% 1,001-1,013, p=0,022) e presença de complicações de qualquer grau (OR 2,013, IC95% 1,192-3,399, p=0,009) ou complicações maiores (OR 2,357, IC95% 1,228-4,521, p=0,01) também foram correlacionados de maneira independente com internação prolongada. A taxa de readmissão hospitalar nesta série foi de 2,7%; visitas não programadas ao pronto atendimento ocorreram em 7,3% dos casos. A taxa global de complicações (intra e pós-operatórias) foi de 14,5%; a incidência de complicações pós-operatórias menores (graus 1 e 2) e maiores (Grau 3 ou 4) foi de 8,5% e 5,4%, respectivamente. CONCLUSÃO: Os fatores preditores independentes de internação prolongada dentre as variáveis pré-operatórias foram ICCa (ou ICC não ajustado e idade separadamente), escore de ASA 3, volume prostático no USG-TR e raça negra; considerando-se também fatores intra e pós-operatórios, o tempo operatório e presença de complicações de qualquer grau e complicações maiores foram correlacionados de maneira independente com internação prolongada. A identificação destes fatores permite não só auxiliar no planejamento de gastos e aconselhamento de pacientes, mas potencialmente promover modificações de variáveis que possam reduzir o tempo de admissão dos pacientes após PRR / OBJECTIVES: To evaluate the length hospital stay and predictors of prolonged hospitalization after RRP performed in a high-surgical volume teaching institution. Secondary objectives were to analyze the rate of unplanned visits to the office and emergency care, hospital readmissions and perioperative complications rates using a standardized classification system. METHODS: Retrospective analysis of prospectively collected data in a standardized database for patients with localized prostate cancer undergoing RRP in our institution. The procedures were performed by senior residents under the supervision of a staff surgeon (with prior experience larger than 300 RRPs). Prolonged hospitalization was defined as hospital stay longer than 2 days (upper quartile). A logistic regression model including only preoperative variables was initially built to determine the factors that predict prolonged hospital stay before the surgical procedure; subsequently, a second model including both pre and intraoperative variables was analyzed. Preoperative variables included in the model were age, race, BMI, PSA, Charlson comorbidity index (adjusted and not adjusted for age), ASA score, previous abdominal surgery, clinical stage, prostate volume, biopsy Gleason and percentage of positive cores, NCCN risk stratification. Intra and postoperative factors included in the analysis were: type of anesthesia, operative time, estimated bleeding loss, transfusion, nerve-sparing approach, lymph node dissection, prostate weight, tumor volume, Gleason score specimen, positive margin rates, pathologic stage, and, finally, the presence of postoperative complications (according to Clavien grading system). RESULTS: Between January 2010 and January 2012, 1011 patients underwent RRP at our institution. The median hospital stay was 2 days, and 217 (21.5%) patients had prolonged hospitalization. Predictors of prolonged hospital stay among the preoperative variables were ICCa (OR. 1.317, 95% CI 1.106 to 1.568, p = 0.002) or unadjusted ICC and age separately (OR. 1.401, 95% CI 1.118 to 1.756, p = 0.003 and OR 1.050, 95% CI 1.023 to 1.078, p < 0.001, respectively), ASA score of 3 (OR. 3.260, 95% CI 1.646 to 6.455, p < 0.001), prostate volume on USG-TR (OR, 1.005; 95% CI 1.001 -1.011, p = 0.038) and African-American race (OR 2.235, 95% CI 1291 to 3.869, p = 0.004).; considering also intra and postoperative factors, operative time (OR 1.007, 95% CI 1.001 to 1.013, p = 0.022) and the presence of any complications (OR 2.013, 95% CI 1.192 to 3.399, p = 0.009) or major complications (OR 2.357, 95% CI 1.228 to 4.521, p = 0.01) were also correlated independently with prolonged hospital stay. Hospital readmission rate in this series was 2.7%; unscheduled visits to emergency care occurred in 7.3% of cases. The complication rate was 14.5%; the incidence of minor (grades 1 and 2) and major complications (Grade 3 or 4) was 8.5% and 5.4%, respectively. CONCLUSION: The independent predictors of prolonged hospitalization among the preoperative variables were ICCa (or unadjusted ICC and age separately), ASA score of 3, prostate volume on USG-TR and African-American race; considering also intra and postoperative factors, operative time, presence of any complications and major complications were correlated independently with prolonged hospital stay. The identification of these factors allows not only better planning the institutional costs related to RRP but also proper counseling of patients undergoing RRP; potentially modifiable risk factors can be optimized to shorter length of hospital stay after RRP

Introdução: A prostatectomia perineal tem sido proposta como um procedimento seguro e pouco invasivo, sem comprometer os princípios oncológicos. No entanto, este acesso tem sido questionado sobre o risco de promover a incontinência anal. Objetivo: avaliar os efeitos do acesso para a prostatectomia perineal no mecanismo de continência anal. Métodos: Trinta e um pacientes com indicação cirúrgica de prostatectomia perineal foram avaliados entre agosto de 2008 e maio de 2009. Dados do pré e pós operatório (8 meses): estadiamento do câncer de próstata, a avaliação clínica (Índice de incontinência anal da Cleveland Clinic - CCISS), índice de qualidade de vida na incontinência anal (FIQL) e manometria anorretal. Os parâmetros médios manométricos foram: pressão de repouso (RP / mmHg), pressão de contração voluntária máxima (MSP / mmHg), zona de alta pressão (ZAP / cm), índice de fadiga do esfíncter (SFI / min.), índice de assimetria esfincteriana (SAI /%), limiar de sensibilidade retal (RST / ml) e volume retal máximo tolerado (MTRV / ml). Resultados: Foi concluída a avaliação em vinte e três pacientes, com média de idade de 65 (54-72) anos. Pré-operatório: o peso médio da próstata foi de 34,5 (24-54) gramas, Gleason intervalo de valor da pontuação 06/07. Os valores médios pré e pós-operatório da CCISS foram 0,9 ± 1,9 e 0,7 ± 1,2 (p> 0,05) e não houve uma mudança significativa no valor FIQL. Os valores médios pré e pós operatório de parâmetros manométricos foram, respectivamente: RP: 64 ± 23 e 65 ± 17, SP: 130 ± 41 e 117 ± 40, ZAP: 3,0 ± 0,9 e 2,7 ± 0,8, SFI: 3,0 ± 2,1 ± 11 e 5.4, RST: 76 ± 25 e 71 ± 35, MTRV 157 ± 48 e 156 ± 56, e SAI: 22,4 ± 9 e 14,4 ± 5, sendo o SAI o único parâmetro com mudança estatisticamente significativa (p: 0, 003). Conclusão: O acesso perineal para prostatectomia não afetou os parâmetros de continência anal. Houve, no entanto melhora na simetria esfincteriana / Introduction: Perineal prostatectomy has been proposed as a less invasive and a safer procedure, without compromise of oncological principles. However, this access has been questioned about the risk of promoting anal incontinence. Purpose: this study aimed to evaluate the effects of perineal access for prostatectomy in continence mechanism. Methods: Thirty one patients with surgical indication for perineal prostatectomy were evaluated between August 2008 and May 2009. Preoperative and postoperative (8 months) data included: prostate cancer staging, clinical evaluation (Cleveland Clinic anal incontinence score system - CCISS), Fecal incontinence quality of life score (FIQL) and anal manometry. Mean manometric parameter were: resting pressure (RP/mmHg), maximal squeeze pressure (MSP/mmHg), high pressure zone (HPZ/cm), sphincter fatigue index (SFI/min), sphincter asymmetry index (SAI/%), rectal sensory threshold (RST/ml) and maximum tolerated rectal volume (MTRV/ml). Results: Twenty three patients, mean age 65 (54-72) years, completed evaluation. Preoperative: prostate weight was 34.5 (24-54) grams, Gleason score value range 6 /7. Mean pre and postoperative values of CCISS were 0.9±1.9 and 0.7±1.2 (p>0.05) and there was not a significant change in FIQLS value. The mean preoperative and postoperative values of manometric parameters were, respectively: RP: 64±23 and 65±17, SP: 130±41 and 117±40, HPZ: 3.0±0.9 and 2.7±0.8, SFI: 3.0±11and 2.1 ±5.4, RST: 76±25 and 71±35, MTRV 157±48 and 156±56, and SAI: 22.4±9 and 14.4±5. Significant statistics change only in the SAI (p=0,003). Conclusion: The perineal prostatectomy did not affect anal continence parameters

Orientador: Leonardo Oliveira Reis / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T16:48:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FramilSanches_BrunnoCezar_M.pdf: 1330489 bytes, checksum: 3aed09d72f2ce65fc826ce7231b9c31b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: INTRODUÇÃO: A identificação e refinamento dos fatores preditores de resultados e morbidade são fundamentais na seleção ideal dos pacientes que podem se beneficiar de braquiterapia exclusiva como modalidade de tratamento do câncer de próstata. OBJETIVOS: Identificar preditores de resultados em pacientes com câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo-125, em um estudo não controlado longitudinal. MÉTODOS: Estudo retrospectivo utilizando banco de dados colhidos prospectivamente a partir de informações obtidas durante o tratamento de 560 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e tratados com braquiterapia no período de 2000 a 2011. Destes, 305 foram selecionados para o estudo, pois apresentavam tumor localizado e tiveram mais de 24 meses de acompanhamento. RESULTADOS: A idade média dos pacientes foi de 63,93 anos (44-88), a média pré-tratamento do PSA foi de 6,34 ng/ml (0,67-33,09), a média geral de acompanhamento foi de 75,35 meses (24-158,37), recorrência bioquímica ocorreu em 17 pacientes (5,57%), a sobrevida específica por câncer foi de 100% e a sobrevida global 98,03%. Na análise multivariada, apenas nadir de PSA em um ano e idade foram relacionadas à sobrevida livre de doença: a cada unidade de aumento do PSA- nadir, o risco de recorrência aumenta 87,3% (OR=1,87, p< 0,001; IC95%-1,31-2,67). O risco recorrência foi 4,7 vezes maior para aqueles com menos de 50 anos em comparação com aqueles com mais de 70 anos (OR=4,69, (p= 0,04; IC95%-1,39-18,47). Melhor corte para nadir de PSA em um ano foi de 0,285 (AUC = 0,78, p<0,001; IC95% - 0,68-0,89). Análise de Kaplan-Meier confirmou nadir do PSA como fator preditor independente de prognóstico (p<0,001), enquanto que a classificação de prognóstico D'Amico falhou neste quesito (p=0,24). Nenhum grau 3 ou 4 de complicação foi relatada após o procedimento, e apenas 31,4% dos pacientes apresentaram grau 2 de toxicidade urinária ou retal. PSA bounce ?0,4 ng/mL ocorreu em 18,4%, sem impacto sobre a recorrência bioquímica. CONCLUSÕES: Metade (50,49%) dos pacientes no cenário do câncer de próstata localizado tratados com braquiterapia com iodo -125 alcançaram PSA nadir em um ano <0,285, e este foi reconhecido como um fator prognóstico independente / Abstract: Introduction: The identification and refinement of outcome predictors and morbidity are critical in the optimal selection of patients who can benefit from exclusive brachytherapy as a treatment modality for prostate cancer. Objectives: To identify predictors of outcomes in patients with localized prostate cancer treated with iodine-125brachytherapy in a longitudinal uncontrolled study. Methods: Between 2000 and 2011, 560 histologically confirmed patients were treated with brachytherapy of whom 305 with >24-month follow-up and localized tumor were evaluated after exclusion of those locally advanced and under androgen ablation. Results: Patients¿ mean age was 63.93 years (44¿88), mean pretreatment prostate-specific antigen (PSA) was 6.34 ng/mL (0.67¿33.09), overall median follow-up was 75.35 months (24¿158.37), biochemical recurrence occurred in 17 patients (5.57%), cancer-specific survival was 100%, and overall survival was 98.03%. At multivariate analyses, only PSA-nadir at 1 year and age were related to disease-free survival: To each unit of PSA-nadir, the risk increases 87.3%¿OR 1.87 (p<0.001; 95% CI 1.31¿2.67), and risk was 4.7 times higher for those under 50 years (vs. [70)¿OR 4.69 (p = 0.04; 95% CI 1.39¿18.47). Best cutoff for PSA-nadir at one year was 0.285 (AUC=0.78; p<0.001; 95 % CI 0.68¿0.89). Kaplan¿Meier analysis confirmed PSA-nadir (p<0.001) as prognostic, while D¿Amico¿s classification failed (p = 0.24). No grade 3 or 4 complication was reported, and only 31.4% of patients had grade 2 urinary or rectal toxicity. PSA bounce ?0.4 ng/mL occurred in 18.4% with no impact on biochemical recurrence. Conclusions: Half (50.49%) of patients in the scenario of localized prostate cancer treated with iodine-125 brachytherapy reach PSA-nadir at 1 year ?0.285, recognized as a key independent prognostic factor / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

Orientadores: Hernandes Faustino de Carvalho, Paulo Roberto Eleutério de Souza / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-25T14:18:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AlmeidaNeto_Adauto_D.pdf: 4167026 bytes, checksum: ca3afd135b583810d6996e33016f9e69 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A próstata é alvo de afecções severas que comprometem a função urinária, a qualidade de vida e que consistem em risco de vida aos indivíduos do sexo masculino, particularmente com o avançar da idade. Interações dinâmicas entre o epitélio prostático e o estroma, regulam vários aspectos do desenvolvimento, da função e das patologias prostáticas. O gene WFDC1 é expresso pelas células musculares lisas do estroma prostático normal e tem função na regulação do comportamento do epitélio, na organização da matriz extracelular e na regulação da angiogênese. Dois transcritos principais são oriundos de splicing alternativo do transcrito primário: um com todos os éxons (WFDC1) e outro sem o éxon 3 (Delta 3). Neste trabalho, investigamos as relações quantitativas entre estas duas variantes, com emprego de qRT-PCR (Taqman) e sondas para as junções dos éxons 2-3 e 2-4, em amostras de hiperplasia prostática benigna (BPH) e de câncer de próstata (PCA) provenientes de bancos de tecidos. A expressão do gene marcador MYH11 foi utilizada como estimativa do conteúdo de células musculares lisas nas amostras. Os resultados demonstraram que as amostras puderam ser dividas em dois grupos com expressão diferencial da MYH11(um com baixa expressão e outro com alta miosina, sendo o primeiro correspondente ao quartil inferior da distribuição dos valores de expressão). Foi demonstrada correlação entre a expressão de WFDC1 e MYH11 em BPH, mas não em PCA, enquanto não houve correlação entre Delta 3 e WFDC1 e nem com MYH11. O conteúdo de Delta 3 variou em cinco ordens de magnitude em comparação ao de WFDC1. A razão entre as duas variantes apresentou variação exponencial, distribuições discretas e intercaladas das amostras de BPH e de PCA, que se distribuíram em populações que preservaram as relações 10:1; 1:1 e 1:3. Poucas amostras estiveram livres de cada uma destas variantes. Em conclusão, a expressão do gene WFDC1 e de sua variante WFDC1 correlaciona-se com a diferenciação das células musculares lisas, mas não está condicionada a ela, enquanto a expressão de Delta 3 é completamente independente deste parâmetro e tem correlação positiva com o progressão do PCA, quando o sistema de classificação de Gleason (Gleason 1 + Gleason 2) foi considerado. Adicionalmente, fatores independentes da idade, incidência de BPH ou PCA, são mais influentes na determinação da quantidade total e da proporção entre as duas variantes / Abstract: The prostate gland is intimately related with reproductive and urinary functions, commonly disturbed by a series of diseases. Besides reducing the quality of life, they consist in serious life risk particularly to the aging men. Dynamic interactions between the epithelium and stroma in the gland regulate various aspects of development, function and pathologies. The WFDC1 gene is expressed by smooth muscle cells in the prostate stroma and its product ps20 was shown to control epithelial cell behavior, extracellular matrix organization and angiogenesis. It is supposed to function as a serine protease inhibitor, as other members of its family do. Two transcripts are produced as a result of alternative splicing. The first (WFDC1) retains all exons and the second (Delta 3) lacks the exon 3. In this work, we investigated the quantitative relationship among these two splicing variants, using qRT-PCR (Taqman) probing the junctions between exons 2-3 and 2-4, in benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer (PCA) samples from tissue banks. The expression of the MYH11 gene was used to estimate the content of smooth muscle cells in the samples. The results demonstrate that the samples could be divided in two groups with low or high expression of MYH11, the first corresponding to the lower quartile of expression values). WFDC1 and MYH11 expression were correlated in the BPH samples. Delta 3 expression was independent of both WFDC1 and from WFDC1. The ratio between the variants WFDC1 and Delta 3 varied exponentially in five orders of magnitude. The the ratio between the two variants also varied exponentially, with BPH and PCA samples arranged in discrete and intercalated subgroups. The distribution of populations with different expression levels preserved the ratios 10:1, 1:1 and 1:3. Either variant was absent in only a few samples. In conclusion, the expression of WFDC1 and it WFDC1 variant correlates with but is not conditioned to the differentiation of smooth muscle cells, while Delta 3 is completely independent and is positively correlated with PCA grade (as assessed by the summed Gleason score). Unknown factors independent of age, BPH or PCA incidence are likely influencing Delta 3 expression / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: Wagner Eduardo Matheus, André Deeke Sasse / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T00:33:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_RogerioCardosoda_M.pdf: 4124214 bytes, checksum: f22b93f6daa5c9d5ad2ac3dac0447ebf (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: INTRODUÇÃO: O câncer de próstata representa um problema de saúde pública por sua elevada incidência entre os homens com idade superior a 50 anos. Após a confirmação diagnóstica por biópsia guiada por ultrassonografia, uma série de exames de imagem tem sido usada para complementação diagnóstica e estadiamento local. Não obstante a ressonância magnética com bobina endorretal seja o método de imagem mais largamente utilizado para tal avaliação, ainda há dúvidas sobre sua aplicabilidade e necessidade na prática clínica rotineira. OBJETIVOS: Fazer uma revisão sistemática da literatura com metanálise para avaliar os resultados da ressonância magnética com bobina endorretal de 1,5T com imagens convencionais no diagnóstico e estadiamento local do câncer de próstata, em comparação com resultados histopatológicos dos espécimes da prostatectomia radical. MATERIAS E MÉTODOS: Pesquisadas fontes de dados informatizados PUBMED, MEDLINE, EMBASE e LILACS usando-se termos específicos e trabalhos publicados a partir de 2008. Os dados foram coletados por instrumento qualitativo específico. A metanálise foi feita pelos programas RevMan versão 6 (Cochrane) e Meta DiSc 1.4. A apresentação dos dados foi realizada por florest plot, teste de homogeneidade, curva sROC e funnel plot. RESULTADOS: Foram encontrados sete trabalhos que compararam resultados da ressonância magnética com anatomopatológico em pacientes com câncer de próstata. Para diagnóstico da neoplasia, a sensibilidade e a especificidade foram de 0,65 (IC de 95%: 0,61- 0,68) e 0,58 (IC de 95%: 0,51-0,64) respectivamente, com heterogeneidade significativa entre os estudos. Três estudos avaliaram extensão extra prostática, com sensibilidade de 0,49 (IC de 95%: 0,40 - 0,58) e a especificidade de 0,82 (IC de 95%: 0,77 -0,86). Três trabalhos avaliaram invasão de vesículas seminais, sendo a sensibilidade de 0,45 (IC de 95%: 0,31 - 0,60) e a especificidade de 0,96 (IC de 95%: 0,93 - 0,98). Foi detectada heterogeneidade significativa entre os resultados dos estudos primários em todas as análises. CONCLUSÕES: A ressonância magnética de 1,5 T com bobina endoretal demonstrou baixos valores de sensibilidade e especificidade para diagnóstico e estadiamento do câncer de próstata. Os estudos analisados mostraram heterogeneidade significativa entre os trabalhos. O melhor resultado observado foi à especificidade da ressonância magnética na invasão de vesículas seminais. Mais estudos avaliando novas técnicas e parâmetros são necessários, antes de se recomendar a utilização da RM rotineiramente na prática clínica / Abstract: INTRODUCTION: Prostate cancer is a public health problem because of its high incidence among men aged over 50 years. After confirmation of the diagnosis by guided biopsy by ultrasound, a series of imaging has been used for diagnostic and staging site. Despite the endorectal coil magnetic resonance imaging is the method most widely used for this assessment, there are still doubts about its applicability and necessity in routine clinical practice. OBJECTIVES: To provide a systematic literature review and meta-analysis to evaluate the results of magnetic resonance imaging with endorectal coil 1.5 T with conventional imaging in the diagnosis and local staging of prostate cancer, compared with histopathological results of radical prostatectomy specimens. MATERIALS AND METHODS: Data Sources Searched computerized PUBMED, MEDLINE, EMBASE and LILACS using specific terms and papers published since 2008. Data were collected by qualitative instrument specific. The meta-analysis was performed by RevMan software version 6 (Cochrane) and Meta DISC 1.4. The presentation of the data was performed by forest plot, homogeneity test, SROC curve and funnel plot. RESULTS: We found seven studies that compared results of magnetic resonance imaging with pathology in patients with prostate cancer. For diagnosis of malignancy, the sensitivity and specificity were 0.65 (95% CI: 0.61 to 0.68) and 0.58 (95% CI: 0.51-0.64) respectively, with heterogeneity significantly between studies. Three studies assessed extra prostatic extension, with a sensitivity of 0.49 (95% CI: 0.40 to 0.58) and specificity of 0.82 (95% CI: 0.77 -0.86). Three studies evaluated seminal vesicle invasion, and the sensitivity of 0.45 (95% CI: 0.31 - 0.60) and specificity of 0.96 (95% CI: 0.93 - 0.98). We have detected significant heterogeneity between the results of the primary studies in all analyzes. CONCLUSIONS: The 1.5 T MRI Endorectal coil demonstrated low sensitivity and specificity for diagnosis and staging of prostate cancer. The studies analyzed showed significant heterogeneity among the studies. The best result was observed specificity of magnetic resonance imaging in seminal vesicle invasion. More studies evaluating new techniques and parameters are needed before recommending routine use of MRI in clinical practice / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientadores: Wagner Eduardo Matheus, Ubirajara Ferreira / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T09:15:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alonso_JoaoCarlosCardoso_M.pdf: 3539592 bytes, checksum: 0be37d55627566f90e50845617162ed4 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: Os andrógenos, além de desempenhar um papel importante no desenvolvimento e no crescimento da próstata, também são responsáveis pelo surgimento e progressão de lesões prostáticas. Portanto, as ações desses hormônios podem ser antagonizadas impedindo a conversão irreversível de testosterona em dihidrotestosterona, por meio da inibição da 5?-redutase. Neste contexto, os objetivos deste estudo foram caracterizar os efeitos clínicos e morfofuncionais da dutasterida, um inibidor de 5?-redutase, em receptores de hormônios esteroides no tecido da próstata humana normal, bem como para verificar a viabilidade desses receptores como potenciais marcadores para o manejo clínico dos pacientes em uso de dutasterida. Métodos: estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado que avaliou 49 homens com idades entre 45 e 70 anos, sem alterações no exame de toque retal e com dosagens de PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ml. Estes pacientes foram submetidos a biópsia de próstata guiada pelo ultrassom transretal, e após ter sido descartada neoplasia de próstata, foram divididos em dois grupos recebendo dutasterida (n=25) ou placebo (n=24). Os pacientes foram avaliados clinicamente a cada trimestre e, ao final de 12 meses, submetidos a novos testes laboratoriais e análise histopatológica por nova biópsia da próstata. Resultados: Os resultados não mostraram variações significativas nos níveis de estrógeno, testosterona séricos e índice de massa corporal em ambos os grupos, bem como de ER? (receptor estrogênico ?). No entanto, a imunorreatividade para AR (receptor androgênico) e ER? (receptor estrogênico ?) foram significativamente maiores no grupo dutasterida em relação ao grupo placebo, acompanhado por uma redução significativa do volume da próstata e dos níveis de PSA séricos no grupo dutasterida. Além disso, ambos os índices de proliferação e apoptose também foram significativamente maiores no grupo dutasterida, porém a razão proliferação/apoptose foi significativamente menor neste grupo, indicando assim predominância de apoptose. Conclusão: O tratamento com dutasterida mostrou distintas reatividades no tecido prostático normal, apontando a importância da ativação de ER? no mecanismo apoptótico, propiciando efeito protetor no tecido prostático normal, indicando ser este receptor um importante mediador para o seguimento clínico de pacientes em uso de dutasterida / Abstract: Introduction: The androgens, besides playing an important role in prostate development and growth, are also responsible for the development and progression of prostatic lesions. Therefore, preventing the irreversible conversion of testosterone into dihydrotestosterone by inhibiting 5?-redutase can antagonize the actions of these hormones. In this context, the aims of this study were to characterize the clinical and morphofunctional effects of 5?-redutase inhibitor, dutasteride, on steroid hormone receptors in the human normal prostate tissue, as well as to verify the viability of these receptors as potential markers to clinical management of patients on dutasteride use. Methods: Prospective, randomized and double-blind study, evaluating 49 men with ages between 45 and 70 years, no alterations in digital rectal examination and PSA levels between 2.5 and 4.0 ng/ml. These patients underwent prostate biopsy guided by transretal ultrasound (TRUS) with prostate neoplasia ruled out and it has divided into two groups receiving dutasteride (n=25) or placebo (n=24). Patients were clinically assessed every three months and at the end of 12 months undergoing new laboratory tests, prostate rebiopsy, histopathological and clinical analysis. Results: The results did not show significanty variations in serum estrogen and testosterone levels and body mass index in both dutasteride and placebo groups, as well as their ER? (? estrogen receptor). However, AR (androgen receptor) and ER? (? estrogen receptor) immunoreactivity were significantly higher in the dutasteride group in relation to placebo group, followed by a significant reduction in prostate volume performed by TRUS and total serum PSA levels in the dutasteride group when compared to placebo group. Furthermore, both proliferative and apoptotic indices were significantly higher in the dutasteride group in relation to placebo group. However, the proliferation/apoptotic ratio was significantly lower in the dutasteride group, indicating predominance of apoptotic process. Conclusion: The dutasteride treatment led to distinct reactivities in the normal prostate tissue, indicating different signals to the dynamics of the prostate and pointed out the importance of ER? pathways in the activation of apoptosis. Taken together, these data demonstrated that dutasteride treatment exerted protective effect in the normal prostate via ER?, indicating this receptor as important mediator to clinical management of patients on dutasteride use / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

<p>Vitamin D ima antiproliferativno, proapoptotsko i prodiferencijaciono dejstvo. Dokazi o dejstvu na ćelije adenokarcinoma prostate su malobrojni i nekonzistentni. Cilj ispitivanja je određivanje stepena povezanosti između nivoa vitamina D, stadijuma adenokarcinoma prostate, prostata specifičnog antigena, Gleason grade i progresije oboljenja. Ispitivanje je prospektivno, sprovedeno na 120 ispitanika (90 pacijenata sa dijagnostikovanim karcinomom prostate i 30 kontrolnih, zdravih subjekata). Pacijenti sa dijagnostikovanim adenokarcinomom prostate podeljeni su prema stadijumu bolesti u dve grupe: lokalizovano (pT2cN0M0, prostata specifični antigen &le; 20 ng/ml, Gleason 2-7) i metastatsko oboljenje (pT3-4, N1, M 0,1(a,b,c), prostata specifični antigen &ge; 20 ng/ml, Gleason &ge; 8), dok su prema ordiniranoj terapiji podeljeni u tri grupe: pacijenti koji su hemijski kastrirani, hirur&scaron;ki kastrirani i grupa kod koje je urađena radikalna prostatektomija. Uzorci za analizu nivoa vitamina D i prostata specifičnog antigen uzeti pre ordinirane terapije a nakon toga posle 6 i 12 meseci. Kako ne postoje definisane vrednosti unosa vitamina D i kalcijuma za ispitivano podneblje formirani smo Upitnik kojim smo evaluirali dnevni unos kod 90 zdravih subjekata mu&scaron;kog pola starijih od 50 godina koji nisu učestvovali u ispitivanju. Da bismo uočili ispitanike koji su hranom ili životnim navikama drastično uticali na vrednost vitamina D isti Upitnik su ispunili svi ispitanici uključeni u ispitivanje. Ustanovljena je očuvana godi&scaron;nja oscilacija vitamina D kod ispitanika te smo statističkim modelom korigovali ovu varijablu. Rezultati pokazuju da grupa obolelih nema apsolutno niske vrednosti vitamina D i da su vrednosti kod obolelih niže u odnosu na kontrolne subjekte (64.12 nmol/l vs. 74.45 nmol/l). Nije uočena razlika u nivou vitamina D kod pacijenata sa lokalizovanim i metastatskim oboljenjem (62.90 nmol/l vs. 64,65 nmol/l). Odnos između prostata specifičnog antigena i vitamina D posmatran tokom perioda ispitivanja pokazuje da je kod obolelih pacijenata koji su hemijski ili hirur&scaron;ki kastrirani i kod pacijenata kod kojih je urađena radikalna prostektomija postoji pozitivna korelacija pre ordinirane terapije u sve tri grupe, nakon ordinirane terapije možemo uočiti inverznu korelaciju. Konrolna grupa ispitanika pokazuje stalnu pozitivnu korelaciju između nivoa vitamina D i prostata specifičnog antigena. Pacijenti kod kojih je do&scaron;lo do progresije imaju niže vrednosti nivoa vitamina D u odnosu na pacijente kod kojih nije do&scaron;lo do progresije. Nije ustanovljena korelacija između vremenskog intervala do progresije oboljenja i nivoa vitamina D.</p> / <p>Vitamin D has antiproliferative, proapoptotic and prodifferentiational actions. There is a limited number of studies asessing influence of vitamin D on prostate cancer. Results of those available studies are inconsistent. This study hypothesizes with correlation of vitamin D, prostate cancer stage, prostate specific antigen, Gleason grade, stage, and disease progression. This prospective study included 120 subjects (90 subjects with diagnosed prostate cancer and 30 healthy, age adjusted controls). Patients with diagnosed prostate cancer formed two groups by criterion of disease advancement: localized (&le;pT2cN0M0, prostate specific antigen &le; 20 ng/ml, Gleason 2-7) and metastatic (&ge;pT3-4, N1, M 0,1(a,b,c), prostate specific antigen &ge; 20 ng/ml, Gleason &ge; 8. According to applied therapy subjects were devided in three groups: surgicaly castrated, medicamentous castrated and radical prostatectomy treated. Samples were obtained before therapy and after 6 and 12 months. As no defined value for vitamin D and calcium intake could be found we formed Questionnaire for vitamin D and calcium intake. Data were obtained from 90 healthy, age adjusted subjects, not included in this study. All subjects included in this study filed the Questionnarie and subjects with unusual vitamin D and calcium intake were excluded. Annual oscilation of vitamin D was observed, so we applied statistical model that excluded this variable. Subjects with diagnosed prostate cancer didn&#39;t have absolutely low vitamin D level. This level was lower in group of subjects whith diagnosed prostate cancer comparing to controls (64.12 nmol/l vs. 74.45 nmol/l). No differences in vitamin D level was observed in groups of patients with localised and metastatic disease (62.90 nmol/l vs. 64,65 nmol/l).<br />Correlation of vitamin D and prostate specific antigen during 12 months period showed that castrated subjects and subjects in radical prostatectomy group showed possitive correlation before surgical treatment and inverse, negative correlation, after treatment. Control group showed possitive correlation of vitamin D and prostate specific antigen in all three measurements. Subjects with progression have significantly lower vitamin D level comparing to subjects without progression. No correlation between time to progression and vitamin D have been observed.</p>

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