Certains marqueurs inflammatoires augmentent en concentration chez les sujets avec maladie coronarienne athérosclérotique. Le système inflammatoire pourrait également être modifié par un effort exhaustif prolongé (marathon) ou l'activité physique régulière. L'impact d'un exercice court et intense sur l'activation du système inflammatoire, chez les sujets sains d'âge mûr, sans évidence d'ischémie myocardique, n'est pas bien défini, tout comme l'évaluation de leur condition vasculaire. Chez ces sujets, une épreuve d'effort maximale sur tapis roulant a causé l'augmentation de ces marqueurs et médiateurs inflammatoires : protéine C-réactive (CRP), interleukine-6 (IL-6), interleukine-18 (IL-18) et myeloperoxydase (MPO). Pour la première fois, il est démontré que l'exercice bref et intense activerait significativement le système inflammatoire, chez des sujets matures asymptomatiques sans évidence d'ischémie à l'exercice. Immédiate et transitoire, cette réaction suggère une réponse physiologique de l'organisme. Dans un deuxième temps, des mesures échographiques vasculaires estimant la fonction endothéliale et l'épaisseur de l'intima-média carotidienne ont été prises, lesquelles contribueront aux connaissances portant sur la condition vasculaire et viennent compléter notre investigation sur le portrait inflammatoire du sujet sain d'âge mûr.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Introduction : Des études récentes suggèrent que l'inflammation locale pourrait être impliquée dans la pathogénèse des maladies cardiovasculaires ischémiques. Les neutrophiles sont les cellules les plus nombreuses au site inflammatoire lors des premières étapes de l'inflammation, et on pense qu'ils contribueraient au dommage causé à l'endothélium. Explorer les mécanismes qui régulent et/ou inhibent le traffic des leucocytes est très important pour comprendre comment on pourrait limiter le recrutement des leucocytes, et conséquemment inhiber la réponse inflammatoire. Nous hypothésons alors que l'endothéline-1 pourrait promouvoir l'adhésion des neutrophiles tandis que des agents endogènes tels la protéine C-réactive, les lipoxines induites par l'aspirine, et les antiflammines pourraient inhiber l'adhésion des leucocytes. Ces études ont été entreprises afin de vérifier ces hypothèses ainsi que les mécanismes qui régissent l'augmentation ou l'inhibition de l'adhésion des leucocytes. Méthodes : Ces expériences ont été faites sur des leucocytes humains dans le sang total, sur des leucocytes isolés, et sur des cellules endothéliales d'artères coronariennes humaines en culture. L'expression des molécules d'adhésion à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales fut étudiée par cytométrie en flux, en utilisant des anticorps monoclonaux marqués à la fluoroscéine ou à la phycoérithrine. Les essais d'adhésion ont été fait sous des conditions statiques. Nous avons utilisé des anticorps monoclonaux (pour bloquer la fonction) afin de caractériser les molécules d'adhésion impliquées dans l'adhésion. De plus, grâce à des inhibiteurs sélectifs d'enzymes et des antagonistes sélectifs pour certains récepteurs, nous avons explorer les mécanismes impliqués. Nous avons aussi fait des études de liaison pour identifier les récepteurs impliqués, ainsi que des ELISAs pour quantifier la L-sélectine soluble (clivée). Résultats : Pour ce qui est de I'endothéline-1, notre étude indique qu'elle promouvait l'adhésion des neutroplûles aux cellules endothéliales en activant le récepteur ETA sur les neutrophiles, et subséquemment la production de PAF. La protéine C-réactive quant à elle, inhibe l'adhésion L-sélectine-dépendante des neutrophiles, et aux mêmes concentrations elle inhibent l'expression de la L-sélectine à la surface des neutrophiles sans induire d'activation cellulau-e. Les analogues de la LXÂ4 et la LXÂ4 induite par l'aspirine modulent l'expression de la L-sélectine et de CD11/CD18 à la surface des leucocytes immunostimulés ou non et inhibent l'adhésion CDlS-dépendante des neutrophiles aux cellules endothéliales. Puis finalement les antiflammines aussi inhibent l'adhésion CDlS-dépendante des neutrophiles. Conclusions : Ces études révèlent des mécanismes importants qui affectent l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales. Nous avons démontré que l'endothéline-1 promouvait l'adhésion des neutrophiles, tandis que la protéine C-réactive, les peptides dérivés de la protéine C-réactive, la lipoxine native, la lipoxine induite par l'aspirine et les antiflammines peuvent inhiber de façon marquée les interactions entre les neutrophiles et les cellules endothéliales. Donc, par différents mécanismes, en inhibant l'accumulation des leucocytes, nous pouvons limiter dans l'espace et dans le temps la réponse inflammatoire et donc limiter les dommages tissulaires, médiés par les neutrophiles, qui accompagnent les maladies cardiovasculaires ischémiques aiguës ainsi que d'autres maladies inflammatoires (aiguës ou chroniques) tel que l'arthrite.

De nombreuses études ont contribué à dévoiler les mécanismes à la base de l’athérosclérose. Cette maladie est médiée par un important déséquilibre homéostatique, qui entraine une inflammation vasculaire contribuant à sa progression. Plusieurs équipes de recherche ont axé leurs investigations sur l’étude d’importants biomarqueurs inflammatoires telle que la protéine C-réactive (CRP). Considérée comme facteur de risque de maladies cardiovasculaires, cette dernière participe aussi aux différents stades du développement de l’athérosclérose. Notre étude révèle pour la toute première fois un processus d’auto-induction de l’expression de la CRP régit par les CE vasculaires. Ce mécanisme représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la prévention de l’athérosclérose. L’estrogène (E2) est une hormone féminine qui possède un rôle athéroprotecteur via entre autres, la modulation de la réponse inflammatoire. Ainsi, nous avons cherché à déterminer si elle avait un effet bénéfique sur le profil athérogénique de la CRP exprimée par les cellules endothéliales (CE). En effet, nos travaux ont démontré que l’E2 a la capacité de moduler le rétrocontrôle positif de l’expression de la CRP, contribuant à diminuer également le profil inflammatoire de cette dernière. De plus, nous avons établi que l’E2 restitue une importante voie pro-angiogénique impliquant la réponse migratoire des CE au VEGF, en contrant l’effet d’inhibition de la CRP. Cette nouvelle découverte nous a permis d’éclaircir un important mécanisme de guérison vasculaire de cette hormone dans un contexte inflammatoire. Ainsi, ces données contribuent à mieux comprendre la production endogène de la CRP par les CE vasculaires et l’activité cardioprotectrice de l’E2. / Numerous studies have contributed to reveal the mechanisms underlying cardiovascular diseases such as atherosclerosis. This disease is mediated by an important homeostatic imbalance, which causes vascular inflammation contributing to its progression. Several research groups have focused their studies on inflammatory biomarkers such as C-reactive protein (CRP). Considered as a risk factor for cardiovascular diseases, it also participates in various stages of atherosclerosis development. Our study shows for the first time a process of self-induction of the CRP expression regulated by vascular EC. This mechanism represents a new potential therapeutic target for the prevention of atherosclerosis formation. Estrogen (E2) is a female hormone which has an atheroprotective role through various vascular regulation mechanisms including modulation of the inflammatory response. Thus, we sought to determine whether it had a beneficial effect on atherogenic profile of CRP expressed by endothelial cells (EC). Indeed, our work has demonstrated for the first time that E2 has the ability to modulate the CRP expression positive feedback identified in our study, which also helps to reduce the inflammatory profile of the latter. In addition, we determined that E2 restores an important proangiogenic response involving migration of vascular EC to VEGF, by countering the inhibition effect of CRP. This new discovery has enabled us to clarify an important vascular healing mechanism of this hormone in an inflammatory context. Thus, these data provide further advances that contribute to a better understanding of the endogenous CRP production by vascular EC and the cardioprotective activity of E2.

De nombreuses études ont contribué à dévoiler les mécanismes à la base de l’athérosclérose. Cette maladie est médiée par un important déséquilibre homéostatique, qui entraine une inflammation vasculaire contribuant à sa progression. Plusieurs équipes de recherche ont axé leurs investigations sur l’étude d’importants biomarqueurs inflammatoires telle que la protéine C-réactive (CRP). Considérée comme facteur de risque de maladies cardiovasculaires, cette dernière participe aussi aux différents stades du développement de l’athérosclérose. Notre étude révèle pour la toute première fois un processus d’auto-induction de l’expression de la CRP régit par les CE vasculaires. Ce mécanisme représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour la prévention de l’athérosclérose. L’estrogène (E2) est une hormone féminine qui possède un rôle athéroprotecteur via entre autres, la modulation de la réponse inflammatoire. Ainsi, nous avons cherché à déterminer si elle avait un effet bénéfique sur le profil athérogénique de la CRP exprimée par les cellules endothéliales (CE). En effet, nos travaux ont démontré que l’E2 a la capacité de moduler le rétrocontrôle positif de l’expression de la CRP, contribuant à diminuer également le profil inflammatoire de cette dernière. De plus, nous avons établi que l’E2 restitue une importante voie pro-angiogénique impliquant la réponse migratoire des CE au VEGF, en contrant l’effet d’inhibition de la CRP. Cette nouvelle découverte nous a permis d’éclaircir un important mécanisme de guérison vasculaire de cette hormone dans un contexte inflammatoire. Ainsi, ces données contribuent à mieux comprendre la production endogène de la CRP par les CE vasculaires et l’activité cardioprotectrice de l’E2. / Numerous studies have contributed to reveal the mechanisms underlying cardiovascular diseases such as atherosclerosis. This disease is mediated by an important homeostatic imbalance, which causes vascular inflammation contributing to its progression. Several research groups have focused their studies on inflammatory biomarkers such as C-reactive protein (CRP). Considered as a risk factor for cardiovascular diseases, it also participates in various stages of atherosclerosis development. Our study shows for the first time a process of self-induction of the CRP expression regulated by vascular EC. This mechanism represents a new potential therapeutic target for the prevention of atherosclerosis formation. Estrogen (E2) is a female hormone which has an atheroprotective role through various vascular regulation mechanisms including modulation of the inflammatory response. Thus, we sought to determine whether it had a beneficial effect on atherogenic profile of CRP expressed by endothelial cells (EC). Indeed, our work has demonstrated for the first time that E2 has the ability to modulate the CRP expression positive feedback identified in our study, which also helps to reduce the inflammatory profile of the latter. In addition, we determined that E2 restores an important proangiogenic response involving migration of vascular EC to VEGF, by countering the inhibition effect of CRP. This new discovery has enabled us to clarify an important vascular healing mechanism of this hormone in an inflammatory context. Thus, these data provide further advances that contribute to a better understanding of the endogenous CRP production by vascular EC and the cardioprotective activity of E2.

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Contexte : Des études récentes suggèrent que la colchicine permettrait de diminuer le risque d’événements cardiovasculaires. L’étude COLPET évaluait l’impact de la colchicine sur l’inflammation vasculaire mesurée par TEP/TDM chez des patients souffrant de MCAS stable. Méthodes : Dans cette étude randomisée à double insu de phase II, les patients étaient traités pendant 24 semaines avec 1 comprimé quotidien de colchicine 0.6 mg ou de placebo. L’inflammation vasculaire était évaluée par la captation de 18F-FDG dans l’aorte ascendante et les carotides à la TEP/TDM au début et à la fin de la thérapie. L’issue d’intérêt primaire était la variation de la moyenne du target-to-background ratio maximal des coupes d’images de l’aorte ascendante (Mean MAX TBR). Les issues d’intérêt secondaires incluaient plusieurs paramètres additionnels de TEP/TDM, ainsi que des mesures sériées de biomarqueurs inflammatoires sériques, dont la hs-CRP. Résultats : Cent-onze patients étaient randomisés dans l’étude, dont 56 au groupe placebo et 55 au groupe colchicine. La colchicine n’avait aucun impact significatif sur l’issue d’intérêt primaire (variation de la moyenne: 0.051; IC95% : -0.016 à 0.117; p=0.1346) ou sur les issues d’intérêt secondaires de TEP/TDM. Cependant, les patients traités à la colchicine présentaient une diminution de 28% de leurs niveaux de hs-CRP (p=0.0026). Conclusion : La thérapie à la colchicine pendant 24 semaines n’a eu aucun impact significatif sur la captation de 18F-FDG par l’aorte ascendante et les carotides. Cependant, une réduction de 28 % des niveaux de hs-CRP était observée chez les patients du groupe colchicine. L’étude randomisée multicentrique de phase III Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) est en cours pour évaluer les bénéfices cardiovasculaires à long terme de la colchicine (0.5 mg par jour), lorsque débutée pendant les trente jours suivant un infarctus du myocarde. / Background : Recent studies suggest that colchicine reduces cardiovascular risk. The COLPET Study evaluated the impact of colchicine on vascular inflammation, as measured by PET/CT, in patients with stable CAD. Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial, patients were treated for 24 weeks with a daily tablet of colchicine 0.6 mg or placebo. Vascular inflammation was assessed by uptake of 18F-FDG in the ascending aorta and carotid arteries on PET/CT at baseline and at the end of study drug therapy. The primary outcome was the change in the mean of maximal target-to-background ratio of the image slices of the ascending aorta (Mean MAX TBR). Secondary outcomes included various PET/CT parameters, as well as serial measures of inflammatory biomarkers, such as hs-CRP. Results: A total of 111 patients were randomized, with 56 in the placebo group and 55 in the colchicine group. Colchicine had no significant impact on the primary outcome (change in mean: 0.051; IC95% : -0.016 à 0.117; p=0.1346) or any of the PET/CT secondary outcomes. In contrast, patients treated with colchicine presented a decrease of 28% in hs-CRP levels (p=0.0026). Conclusion: Colchicine therapy for 24 weeks had no significant impact on vascular uptake of 18F-FDG in the ascending aorta or carotid arteries. However, a reduction of 28% in hs-CRP was observed in the colchicine group. The Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT) is a multicenter randomized phase III trial, currently under way, evaluating the long-term cardiovascular benefits of therapy with colchicine (0.5 mg daily) when begun less than thirty days following acute myocardial infarction.